改善紫杉醇藥效問(wèn)題方法-總結(jié)課件

改善紫杉醇藥效問(wèn)題方法之文獻(xiàn)綜述講解改善紫杉醇藥效問(wèn)題方法之文獻(xiàn)綜述講解單擊此處添加標(biāo)題第一部分簡(jiǎn)要回顧第二部分文獻(xiàn)講解第三部分思考討論單擊此處添加標(biāo)題第一部分簡(jiǎn)要回顧第二部分文獻(xiàn)講解第三部分思考簡(jiǎn)要回顧藥效問(wèn)題解決方法結(jié)構(gòu)修飾和改造2’-OH紫杉醇水溶性差藥物輸送體系簡(jiǎn)要回顧藥效問(wèn)題結(jié)構(gòu)修飾和改造紫杉醇水溶性差藥物輸送文獻(xiàn)介紹

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ExpertOpin.DrugDeliv.(2013)10(3):325-340

2012：4.869

文獻(xiàn)介紹文獻(xiàn)介紹文獻(xiàn)介紹文章重點(diǎn)紫杉醇是治療癌癥最有效的廣譜化療藥物之一。然而由其水溶性差，嚴(yán)重的副作用限制了紫杉醇的臨床應(yīng)用有幾種紫杉醇給藥系統(tǒng)已經(jīng)得到批準(zhǔn)，如Abraxane（白蛋白結(jié)合紫杉醇納米），lipusu（紫杉醇脂質(zhì)體注射液）和Genexol-PM（聚乳酸聚乙二醇膠束PTX）紫杉醇的前體藥物（PTX化學(xué)衍生物）和其他納米給藥系統(tǒng)（PTX物理包封）的發(fā)展有望替代有毒輔料聚氧乙烯蓖麻油，通過(guò)改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布顯著增加藥物療效先進(jìn)的藥物輸送系統(tǒng)，如膠束，脂質(zhì)體，可生物降解固體聚合物納米粒子，納米水凝膠和樹(shù)枝狀聚合物，已經(jīng)展開(kāi)深入研究，以實(shí)現(xiàn)緩釋、可控和靶向的PTX給藥系統(tǒng)文章重點(diǎn)紫杉醇是治療癌癥最有效的廣譜化療藥物之一

可生物降解聚合物納米涵蓋內(nèi)容介紹觀點(diǎn)

可生物降解聚合物納米涵蓋內(nèi)容介紹觀點(diǎn)Introduction文章目的研究現(xiàn)狀存在的問(wèn)題臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史從SLNs、DES等八個(gè)角度進(jìn)行介紹最新進(jìn)展NPs、Lipusu、Genexol-PM等性能良好的PTX前藥和給藥系統(tǒng)治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌水溶性差，非特異性，佐藥的毒副作用臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史存在的問(wèn)題水溶性差，非特異性，佐藥的毒副作用存在的問(wèn)題研究現(xiàn)狀NPs、Lipusu、Genexol-PM等性能良好的PTX前藥和給藥系統(tǒng)研究現(xiàn)狀文章目的從SLNs、DES等八個(gè)角度進(jìn)行介紹最新進(jìn)展文章目的臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史Introduction文章目的研究現(xiàn)狀存在的問(wèn)題臨床應(yīng)用和

前藥

前藥

前藥

基于大分子型前藥

刺激響應(yīng)型前藥

靶向型前藥穿過(guò)藥物屏障型前藥

聯(lián)合用藥型前藥可解決PTX低溶解、低滲透、口服吸收差、不穩(wěn)定、無(wú)靶向等問(wèn)題通過(guò)化學(xué)鍵相連，重復(fù)性好、質(zhì)量可控、大分子前藥可實(shí)現(xiàn)自組裝

前藥

前藥前藥血腦屏障口服胃腸道吸收屏障聯(lián)合或多功能前藥熱敏PH敏感光響應(yīng)透過(guò)屏障型前藥刺激響應(yīng)型前藥聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺聚合物超支化聚醚酯聚乙二醇肝素基于大分子型前藥靶向型前藥聯(lián)合用藥型前藥多糖腫瘤特異性抗原過(guò)度表達(dá)的受體腺病毒血腦屏障聯(lián)合或多功能前藥熱敏透過(guò)屏障型前藥刺激響應(yīng)型前藥聚基于大分子型前藥基于大分子型前藥可以提高藥物的代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，通過(guò)EPR效應(yīng)促進(jìn)腫瘤組織對(duì)藥物的吸收基于大分子型前藥基于大分子型前藥可以提高藥物的代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)基于大分子型前藥大分子型前藥

7-mPEG5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-PTX聚谷氨酸（PGA)-PTX(OPAXIOTM)到目前為止最為成功的前藥

N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HMPA)-結(jié)合PTXHeparin-PTX親水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTXAUC為PTX的四倍可降解，安全性高于PTX水溶，可實(shí)現(xiàn)三倍于PTX的有效載量140-180nm琥珀酰肝素PTX,增強(qiáng)靶向選擇性50-120nm,耐受劑量三倍于PTX，在小鼠體內(nèi)，可根治一些腫瘤基于大分子型前藥大分子型前藥7-mPEG5000-suc改善紫杉醇藥效問(wèn)題方法-總結(jié)課件

親水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX

親水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX

刺激響應(yīng)型前藥種類：PH敏感、還原性敏感、酶敏感、光敏感非樹(shù)枝狀前藥樹(shù)枝狀前藥由兩種不同的連接基團(tuán)組成（酯和二硫鍵）三嗪樹(shù)枝狀PH敏感：酯鍵、酰胺鍵的水解，O-N分子內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶敏感：以氨基酸或多肽為連接臂，酶的水解作用樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)，可實(shí)現(xiàn)不同靶向，成像和治療成分的同時(shí)承載。二硫鍵可與內(nèi)源性還原劑作用，斷裂，使胞內(nèi)藥物濃度高于血管藥物濃度1000倍刺激響應(yīng)型前藥非樹(shù)枝狀前藥PH敏感：酯鍵、酰胺鍵的樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)靶向型前藥靶向型前體過(guò)度表達(dá)的受體或配體腫瘤組織親和性成分GLUTs特異性抗原多糖結(jié)合前藥

EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向和整合素主動(dòng)靶向如αvβ3抗原PGA-PTX-E-[c(RGDfK)2]

腺病毒增強(qiáng)靶向性，降低毒性腺病毒納米粒在腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)，多糖可增強(qiáng)水溶性和靶向性單克隆抗體-PTX抗表皮生長(zhǎng)因子受體抗體MAD-PTX靶向型前藥靶向型前體過(guò)度表達(dá)GLUTs多糖結(jié)合前藥EPR效多糖結(jié)合前藥多糖結(jié)合前藥：

EMC-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC-PTX（EMC:epsilon-maleimidocap-royl

PABC:p-aminobenzyloxycarbonyl）maleimidePTX-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC斷鍵部位由前列腺特定抗原切斷Developmentofanovelprodrugofpaclitaxelthatiscleavedbyprostate-specificantigen:aninvitroandinvivoevaluationstudyEurJCancer201046(18)多糖結(jié)合前藥多糖結(jié)合前藥：maleimidePTX-Arg-腺病毒納米粒腺病毒納米粒：無(wú)修飾納米粒：腺病毒介導(dǎo)紫杉醇納米粒

葉酸等修飾的納米粒

1、葉酸-腺病毒-琥珀酸酐-PTX(FA-Ad-Suc-PTX）2、葉酸-腺病毒-ICG02-谷氨酸-PTX(FA-Ad-ICG02-Glu-PTX)葉酸修飾可以增強(qiáng)MDA-MB-23荷瘤小鼠腫瘤靶向性，延長(zhǎng)滯留時(shí)間腺病毒納米粒腺病毒納米粒：穿過(guò)藥物屏障型前藥穿過(guò)藥物屏障型前藥二十二碳六烯酸-紫杉醇（DHA-PTX）

共軛亞油酸-紫杉醇（CLA-PTX）DHA為人體必需脂肪酸，容易被腫瘤細(xì)胞吸收，藥物分布時(shí)間長(zhǎng)，耐受性好抑制癌細(xì)胞增殖和血管生成增強(qiáng)PTX的抗腫瘤作用，促進(jìn)藥物穿過(guò)血腦屏障穿過(guò)藥物屏障型前藥穿過(guò)藥物屏障型前藥二十二碳六烯酸-紫杉醇共聯(lián)合用藥型前藥紫杉醇與阿霉素聯(lián)合用藥腫瘤組織內(nèi)半胱氨酸蛋白酶過(guò)度表達(dá)，可釋放藥物；前藥體積大，水溶性高聯(lián)合用藥型前藥紫杉醇與阿霉素聯(lián)合用藥腫瘤組織內(nèi)半胱氨酸蛋白酶混合前藥膠束混合前藥膠束聚合膠束聚合膠束超分子核-殼結(jié)構(gòu)納米顆粒α-生育酚琥珀酸PTX疏水改性殼聚糖膠束（cs-tos）

NK105PTX-脫氧膽酸-N,O-羥乙基殼聚糖膠束（DHC）Genexol-PM

Nanoxel-PM

20-430nm,以聚天冬氨酸為親水部分203nm,可開(kāi)發(fā)為口服給藥系統(tǒng)載藥量高，封裝性好最大耐藥量可提高三倍，提高藥物分布濃度未來(lái)，多功能膠束有望解決腫瘤耐藥性，降低副作用

mPEG—PLA-PTX

已進(jìn)入臨床ⅱ期實(shí)驗(yàn)

MPEG—PDLLA裝載多烯紫杉醇聚合膠束聚合膠束超分子α-生育酚琥珀酸PTXNK105PTX靶向膠束兩性聚合物水溶性嵌段脂溶性嵌段脂溶性藥物自組裝連接抗體靶向膠束兩性聚合物水溶性嵌段脂溶性嵌段脂溶性藥物自組裝連接抗α-生育酚琥珀酸酯疏水改性殼聚糖（CS-TOS）該聚合物在水性介質(zhì)中自行聚合，臨界膠束濃度為5.8×10?3mg/ml.平均粒徑約78nm，紫杉醇被包埋在分子或無(wú)定形狀態(tài)的膠束。體外細(xì)胞毒性和溶血作用研究發(fā)現(xiàn)此遞送系統(tǒng)的有效性和安全性α-生育酚琥珀酸酯羧甲基殼聚糖碳二甲胺（EDC)α-生育酚琥珀酸酯疏水改性殼聚糖（CS-TOS）該聚合脂質(zhì)體脂質(zhì)體按照不同的直徑大小以及內(nèi)囊數(shù)目可分為以下幾種類型：直徑小于100nm的小單層脂質(zhì)體（smallunilamellarvesicles,SUV）；直徑大于100nm的大單層脂質(zhì)體（largeunilamellarvesicles,LUV）；多層同心的多層脂質(zhì)體（multilamellarvesicles,MLV）；非同心多囊泡脂質(zhì)體（multivescularliposomes,MVL）等脂質(zhì)體脂質(zhì)體按照不同的直徑大小以及內(nèi)囊數(shù)目可分為以下幾種類型脂質(zhì)體脂質(zhì)體

Lipusu第一個(gè)紫杉醇脂質(zhì)體注射液LEP-ETU由1,2-二油酰錫-丙三基-3-膽堿磷酸(DOPC)和膽固醇、雙磷脂酰甘油摩爾比比例：90:5:5EndoTAG-11,2-二油酰-三甲基銨(DOTAP),DOPCandPTX摩爾比

:50:47:3聚電解質(zhì)包覆脂質(zhì)體組成的PTX陰離子聚丙烯酸涂布PTX-陽(yáng)離子脂質(zhì)體脂質(zhì)體脂質(zhì)體LipusuLEP-ETUEndoTAG-1聚固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒（SLN）的研究起始于20世紀(jì)90年代，其是新型的亞微粒膠體給藥系統(tǒng)，是一種以室溫下為固態(tài)的天然的或合成的脂質(zhì)或類脂。

1、提高對(duì)水溶性抗癌藥物的包封率

2、改進(jìn)藥物的控釋速率和釋放程度

3、避免SLN被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒（SLNs）泊洛沙姆F68F68-SLNBrij78（聚氧乙烯20硬脂基醚）-SLNSLN作為藥物制劑克服P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥（MDR）羥丙基-β-環(huán)糊精紫杉醇固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒泊洛沙姆F68Brij78（聚氧生物降解聚合物納米粒子生物降解聚合物納米粒子d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)乳化聚D，L-乳酸-共-乙醇酸（PLGA)包合物TPGS-b-[PCL-ran-PGA]兩分子嵌段共聚物納米載體生物降解聚合物納米粒子生物降解聚d-α-生育酚TPGS-b-改善紫杉醇藥效問(wèn)題方法-總結(jié)課件樹(shù)枝狀大分子樹(shù)狀大分子作為藥物載體具有大容量的有效載荷，可結(jié)合不同的靶向，成像或小顆粒尺寸（直徑2-10nm）具有治療作用的成分，成為多功能的輸送體系，通過(guò)EPR效應(yīng)促進(jìn)藥物在實(shí)體腫瘤部位的積累。樹(shù)枝狀大分子膠束洗脫支架（DES)治療部位：血管（動(dòng)脈粥樣硬化）治療手段：植入藥物，抑制血管再狹窄存在的問(wèn)題：血管病變部位藥物濃度低解決途徑：DES紫杉醇可抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖PEC/紫杉醇支架具有緩釋作用，較好的生物相容性TPGS-乳化PLGA-PTXNPs有望成為第三代血管支架膠束洗脫支架（DES)治療部位：血管（動(dòng)脈粥樣硬化）治療手段納米水凝膠水凝膠系統(tǒng)是一種常用局部給藥系統(tǒng)，廣泛用于局部抗腫瘤藥物，局部藥物濃度高，降低治療帶來(lái)的全身性副作用如：熱敏-CLA-耦合泊洛沙姆水凝膠透明質(zhì)酸（HA）原位交聯(lián)水凝膠：提高藥物腹腔潴留時(shí)間和療效。多響應(yīng)納米水凝膠：?jiǎn)渭谆途垡叶减ィ∣EGA）和含有丙烯酸單體，2-（5,5-二甲基-1,3-二楊雜環(huán)己烷-2-氧基）丙烯酸乙酯（DMDEA)，雙（2-丙烯酰氧基）二硫交叉連接的細(xì)乳液聚合物，PTX包埋在凝膠和酸中，DTT刺激誘發(fā)裝載的PTX快速釋放。納米水凝膠水凝膠系統(tǒng)是一種常用局部給藥系統(tǒng)，廣泛用于ExpertOpinion雖然納米藥物（Abraxane、Genexol-PM、Lipusu）的可行性已經(jīng)得到證明，但安全性仍然是個(gè)值得注意的問(wèn)題，在納米藥物毒性研究未取得重大進(jìn)展之前，不會(huì)有明確的答案。一般來(lái)講，相對(duì)于不可降解的載體，生物降解載體更具有安全性。PTX給藥系統(tǒng)研究的前沿領(lǐng)域在口服給藥系統(tǒng)、靶向藥物、具有協(xié)同效應(yīng)的多藥給藥系統(tǒng)和納米藥物多種治療癌癥模式。納米藥物將會(huì)改變我們制造和服用藥物的方式。ExpertOpinion雖然納米藥物（Ab思考與討論綜合近幾周對(duì)有關(guān)改善紫杉醇藥效問(wèn)題的解決方法的學(xué)習(xí)，思考以下問(wèn)題,可能有助于我們更好的學(xué)習(xí)和參考改進(jìn)方法：

結(jié)合藥物分子結(jié)構(gòu)和活性特點(diǎn)，如何選擇合適的前藥載體

載體小分子載體丁二酸、丁二酸酐、戊二酸、磷酸基、氨基酸和多肽高分子聚合物載體PEG、HPMA、殼聚糖

連接臂乙酰酯、丁二酸、庚酸、氨基酸曼尼希基、多肽、檸檬酸思考與討論綜合近幾周對(duì)有關(guān)改善紫杉醇藥效問(wèn)題的Thankyou!Thankyou!改善紫杉醇藥效問(wèn)題方法之文獻(xiàn)綜述講解改善紫杉醇藥效問(wèn)題方法之文獻(xiàn)綜述講解單擊此處添加標(biāo)題第一部分簡(jiǎn)要回顧第二部分文獻(xiàn)講解第三部分思考討論單擊此處添加標(biāo)題第一部分簡(jiǎn)要回顧第二部分文獻(xiàn)講解第三部分思考簡(jiǎn)要回顧藥效問(wèn)題解決方法結(jié)構(gòu)修飾和改造2’-OH紫杉醇水溶性差藥物輸送體系簡(jiǎn)要回顧藥效問(wèn)題結(jié)構(gòu)修飾和改造紫杉醇水溶性差藥物輸送文獻(xiàn)介紹

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ExpertOpin.DrugDeliv.(2013)10(3):325-340

2012：4.869

文獻(xiàn)介紹文獻(xiàn)介紹文獻(xiàn)介紹文章重點(diǎn)紫杉醇是治療癌癥最有效的廣譜化療藥物之一。然而由其水溶性差，嚴(yán)重的副作用限制了紫杉醇的臨床應(yīng)用有幾種紫杉醇給藥系統(tǒng)已經(jīng)得到批準(zhǔn)，如Abraxane（白蛋白結(jié)合紫杉醇納米），lipusu（紫杉醇脂質(zhì)體注射液）和Genexol-PM（聚乳酸聚乙二醇膠束PTX）紫杉醇的前體藥物（PTX化學(xué)衍生物）和其他納米給藥系統(tǒng)（PTX物理包封）的發(fā)展有望替代有毒輔料聚氧乙烯蓖麻油，通過(guò)改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布顯著增加藥物療效先進(jìn)的藥物輸送系統(tǒng)，如膠束，脂質(zhì)體，可生物降解固體聚合物納米粒子，納米水凝膠和樹(shù)枝狀聚合物，已經(jīng)展開(kāi)深入研究，以實(shí)現(xiàn)緩釋、可控和靶向的PTX給藥系統(tǒng)文章重點(diǎn)紫杉醇是治療癌癥最有效的廣譜化療藥物之一

可生物降解聚合物納米涵蓋內(nèi)容介紹觀點(diǎn)

可生物降解聚合物納米涵蓋內(nèi)容介紹觀點(diǎn)Introduction文章目的研究現(xiàn)狀存在的問(wèn)題臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史從SLNs、DES等八個(gè)角度進(jìn)行介紹最新進(jìn)展NPs、Lipusu、Genexol-PM等性能良好的PTX前藥和給藥系統(tǒng)治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌水溶性差，非特異性，佐藥的毒副作用臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史存在的問(wèn)題水溶性差，非特異性，佐藥的毒副作用存在的問(wèn)題研究現(xiàn)狀NPs、Lipusu、Genexol-PM等性能良好的PTX前藥和給藥系統(tǒng)研究現(xiàn)狀文章目的從SLNs、DES等八個(gè)角度進(jìn)行介紹最新進(jìn)展文章目的臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史Introduction文章目的研究現(xiàn)狀存在的問(wèn)題臨床應(yīng)用和

前藥

前藥

前藥

基于大分子型前藥

刺激響應(yīng)型前藥

靶向型前藥穿過(guò)藥物屏障型前藥

聯(lián)合用藥型前藥可解決PTX低溶解、低滲透、口服吸收差、不穩(wěn)定、無(wú)靶向等問(wèn)題通過(guò)化學(xué)鍵相連，重復(fù)性好、質(zhì)量可控、大分子前藥可實(shí)現(xiàn)自組裝

前藥

前藥前藥血腦屏障口服胃腸道吸收屏障聯(lián)合或多功能前藥熱敏PH敏感光響應(yīng)透過(guò)屏障型前藥刺激響應(yīng)型前藥聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺聚合物超支化聚醚酯聚乙二醇肝素基于大分子型前藥靶向型前藥聯(lián)合用藥型前藥多糖腫瘤特異性抗原過(guò)度表達(dá)的受體腺病毒血腦屏障聯(lián)合或多功能前藥熱敏透過(guò)屏障型前藥刺激響應(yīng)型前藥聚基于大分子型前藥基于大分子型前藥可以提高藥物的代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，通過(guò)EPR效應(yīng)促進(jìn)腫瘤組織對(duì)藥物的吸收基于大分子型前藥基于大分子型前藥可以提高藥物的代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)基于大分子型前藥大分子型前藥

7-mPEG5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-PTX聚谷氨酸（PGA)-PTX(OPAXIOTM)到目前為止最為成功的前藥

N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HMPA)-結(jié)合PTXHeparin-PTX親水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTXAUC為PTX的四倍可降解，安全性高于PTX水溶，可實(shí)現(xiàn)三倍于PTX的有效載量140-180nm琥珀酰肝素PTX,增強(qiáng)靶向選擇性50-120nm,耐受劑量三倍于PTX，在小鼠體內(nèi)，可根治一些腫瘤基于大分子型前藥大分子型前藥7-mPEG5000-suc改善紫杉醇藥效問(wèn)題方法-總結(jié)課件

親水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX

親水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX

刺激響應(yīng)型前藥種類：PH敏感、還原性敏感、酶敏感、光敏感非樹(shù)枝狀前藥樹(shù)枝狀前藥由兩種不同的連接基團(tuán)組成（酯和二硫鍵）三嗪樹(shù)枝狀PH敏感：酯鍵、酰胺鍵的水解，O-N分子內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶敏感：以氨基酸或多肽為連接臂，酶的水解作用樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)，可實(shí)現(xiàn)不同靶向，成像和治療成分的同時(shí)承載。二硫鍵可與內(nèi)源性還原劑作用，斷裂，使胞內(nèi)藥物濃度高于血管藥物濃度1000倍刺激響應(yīng)型前藥非樹(shù)枝狀前藥PH敏感：酯鍵、酰胺鍵的樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)靶向型前藥靶向型前體過(guò)度表達(dá)的受體或配體腫瘤組織親和性成分GLUTs特異性抗原多糖結(jié)合前藥

EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向和整合素主動(dòng)靶向如αvβ3抗原PGA-PTX-E-[c(RGDfK)2]

腺病毒增強(qiáng)靶向性，降低毒性腺病毒納米粒在腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)，多糖可增強(qiáng)水溶性和靶向性單克隆抗體-PTX抗表皮生長(zhǎng)因子受體抗體MAD-PTX靶向型前藥靶向型前體過(guò)度表達(dá)GLUTs多糖結(jié)合前藥EPR效多糖結(jié)合前藥多糖結(jié)合前藥：

EMC-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC-PTX（EMC:epsilon-maleimidocap-royl

PABC:p-aminobenzyloxycarbonyl）maleimidePTX-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC斷鍵部位由前列腺特定抗原切斷Developmentofanovelprodrugofpaclitaxelthatiscleavedbyprostate-specificantigen:aninvitroandinvivoevaluationstudyEurJCancer201046(18)多糖結(jié)合前藥多糖結(jié)合前藥：maleimidePTX-Arg-腺病毒納米粒腺病毒納米粒：無(wú)修飾納米粒：腺病毒介導(dǎo)紫杉醇納米粒

葉酸等修飾的納米粒

1、葉酸-腺病毒-琥珀酸酐-PTX(FA-Ad-Suc-PTX）2、葉酸-腺病毒-ICG02-谷氨酸-PTX(FA-Ad-ICG02-Glu-PTX)葉酸修飾可以增強(qiáng)MDA-MB-23荷瘤小鼠腫瘤靶向性，延長(zhǎng)滯留時(shí)間腺病毒納米粒腺病毒納米粒：穿過(guò)藥物屏障型前藥穿過(guò)藥物屏障型前藥二十二碳六烯酸-紫杉醇（DHA-PTX）

共軛亞油酸-紫杉醇（CLA-PTX）DHA為人體必需脂肪酸，容易被腫瘤細(xì)胞吸收，藥物分布時(shí)間長(zhǎng)，耐受性好抑制癌細(xì)胞增殖和血管生成增強(qiáng)PTX的抗腫瘤作用，促進(jìn)藥物穿過(guò)血腦屏障穿過(guò)藥物屏障型前藥穿過(guò)藥物屏障型前藥二十二碳六烯酸-紫杉醇共聯(lián)合用藥型前藥紫杉醇與阿霉素聯(lián)合用藥腫瘤組織內(nèi)半胱氨酸蛋白酶過(guò)度表達(dá)，可釋放藥物；前藥體積大，水溶性高聯(lián)合用藥型前藥紫杉醇與阿霉素聯(lián)合用藥腫瘤組織內(nèi)半胱氨酸蛋白酶混合前藥膠束混合前藥膠束聚合膠束聚合膠束超分子核-殼結(jié)構(gòu)納米顆粒α-生育酚琥珀酸PTX疏水改性殼聚糖膠束（cs-tos）

NK105PTX-脫氧膽酸-N,O-羥乙基殼聚糖膠束（DHC）Genexol-PM

Nanoxel-PM

20-430nm,以聚天冬氨酸為親水部分203nm,可開(kāi)發(fā)為口服給藥系統(tǒng)載藥量高，封裝性好最大耐藥量可提高三倍，提高藥物分布濃度未來(lái)，多功能膠束有望解決腫瘤耐藥性，降低副作用

mPEG—PLA-PTX

已進(jìn)入臨床ⅱ期實(shí)驗(yàn)

MPEG—PDLLA裝載多烯紫杉醇聚合膠束聚合膠束超分子α-生育酚琥珀酸PTXNK105PTX靶向膠束兩性聚合物水溶性嵌段脂溶性嵌段脂溶性藥物自組裝連接抗體靶向膠束兩性聚合物水溶性嵌段脂溶性嵌段脂溶性藥物自組裝連接抗α-生育酚琥珀酸酯疏水改性殼聚糖（CS-TOS）該聚合物在水性介質(zhì)中自行聚合，臨界膠束濃度為5.8×10?3mg/ml.平均粒徑約78nm，紫杉醇被包埋在分子或無(wú)定形狀態(tài)的膠束。體外細(xì)胞毒性和溶血作用研究發(fā)現(xiàn)此遞送系統(tǒng)的有效性和安全性α-生育酚琥珀酸酯羧甲基殼聚糖碳二甲胺（EDC)α-生育酚琥珀酸酯疏水改性殼聚糖（CS-TOS）該聚合脂質(zhì)體脂質(zhì)體按照不同的直徑大小以及內(nèi)囊數(shù)目可分為以下幾種類型：直徑小于100nm的小單層脂質(zhì)體（smallunilamellarvesicles,SUV）；直徑大于100nm的大單層脂質(zhì)體（largeunilamellarvesicles,LUV）；多層同心的多層脂質(zhì)體（multilamellarvesicles,MLV）；非同心多囊泡脂質(zhì)體（multivescularliposomes,MVL）等脂質(zhì)體脂質(zhì)體按照不同的直徑大小以及內(nèi)囊數(shù)目可分為以下幾種類型脂質(zhì)體脂質(zhì)體

Lipusu第一個(gè)紫杉醇脂質(zhì)體注射液LEP-ETU由1,2-二油酰錫-丙三基-3-膽堿磷酸(DOPC)和膽固醇、雙磷脂酰甘油摩爾比比例：90:5:5EndoTAG-11,2-二油酰-三甲基銨(DOTAP),DOPCandPTX摩爾比

:50:47:3聚電解質(zhì)包覆脂質(zhì)體組成的PTX陰離子聚丙烯酸涂布PTX-陽(yáng)離子脂質(zhì)體脂質(zhì)體脂質(zhì)體LipusuLEP-ETUEndoTAG-1聚固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒（SLN）的研究起始于20世紀(jì)90年代，其是新型的亞微粒膠體給藥系統(tǒng)，是一種以室溫下為固態(tài)的天然的或合成的脂質(zhì)或類脂。

1、提高對(duì)水溶性抗癌藥物的包封率

2、改進(jìn)藥物的控釋速率和釋放程度

3、避免SLN被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒（SLNs）泊洛沙姆F68F68-SLNBrij78（聚氧乙烯20硬脂基醚）-SLNSLN作為藥物制劑克服P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥（MDR）羥丙基-β-環(huán)糊精紫杉醇固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒泊洛沙姆F68Brij78（聚氧生物降解聚合物納米粒子生物降解聚合物納米粒子