2022年艾力斯研究報(bào)告 戰(zhàn)略聚焦腫瘤治療領(lǐng)域

2022年艾力斯研究報(bào)告戰(zhàn)略聚焦腫瘤治療領(lǐng)域1、艾力斯——腫瘤治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企業(yè)艾力斯成立于2004年3月，是一家專注于腫瘤治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企業(yè)。艾力斯總部位于上海張江，集研發(fā)、生產(chǎn)和營銷三位一體，專注于腫瘤治療領(lǐng)域，以開發(fā)出首創(chuàng)藥物(First-in-class)和同類最佳藥物(Best-in-class)為目標(biāo)，致力于研發(fā)和生產(chǎn)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、安全、有效、惠及大眾的創(chuàng)新藥物。江蘇艾力斯和艾力斯?fàn)I銷幫助公司實(shí)現(xiàn)成果商業(yè)化。江蘇艾力斯成立于2009年，主要作為公司的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)化基地；艾力斯?fàn)I銷成立于2019年，覆蓋31個(gè)省市自治區(qū)的營銷服務(wù)。核心產(chǎn)品伏美替尼已成功上市，在非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥領(lǐng)域構(gòu)建了豐富的研發(fā)管線。公司目前已有伏美替尼于2021年3月獲批上市，另有5款非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥處于臨床前研究階段。1.1、戰(zhàn)略聚焦腫瘤治療領(lǐng)域，公司收獲期已至公司戰(zhàn)略性調(diào)整業(yè)務(wù)，聚焦腫瘤治療領(lǐng)域。艾力斯由企業(yè)家杜錦豪先生與擁有美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)終生科學(xué)家榮譽(yù)的郭建輝博士共同創(chuàng)立。2012年公司首個(gè)創(chuàng)新藥阿利沙坦獲批上市。阿利沙坦是國內(nèi)首款1類抗高血壓沙坦類藥物，后公司出于戰(zhàn)略規(guī)劃考慮，2013年將阿利沙坦轉(zhuǎn)讓給深圳信立泰，公司將聚焦于腫瘤治療領(lǐng)域。公司在2019年完成A/A+輪融資，募集資金人民幣13.8億元，并完成股份制改革。2020年公司在上交所科創(chuàng)板上市。2021年第三代EGFR-TKI伏美替尼獲批上市，公司正式具備盈利能力。2014年公司暫停第二代EGFR-TKI艾力替尼臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)推進(jìn)第三代EGFR-TKI研發(fā)進(jìn)度。2018年伏美替尼臨床試驗(yàn)獲批，2020年公司與OCTIMETOncology公司合作開展與伏美替尼聯(lián)合治療。2021年伏美替尼獲批上市，成為艾力斯第二款國家1類新藥。1.2、公司股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定公司實(shí)際控制人是杜錦豪、祁菊夫婦，股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。杜錦豪先生直接持有艾力斯2.4%的股份，同時(shí)杜錦豪、祁菊夫婦通過上海喬可持有公司32.17%股份，上海喬可為公司控股股東。并且杜錦豪、祁菊夫婦通過員工持股平臺(tái)上海艾祥、上海艾耘分別持有公司8.09%、2.4%股份。JEFFREYYANGGUO和JENNIFERGUO與杜錦豪先生簽訂一致行動(dòng)關(guān)系。JEFFREYYANGGUO和JENNIFERGUO二人系兄妹關(guān)系，二人父親為郭建輝博士，即公司聯(lián)合創(chuàng)始人之一。JEFFREYYANGGUO和JENNIFERGUO于2020年5月與杜錦豪簽訂一致行動(dòng)協(xié)議，約定自簽署日起至公司首次公開發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市之日起72個(gè)月內(nèi)將與杜錦豪保持一致行動(dòng)關(guān)系，目前二人分別直接持有艾力斯5.69%和3.29%股份。1.3、公司管理團(tuán)隊(duì)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富公司管理團(tuán)隊(duì)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有豐富經(jīng)驗(yàn)。羅會(huì)兵博士于2010年加入艾力斯，是核心產(chǎn)品伏美替尼的負(fù)責(zé)人。羅會(huì)兵博士畢業(yè)于中科院上海藥物所，曾擔(dān)任上海開拓者化學(xué)管理有限公司項(xiàng)目組長、上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司研發(fā)總監(jiān)、歷任公司藥化總監(jiān)、研發(fā)負(fù)責(zé)人，擁有豐富的新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。高紅星先生曾擔(dān)任南京醫(yī)藥實(shí)業(yè)有限公司地區(qū)經(jīng)理、聯(lián)邦制藥國際控股有限公司副總裁、副總經(jīng)理，具有豐富的市場(chǎng)營銷經(jīng)驗(yàn)，目前擔(dān)任公司副總經(jīng)理，負(fù)責(zé)公司銷售工作。1.4、公司產(chǎn)品管線豐富，自主研發(fā)多個(gè)腫瘤關(guān)鍵靶點(diǎn)藥物公司聚焦關(guān)鍵靶點(diǎn)，深耕非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域。公司核心產(chǎn)品伏美替尼一線、二線治療NSCLC已經(jīng)分別于2021年3月、2022年6月獲批上市；用于NSCLC術(shù)后輔助治療項(xiàng)目處于臨床Ⅲ期階段，用于20外顯子插入突變的NSCLC治療項(xiàng)目處于Ⅱ期（中國）和Ⅰ期（美國）階段。此外公司另有5款產(chǎn)品處于臨床前階段，分別是KRASG12C抑制劑、KRASG12D抑制劑、第四代EGFR-TKI、RET抑制劑和SOS1抑制劑，均是肺癌相關(guān)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，預(yù)計(jì)在2022-2024年期間提交IND申請(qǐng)。1.5、伏美替尼上市，公司業(yè)績進(jìn)入快速增長期公司2021年實(shí)現(xiàn)扭虧為盈，核心產(chǎn)品伏美替尼正式實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。公司2021年和2022年三個(gè)季度分別實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入5.3億元和5.18億元，分別實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤0.18億元和0.54億元。2021年之前公司營業(yè)收入主要來源于與上海愛的發(fā)制藥合作研發(fā)產(chǎn)品蘭索拉唑腸溶膠囊的技術(shù)服務(wù)費(fèi)，并且由于研發(fā)端的大量投入，歸母凈利潤持續(xù)為負(fù)數(shù)。2021年3月公司核心產(chǎn)品伏美替尼獲批上市，實(shí)現(xiàn)快速放量，全年實(shí)現(xiàn)銷售收入2.36億元。2021Q3公司獲得伏美替尼海外授權(quán)收入，導(dǎo)致單季度營收大幅上升，達(dá)3.66億元。2021年12月起伏美替尼進(jìn)入醫(yī)保，實(shí)現(xiàn)快速放量，同時(shí)營收實(shí)現(xiàn)快速增長。伏美替尼上市帶動(dòng)公司毛利率快速上升。2019年至2022H1公司主營業(yè)務(wù)毛利率分別為57.06%、70.36%、98.94%和95.83%，前期毛利率較低主要原因?yàn)樘m索拉唑業(yè)務(wù)的規(guī)模較小，同時(shí)也造成業(yè)務(wù)收入的較大波動(dòng)，伏美替尼上市后帶動(dòng)毛利率快速上升。2022上半年伏美替尼銷售增長迅猛，預(yù)計(jì)未來將繼續(xù)保持快速增長趨勢(shì)。2021年公司營業(yè)收入中，伏美替尼銷售收入為2.36億元，占總收入的45%；伏美替尼海外授權(quán)收入為2.94億元，占總收入55%。2022H1公司營業(yè)收入達(dá)3億元，同比增147.34%，其中伏美替尼銷售額達(dá)2.998億元，增速顯著的主要原因在于伏美替尼于2021年3月上市，2021上半年銷售期不足6個(gè)月，但伏美替尼在2021年12月進(jìn)入醫(yī)保，價(jià)格降幅達(dá)79%，因此經(jīng)初步換算，2022H1伏美替尼銷售量實(shí)現(xiàn)了快速提升。此外，公司積極推進(jìn)伏美替尼一線用藥進(jìn)入醫(yī)保，預(yù)計(jì)未來銷售額將持續(xù)保持快速增長。伏美替尼海內(nèi)外授權(quán)簽約，商業(yè)化進(jìn)程加快。2021年7月，公司授予ArriVent公司在除中國大陸、臺(tái)灣、香港和澳門外的地區(qū)獨(dú)家開發(fā)伏美替尼的權(quán)利，公司獲得4000萬美元的首付款和累計(jì)不超過7.65億美元的研發(fā)和銷售里程碑款項(xiàng)、銷售提成費(fèi)以及ArriVent一定比例的股份，目前已在美國發(fā)起了一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)。2022年4月，公司授予江蘇復(fù)星伏美替尼在廣闊市場(chǎng)（超過1500家醫(yī)院）的獨(dú)家推廣權(quán)。1.6、研發(fā)、銷售雙管齊下，伏美替尼快速實(shí)現(xiàn)商業(yè)化公司持續(xù)加大研發(fā)力度，堅(jiān)持創(chuàng)新道路。2019年至2022前三季度公司研發(fā)費(fèi)用分別為1.62億元、1.78億元、2.23億元和1.37億元，同比增長分別為75.16%、9.85%、25.08%和-15.96%。研發(fā)費(fèi)用投入主要在于三個(gè)方面：一是在研項(xiàng)目的推進(jìn)和研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量的增長，二是臨床試驗(yàn)相關(guān)材料投入增加，三是江蘇艾力斯制劑生產(chǎn)車間技改費(fèi)用。目前公司擁有研發(fā)人員131名，其中碩士58人，博士17人。銷售渠道的開發(fā)和銷售團(tuán)隊(duì)的建立為伏美替尼實(shí)現(xiàn)快速放量奠定基礎(chǔ)。截至2022年6月，公司已組建了約480人的營銷團(tuán)隊(duì)，由銷售部、市場(chǎng)準(zhǔn)入部、市場(chǎng)部等部門構(gòu)成，銷售團(tuán)隊(duì)以擁有跨國藥企或國內(nèi)創(chuàng)新藥企從業(yè)背景、在腫瘤靶向創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有豐富市場(chǎng)推廣經(jīng)驗(yàn)的人員為主。公司組建的營銷團(tuán)隊(duì)已覆蓋30個(gè)省市，核心市場(chǎng)區(qū)域約1000家醫(yī)院、約500家DTP藥店。此外，公司商業(yè)合作伙伴江蘇復(fù)星將覆蓋廣闊市場(chǎng)超1500家醫(yī)院。2020年至2022前三季度公司銷售費(fèi)用分別為0.92億元、2.69億元和2.99億元，銷售端的大量投入使得銷售費(fèi)用快速上升。2、第三代EGFR-TKI——伏美替尼2.1、一線用藥的獲批將進(jìn)一步增強(qiáng)伏美替尼市場(chǎng)競爭力伏美替尼一線用藥獲批，適應(yīng)癥人群進(jìn)一步擴(kuò)大。伏美替尼（艾弗沙?）屬于第三代EGFR-TKI（表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑），用于治療既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、并且經(jīng)檢驗(yàn)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。2021年3月在中國獲批上市，屬于國家1類創(chuàng)新藥，2021年12月被納入國家醫(yī)保目錄。2022年6月，伏美替尼新適應(yīng)癥獲批，可用于具有EGFR外顯子19缺失突變（19DEL）或外顯子21置換突變（21L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的一線治療。EGFR活化會(huì)激活下游多條信號(hào)通路，包括PI3K-Akt、MAPK-Erk等，促使細(xì)胞增殖。當(dāng)EGFR活化異常時(shí)，會(huì)激活與腫瘤增殖、分化相關(guān)的基因，從而誘發(fā)腫瘤形成。EGFR-TKI通過與ATP競爭性結(jié)合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，從而對(duì)EGFR信號(hào)通路造成阻斷作用，抑制腫瘤形成。2.2、肺癌是中國第一大癌種，市場(chǎng)空間廣闊肺癌新發(fā)病例數(shù)位居癌癥首位。根據(jù)IARC統(tǒng)計(jì)，2020年中國癌癥新發(fā)病例中，肺癌占比位居首位，達(dá)17.9%，其次是結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等，分別占比12.2%、10.5%、9.1%。2020年中國肺癌新發(fā)病例數(shù)達(dá)92.4萬人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)124.4萬人。根據(jù)Frost&Sulliven統(tǒng)計(jì)，中國肺癌新發(fā)病例數(shù)2020年達(dá)92.4萬人，2016年至2020年復(fù)合增長率達(dá)3.3%，預(yù)計(jì)2021年至2030年復(fù)合增長率為3%。吸煙人數(shù)的增長和空氣污染是肺癌的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。其他包括空氣中的油煙霧、重工業(yè)排放物、結(jié)核病、癌基因和抑癌基因的突變等都是造成肺癌發(fā)生的重要因素。2.3、EGFR突變是非小細(xì)胞肺癌最常見的突變類型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最為常見的肺癌類型，占比達(dá)85%，2021年中國新發(fā)病例達(dá)78萬人。肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞為體積小的、高度未分化的紡錘形細(xì)胞，惡性程度高，治療預(yù)后較差，約占所有肺癌的15%。非小細(xì)胞肺癌是相對(duì)小細(xì)胞肺癌的概念，可以細(xì)分為腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌，分別占比50%、30%和5%。根據(jù)Frost&Sulliven統(tǒng)計(jì)，2016年至2021年，中國非小細(xì)胞肺癌新發(fā)病例年復(fù)合增長率達(dá)3.08%，預(yù)計(jì)2021年至2025年新發(fā)病例年復(fù)合增長率達(dá)3.06%。EGFR是非小細(xì)胞肺癌治療的主要靶點(diǎn)，突變占比達(dá)35%。基于分子分型的方法，非小細(xì)胞肺癌被細(xì)分為不同的分子亞型，并由此誕生各類分子靶向治療藥物。其中EGFR是非小細(xì)胞肺癌中突變率最高的靶點(diǎn)，全球平均突變率達(dá)35%，在中國達(dá)40%，其次是KRAS突變，占比達(dá)25%。2.4、晚期非小細(xì)胞肺癌治療以靶向藥為主根據(jù)腫瘤的大小、在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況、在其他組織的轉(zhuǎn)移情況等，非小細(xì)胞肺癌分為Ⅰ-Ⅳ期。當(dāng)癌癥處于Ⅰ期、Ⅱ期時(shí)，認(rèn)為是肺癌早期，癌癥只存在于肺內(nèi)或已經(jīng)擴(kuò)散到鄰近的淋巴結(jié)，當(dāng)癌癥處于Ⅲ期、Ⅳ期時(shí)，認(rèn)為是肺癌晚期，癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到鄰近的組織（胸腔等）或已經(jīng)擴(kuò)散到身體的其他部位（肝臟、骨骼等）。根據(jù)柳葉刀子刊，2016年中國約有68%的新發(fā)病例處于晚期狀態(tài)。早期腫瘤患者一般采取手術(shù)切除的方式治療，對(duì)于不可手術(shù)切除的患者，多用化療、放療。晚期腫瘤患者通常綜合化療、靶向藥物、免疫治療等。EGFR突變患者治療藥物主要為EGFR-TKI藥物。目前一線治療藥物包括第一代EGFR-TKI吉非替尼、?？颂婺岷投蚵逄婺帷⒌诙鶨GFR-TKI阿法替尼、達(dá)可替尼以及第三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼。二線治療中，對(duì)于T790M陽性患者，主要使用奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼。2.5、第三代EGFR-TKI能有效解決耐藥問題，優(yōu)勢(shì)顯著第一代EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。第一代EGFR-TKI為可逆的靶向藥物，可通過與ATP競爭結(jié)合EGFR酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)域，從而抑制其活化。但幾乎所有患者會(huì)在使用藥物1-2年出現(xiàn)耐藥性。第二代EGFR-TKI：阿法替尼和達(dá)克替尼。第二代EGFR-TKI為不可逆的靶向藥物，利用共價(jià)鍵不可逆結(jié)合EGFR酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)域。阿法替尼在一定程度上能克服耐藥性問題，但存在嚴(yán)重副作用，如腹瀉、皮疹等，而達(dá)克替尼仍未克服耐藥問題。第三代EGFR-TKI：奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼。第三代EGFR-TKI能克服由T790M突變導(dǎo)致的耐藥，而且對(duì)野生型EGFR的抑制較弱，耐受性良好。目前三款第三代EGFR-TKI均獲批了一線用藥。2.6、第三代EGFR-TKI逐漸占據(jù)主要市場(chǎng)第三代EGFR-TKI市占率逐年上升，第一、二代藥物市場(chǎng)被逐漸替代。根據(jù)藥融云統(tǒng)計(jì)，2016年中國EGFR-TKI市場(chǎng)規(guī)模達(dá)31.4億元，2020年增長至103.2億元，年復(fù)合增長率達(dá)34.6%。其中第三代EGFR-TKI銷售占比由2017年的2.8%增長至2021年的55.5%，而第一代EGFR-TKI銷售占比由2017年的97.2%下降至2021年的37.9%?？梢姷谌幬飳?duì)比前兩代具有顯著優(yōu)勢(shì)，逐漸占據(jù)主要市場(chǎng)份額。奧希替尼目前占據(jù)第三代EGFR-TKI市場(chǎng)主要份額。根據(jù)藥智網(wǎng)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，2021年奧希替尼實(shí)現(xiàn)銷售額33.9億元，占據(jù)46%的市場(chǎng)份額，其次是?？颂婺岷图翘婺?，銷售額分別達(dá)14.64億元和11.86億元，分別占據(jù)20%和16%的市場(chǎng)份額。第三代EGFR-TKI優(yōu)勢(shì)顯著，預(yù)計(jì)未來會(huì)保持持續(xù)的增長趨勢(shì)。2.7、伏美替尼一線、二線治療NSCLC市場(chǎng)空間充足伏美替尼用于NSCLC一線治療的中國市場(chǎng)空間達(dá)17.8萬人。伏美替尼可用于具有EGFR外顯子19缺失突變（19DEL）或外顯子21置換突變（21L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的一線治療，且Exon19DEL和Exon21L858R是EGFR最常見的兩種突變類型。根據(jù)研究顯示，Exon19DEL和Exon21L858R分別占EGFR突變NSCLC患者的比例為46%和38%。因此經(jīng)計(jì)算，2021年伏美替尼一線治療NSCLC在中國的市場(chǎng)空間可達(dá)17.8萬人。幾乎所有患者在使用第一代EGFR-TKI藥物1-2年會(huì)出現(xiàn)耐藥性，其中50%以上出現(xiàn)TKI耐藥是由于發(fā)生了T790M突變，伏美替尼二線用藥市場(chǎng)空間充足。EGFRT790M突變導(dǎo)致ATP在與EGFR-TKI競爭中勝出，優(yōu)先與EGFR結(jié)合，導(dǎo)致第一代和第二代EGFR-TKI藥物的失效。第三代EGFR-TKI能有效與EGFR和T790M突變位點(diǎn)結(jié)合，抑制由T790M突變?cè)斐傻哪退帯?.8、伏美替尼一線治療效果顯著，將成為市場(chǎng)有力競爭者伏美替尼在一線治療晚期NSCLC上具有顯著優(yōu)勢(shì)，PFS達(dá)20.8個(gè)月，是唯一一個(gè)PFS超20個(gè)月的產(chǎn)品。Ⅲ期臨床研究（FURLONG）顯示，相比于吉非替尼，伏美替尼顯著延長了患者PFS（20.8mvs11.1m），降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)56%，療效顯著。此外，根據(jù)非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)表明，伏美替尼一線治療晚期NSCLC患者PFS高于此前第三代EGFR-TKI藥物的最長PFS（奧希替尼一線治療晚期NSCLCPFS為18.9個(gè)月）。伏美替尼及其活性代謝產(chǎn)物均具有良好的血腦屏障穿透能力，對(duì)NSCLC患者常見的腦轉(zhuǎn)移病灶具有良好的治療效果。20%-65%的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，對(duì)患者生命造成嚴(yán)重威脅。根據(jù)伏美替尼一線治療NSCLC臨床Ⅲ期結(jié)果顯示，伏美替尼較吉非替尼顯著延長了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者PFS（20.8mvs9.8m），并降低了CNS疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)60%。伏美替尼二線治療晚期NSCLC療效顯著，安全性良好。根據(jù)伏美替尼治療EGFRT790M突變NSCLC患者的Ⅱb期關(guān)鍵注冊(cè)臨床數(shù)據(jù)顯示，PFS為9.6個(gè)月，ORR為74.1%，DCR為93.6%，且治療相關(guān)腹瀉和皮疹等EGFR-TKI常見副反應(yīng)發(fā)生率低，分別為5%和7%。說明伏美替尼對(duì)于突變型EGFR具有高度的選擇性。伏美替尼二線治療NSCLCCNS療效同樣得到驗(yàn)證。根據(jù)伏美替尼治療EGFRT790M突變NSCLC患者的Ⅱb期關(guān)鍵注冊(cè)臨床數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)CNS人群，CNSORR為66%，CNSDCR為100%，CNSPFS為11.6個(gè)月。2.9、公司持續(xù)拓展伏美替尼適應(yīng)癥，進(jìn)一步開發(fā)市場(chǎng)空間公司持續(xù)拓展伏美替尼臨床應(yīng)用，擴(kuò)大市場(chǎng)空間。目前伏美替尼用于非小細(xì)胞肺癌的術(shù)后輔助治療臨床試驗(yàn)已經(jīng)處于Ⅲ期階段，用于治療20外顯子插入突變的NSCLC的臨床試驗(yàn)處于Ⅱ期（中國）和Ⅰ期（美國）階段。新適應(yīng)癥的拓展有利于進(jìn)一步擴(kuò)大伏美替尼的市場(chǎng)空間。20外顯子插入突變類型占EGFR突變NSCLC患者比例約10%，臨床亟需有效治療方案。目前針對(duì)EGFR20外顯子插入突變的NSCLC患者，主要的治療策略仍是化療和EGFRTKI治療，但療效并不理想。一線化療療效不顯著，第一/二代EGFR-TKI一線治療的ORR不足10%，PFS小于3個(gè)月，奧希替尼治療后顯示無法抑制疾病進(jìn)展。伏美替尼有望滿足EGFR20外顯子插入突變晚期NSCLC患者的治療需求。根據(jù)伏美替尼治療EGFR20外顯子插入突變晚期NSCLC的Ⅰb期試驗(yàn)顯示，經(jīng)研究者評(píng)估的ORR達(dá)70%，疾病控制率達(dá)100%，且安全性良好，表明伏美替尼有潛力作為該類難治性患者的有效治療方案，目前已被納入突破性治療品種公示名單。2.10、市場(chǎng)競爭趨于激烈，伏美替尼具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)市場(chǎng)競爭格局趨于激烈，伏美替尼一線用藥優(yōu)勢(shì)顯著，具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。目前NDA階段的產(chǎn)品的適應(yīng)癥都為NSCLC的二線治療，對(duì)于一線用藥的研發(fā)進(jìn)度均處于Ⅲ期臨床階段，而伏美替尼在一線用藥具有顯著優(yōu)勢(shì)，且其余產(chǎn)品申報(bào)上市至進(jìn)入醫(yī)保，至少需要2-3年時(shí)間，因此我們認(rèn)為短期內(nèi)伏美替尼受競爭格局影響較小。伏美替尼進(jìn)入醫(yī)保實(shí)現(xiàn)快速放量，有利于搶占市場(chǎng)份額。伏美替尼二線治療NSCLC在2021年12月被納入國家醫(yī)保目錄，價(jià)格從16000元/盒（40mg,28粒）降至3304元/盒（40mg,28粒），降價(jià)幅度達(dá)79%；此外公司也積極推動(dòng)伏美替尼一線治療進(jìn)入醫(yī)保目錄，從而提高產(chǎn)品可及性，實(shí)現(xiàn)快速放量。EGFR-TKI已經(jīng)研發(fā)至第四代，但都處于臨床前或早期臨床的狀態(tài)，短期內(nèi)不會(huì)對(duì)產(chǎn)品造成影響。EGFRC797S突變多見于第三代EGFR-TKI（主要為奧希替尼）耐藥后的腫瘤，出現(xiàn)比例在10%-26%。第四代EGFR-TKI的出現(xiàn)有望滿足這一臨床需求。3、非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域多點(diǎn)布局3.1、公司深入布局非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域公司縱向深入布局NSCLC領(lǐng)域多個(gè)靶點(diǎn)，同時(shí)拓展靶點(diǎn)在其他腫瘤領(lǐng)域的治療作用。公司目前擁有5款靶向藥物處于臨床前研發(fā)階段，靶點(diǎn)分別為KRASG12C、KRASG12D、EGFR、RET和SOS1，均計(jì)劃于2022-2024年提交IND申請(qǐng)。豐富的研發(fā)管線布局為公司未來持續(xù)發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。公司布局第四代EGFR-TKI，用于治療經(jīng)第三代EGFR-TKI治療出現(xiàn)C797S耐藥突變的NSCLC。目前第三代EGFR-TKI是治療NSCLC的主力藥物，但由于C797S突變及旁路信號(hào)激活等原因已有不少患者產(chǎn)生了耐藥性，臨床亟需新一代藥物來滿足治療需求。國內(nèi)第四代EGFR-TKI競爭者眾多，競爭趨于激烈。全球尚無該類上市藥物，國內(nèi)處于臨床階段的包括正大天晴、貝達(dá)藥業(yè)、齊魯制藥、豪森制藥等六家企業(yè)。3.2、RET抑制劑預(yù)計(jì)2023年中國RET基因融合的NSCLC新發(fā)病例將達(dá)1.3萬人。RET是一個(gè)在轉(zhuǎn)染過程中發(fā)生重排的原癌基因，其編碼了一種跨膜的受體酪氨酸激酶。RET的融合或突變會(huì)導(dǎo)致RET信號(hào)通路過度激活，從而引發(fā)腫瘤的發(fā)生。出現(xiàn)RET基因融合的NSCLC患者約占總患者的1%-2%。根據(jù)Frost&Sulliven統(tǒng)計(jì)，中國2018年RET基因融合的NSCLC新發(fā)病例達(dá)1.1萬人，預(yù)計(jì)2023年將達(dá)1.3萬人，年復(fù)合增長率達(dá)3.1%。RET抑制劑具有廣譜抗腫瘤活性潛力。RET蛋白屬于酪氨酸激酶家族，是一種涉及幾乎所有癌癥類型的信號(hào)分子家族，具有廣譜抗腫瘤潛力。RET抑制劑通過與RET受體在ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻礙磷酸化過程，從而抑制RET細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的活化，阻斷下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)。最常見的腫瘤譜：非小細(xì)胞肺癌2%，甲狀腺癌10%-20%，胰腺癌<1%，唾液腺癌<1%，結(jié)直腸癌<1%等。選擇性RET抑制劑具有有效性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。目前國內(nèi)已有多款多靶點(diǎn)（非選擇性）RET抑制劑上市，包括侖伐替尼、凡徳替尼、卡博替尼、安羅替尼等。非選擇性RET抑制劑對(duì)于RET基因突變的靶向性不強(qiáng)，有效性較差，并且存在較大的副作用和非靶向毒性。選擇性RET抑制劑靶向性更強(qiáng)，有望提供更好的療效和安全性。國內(nèi)已有兩款選擇性RET抑制劑上市，市場(chǎng)潛力充足?；帢I(yè)從BlueprintMedicines公司引進(jìn)普拉替尼，并于2021年3月在中國上市；信達(dá)生物從禮來公司引進(jìn)塞普替尼，并于2022年10月在中國上市。公司在研的RET抑制劑對(duì)RETG810R耐藥突變細(xì)胞株具有良好的抑制作用。公司利用同源建模構(gòu)建靶點(diǎn)非活化RET蛋白的三維結(jié)構(gòu)，并以三項(xiàng)目標(biāo)進(jìn)行設(shè)計(jì)：①良好的選擇性，不對(duì)VEGFR