圍手術期抗凝藥物管理

關于圍手術期抗凝藥物管理第一頁，共二十六頁，2022年，8月28日凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促進的兩個主要環(huán)節(jié)。因此通常意義上的“抗凝”治療其實就是抗凝治療和抗血小板治療。靜脈系統(tǒng)血栓的防治主要針對凝血酶；動脈血栓的防治則以抗血小板為主。第二頁，共二十六頁，2022年，8月28日常見抗凝藥物

第三頁，共二十六頁，2022年，8月28日香豆素衍生物

代表藥物為華法林，是主要的口服抗凝藥。華法林是維生素K拮抗劑，影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用出現(xiàn)較慢，一般口服后8-12h后才發(fā)揮作用，1-3d達到高峰，停藥后其抗凝作用維持2-5d。凝血酶原時間（PT）主要用于監(jiān)測華法林的抗凝效果。多數(shù)情況下，華法林抗凝治療時，應維持PT所對應的國際標準化比值（INR）2-3。起始劑量平均為每天5mg，治療4-5天后INR≥2.0。第四頁，共二十六頁，2022年，8月28日普通肝素（UFH）普通肝素的劑量-效應相關性較差，其強度與持續(xù)時間并不隨劑量增加而成正比增強及延長，但肝素相關的出血風險隨劑量增加。普通肝素的半衰期與給藥劑量有關，靜脈注射普通肝素100IU/Kg時半衰期為1h，可立即起效。普通肝素可以用魚精蛋白靜脈注射中和其抗凝效應，比例為1mg魚精蛋白中和100IU普通肝素。小劑量普通肝素（100IU/(Kg.12h）肌肉或皮下注射也可抑制凝血因子Xa的活性，但一般不會引起凝血指標明顯變化。皮下注射40-50min后達到作用高峰，可持續(xù)3-4h。普通肝素經肝臟代謝。第五頁，共二十六頁，2022年，8月28日低分子肝素抗凝效果呈明顯的劑量-效應關系。低分子肝素半衰期是普通肝素的３-４倍，活化凝血時間(ACT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)不受低分子肝素的影響，其監(jiān)測值對臨床用藥無幫助，但可以通過抗因子Xa活性來檢測。低分子肝素較少誘發(fā)血小板減少癥，不易被魚精蛋白拮抗。皮下注射低分子肝素具有高生物利用度（接近100％），抗Xa活性高峰出現(xiàn)時間為3-4h，半衰期4-7h，可以每日單次給藥。低分子肝素經腎臟代謝，對于腎功能正常的患者，其最終消失半衰期為4-6ｈ。嚴重腎功能不全患者，抗因子Xa活性達到高峰時間和最終消失半衰期可延長至16ｈ。低分子肝素(LMWH)第六頁，共二十六頁，2022年，8月28日直接的凝血酶抑制劑

主要包括：水蛭素(Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的參與，因此，抗凝效果確切且可預測性強。直接抗凝血酶藥物治療劑量窗口非常狹小，且無特異拮抗藥，限制了其在臨床應用。第七頁，共二十六頁，2022年，8月28日常用抗血小板藥物第八頁，共二十六頁，2022年，8月28日阿司匹林阿司匹林通過抑制血小板膜上的環(huán)氧化酶，而不可逆地抑制血小板功能，目前仍是研究和臨床應用的主流藥物。阿司匹林胃腸道吸收快，30-40min血中即達峰濃度，60min內出現(xiàn)明顯的抑制血小板作用。一般每天口服<100mg，4-5d后才能達到最大抑制效果。在24-48h的服藥間隔內可以維持其抗栓效果。一般認為阿司匹林作用的完全消失需要停藥7～10d。第九頁，共二十六頁，2022年，8月28日抵克力得/波立維抵克力得，即噻氯匹啶波立維，即氯吡格雷均為血小板ADP受體拮抗劑，不可逆抑制血小板功能。噻氯匹定的副反應為血小板減少和白細胞減少，氯吡格雷更安全更容易耐受，其半衰期約7-8h。一般認為氯吡格雷的抗血小板作用完全消失需要停藥5—7d。第十頁，共二十六頁，2022年，8月28日糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受體拮抗劑

阿伯西馬、替羅非班、依替巴肽：此類藥物通過與GPⅡb／Ⅲa受體結合，阻斷纖維蛋白原與GPⅡb／Ⅲa結合，發(fā)揮其抗血小板聚集作用。停用8-24h后血小板功能恢復正常。由于缺乏特效的抗血小板藥物拮抗劑，在一些急需恢復血小板功能的情況下，輸注血小板可能是惟一的選擇。第十一頁，共二十六頁，2022年，8月28日抗凝及抗血小板藥物

圍手術期應用第十二頁，共二十六頁，2022年，8月28日抗凝藥物應用服用華法林的病人在接受外科手術時，圍手術期處理可分為：(1)術前停用華法林3-5d，術后盡快恢復華法林治療。(2)減少華法林劑量使INR維持在1．5左右。(3)停用華法林，改為靜脈應用肝素抗凝過度直至恢復華法林治療。采取何種策略應根據(jù)病人和外科手術的具體情況而定，如對于動脈栓塞30d以內的高危病人，應推遲其擇期手術或停用華法林改為靜脈應用肝素。第十三頁，共二十六頁，2022年，8月28日對大多數(shù)病人來說，研究建議在擇期手術前停用華法林4-5d，使INR自然下降。停藥第2天起復查INR，當INR下降到抗凝的臨界值(INR=2.0)時，病人應接受靜脈肝素治療。這種情況多數(shù)發(fā)生在手術前一天或當天。術前至少12h停用LMWH或至少6h停用UFH。如術晨INR>2.0，考慮推遲手術或給予輸注新鮮冰凍血漿?？鼓幬飸玫谑捻摚捕?，2022年，8月28日大多數(shù)外科手術可以在INR≤1．5時安全實施。在急診手術或INR太高情況下，可以通過應用維生素K來逆轉其抗凝作用。皮下注射維生素10mg維生素K1，在8-10h內可糾正華法林的抗凝效果，但有時可能需要追加劑量。盡管維生素K1經靜脈使用可即刻起效，但有可能導致嚴重的過敏反應，曾有過快速靜脈注射致死的報道。對于重癥患者如果必須靜注時，速度不應超過1mg/min。對于INR在2-3的病人，口服2mg維生素K1可在24h內糾正華法林的抗凝效果。新鮮冰凍血漿可提供必需的凝血因子從而逆轉華法林的作用。當病人出現(xiàn)嚴重出血時，則需要濃縮凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X。抗凝藥物應用第十五頁，共二十六頁，2022年，8月28日對于某些高危病人，如，人工心臟瓣膜術后、心房纖顫、高凝狀態(tài)以及深靜脈血栓形成患者，停用華法林所帶來的風險可能要遠大于抗凝治療。近期發(fā)生的靜脈血栓栓塞患者（特別是<30d），出現(xiàn)再栓塞的幾率高達50%，華法林可以使這種風險降低約80%。因此，擇期手術應該盡可能推遲，否則應采用積極策略，即在圍術期使用肝素替代，以確保術前和術后INR>2。如果INR在抗凝治療靶范圍之內，術前6h停用標準肝素，足以保證術中恢復正常的凝血功能。術后12h可恢復肝素替代治療（如果存在明顯滲血應推遲），直至病人可以口服抗凝藥物，最終維持INR>2?？鼓幬飸玫谑摚捕?，2022年，8月28日肝素替代治療指停用口服抗凝藥期間適當給予肝素。替代治療主要使用LMWH，偶用UFH。停用華法林后，當INR小于２，即應開始使用LMWH。臨床實際工作中，如果術前華法林已經停用４-５ｄ，則LMWH應自最后停用華法林36ｈ后開始使用。與UFH相比，LMWH容易給藥且具有更好的藥物動力學特性，一般情況下不需要監(jiān)測。但如患者合并腎功能不全或處于妊娠期時應測定抗因子Xa水平。抗凝藥物應用第十七頁，共二十六頁，2022年，8月28日手術后抗凝需考慮出血的風險。首先使用UFH或LMWH，隨后過渡至華法林治療（硬膜外鎮(zhèn)痛病人避免使用肝素）,當確定止血有效且安全后，通常在術后至少12h開始使用。華法林可在手術當日晚間或患者能夠口服抗凝藥時開始服用,劑量與手術前維持劑量相同,首次劑量加倍并無循證醫(yī)學證據(jù)。華法林治療與肝素抗凝重疊數(shù)日，等待INR達到治療標準（２-３），并穩(wěn)定2d以上方可停用肝素?？鼓幬飸玫谑隧?，共二十六頁，2022年，8月28日急診手術如遇急診或威脅生命的出血時，手術前應完全逆轉抗凝效應。最有效的方法是使用濃縮凝血酶復合物（PCC）。PCC無需解凍或配型即可快速投入使用，可以逆轉華法林相關的凝血異常。維生素K依賴的凝血因子在PCC中的濃度約為血漿中的25倍。PCC的推薦劑量為25-50U/Kg，靜脈給予15min后90%的患者可以達到手術需要的INR值。少數(shù)患者單劑量PCC達不到INR要求時可追加少量PCC。PCC的缺點在于可能增加血栓栓塞的風險。第十九頁，共二十六頁，2022年，8月28日如果無PCC，應考慮使用新鮮冰凍血漿（FFP）。FFP中的凝血因子含量較低，其中受華法林影響的４種凝血因子更低，推薦劑量10-15ml/Kg。大量使用時存在容量超負荷的風險，對于心臟疾病患者有一定風險。當INR>5時，單用FFP不能完全逆轉抗凝血作用。FFP可能不能糾正因子Ⅸ缺乏，特別是過度抗凝的情況下（INR>5），此時手術有高出血風險。注意在使用上述藥物的同時應給予靜脈維生素K1（5mg），因為上述藥物半衰期短，其效應過后，INR會重新升高。急診手術第二十頁，共二十六頁，2022年，8月28日抗血小板藥物應用對于擇期手術病人，是否需要停用阿司匹林一直是有爭議的問題。符合下列之一者即為圍手術期卒中高風險人群：(1)既往有卒中病史，特別是近9個月內發(fā)生的卒中。(2)Essen卒中風險評分I>3分。缺血性腦卒中患者圍手術期抗血小板藥物應用中國專家共識2016第二十一頁，共二十六頁，2022年，8月28日具體方案-1（不使用肝素過渡）術前7天停用華法林，監(jiān)測INR水平。（對于INR維持在2-3的患者，需24-48h使INR下降至2.0，需3-5天使INR下降至1.5以下。）術前1天檢查INR，如果INR>1.8，給予口服2.5mg維生素K，或延期手術。術前24小時停止使用低分子肝素。術后當晚開始口服華法林（先前劑量）。這種方案可導致6-8天的抗凝不足！第二十二頁，共二十六頁，2022年，8月28日具體方案-2（術前使用肝素）術前7天停用華法林，監(jiān)測INR水平。（對于INR維持在2-3的患者，需24-48h使INR下降至2.0，需3-5天使INR下降至1.5以下。）當INR<2.0時，開始使用全劑量的低分子肝素（100IU/kg,BID,SC）。術前1天檢查INR，如果INR>1.8，給予口服2.5mg維生素K，或延期手術。術前24小時停止使用低分子肝素。術后當晚開始口服華法林（先前劑量）。這種方案可導致4-6天的抗凝不足！第二十三頁，共二十六頁，2022年，8月28日具體方案-3（術后使用肝素）術前7天停用華法林，監(jiān)測INR水平。（對于INR維持在2-3的患者，需24-48h使INR下降至2.0，需3-5天使INR下降至1.5以下。）術前1天檢查INR，如果INR>1.8，給予口服2.5mg維生素K，或延期手術。術前24小時停止使用低分子肝素。術后如無出血風險，24h后開始使用全劑量低分子肝素。術后如有出血風險，適當推遲低分子肝素使用時間。術后當晚開始口服華法林（先前劑量）。這種方案可導致3-4天的抗凝不足！第二十四頁，共二十六頁，2022年，8月28日具體方案-4（術前術后使用肝素）術前7天停用華法林，監(jiān)測INR水平。（對于INR維持在2-3的患者，需24-48h使INR下降至2.0，需3-5天使INR下降至1.5以