藥物合成反應(yīng)講義縮合反應(yīng)課件

1CondensationReaction縮合反應(yīng)

定義：兩個(gè)或多個(gè)有機(jī)化合物分子通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子的反應(yīng)，或同一個(gè)分子發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子都可稱為縮合反應(yīng)。1CondensationReaction縮合反應(yīng)定義1-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)-羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)，-環(huán)氧烷基化（Darzens）反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)本章主要內(nèi)容2-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)本章主要內(nèi)容223第一節(jié)-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)一、-羥烷基化反應(yīng)羰基位碳原子的-羥烷基化反應(yīng)（羥醛縮合）不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)（Prins反應(yīng)）芳醛的-羥烷基化反應(yīng)（安息香縮合）有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng)3第一節(jié)-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)一、-羥烷基化反31.羥醛縮合（AldolCondensation）定義：含有a-活潑氫的醛或酮在酸或堿的催化下發(fā)生自身縮合，或與另一分子的醛或酮發(fā)生縮合，生成b-羥基醛或酮類(lèi)化合物的反應(yīng)。41.羥醛縮合（AldolCondensation）定義：4

反應(yīng)機(jī)理

（a）堿催化（b）酸催化5反應(yīng)機(jī)理（b）酸催化55應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)(1)含有

-活潑氫的醛或酮的自身縮合6應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)(1)含有-活潑氫的6酮的反應(yīng)活性較醛低，因此，某些酮的自身縮合需用特殊方法，如索氏抽提器。7酮的反應(yīng)活性較醛低，因此，某些酮的自身縮合需用特殊方法，如索7堿催化的不對(duì)稱酮的縮合，反應(yīng)主要發(fā)生在羰基a-位上取代基較少的碳原子上。8堿催化的不對(duì)稱酮的縮合，反應(yīng)主要發(fā)生在羰基a-位上取代基較少8(2)芳醛與含有α-活性氫的醛酮之間的縮合(Claisen-Schimidt反應(yīng))芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成α,β-不飽和醛、酮的反應(yīng)稱為Claisen-Schimidt反應(yīng)。產(chǎn)物的構(gòu)型一般都是反式9(2)芳醛與含有α-活性氫的醛酮之間的縮合(Claisen9101010芳醛與不對(duì)稱酮的縮合，在酸或堿催化下，區(qū)域選擇性不同。怎么理解？11芳醛與不對(duì)稱酮的縮合，在酸或堿催化下，區(qū)域選擇性不同。怎么理11List,B.etal,J.Am.Chem.Soc.2000,122,2395應(yīng)用：制備手性b-羥基醛（酮）12List,B.etal,J.Am.Chem.12(3)甲醛與含有α-活性氫的醛酮之間的縮合(TollensCondensation)Notes:含有一個(gè)以上活性氫的醛能發(fā)生多羥甲基化反應(yīng)應(yīng)用：季戊四醇的工業(yè)合成13(3)甲醛與含有α-活性氫的醛酮之間的縮合(Tollens13(4)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)-----定向羥醛縮合14(4)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)-----定向羥醛縮合1414(a)烯醇鹽法立體化學(xué)i.動(dòng)力學(xué)控制15(a)烯醇鹽法立體化學(xué)i.動(dòng)力學(xué)控制1515ii.熱力學(xué)控制16ii.熱力學(xué)控制1616171717181818(b)烯醇硅醚法（Mukaiyama羥醛縮合）Lewisacids:TiCl4,BF3,四烴基銨氟化物等反應(yīng)機(jī)理：19(b)烯醇硅醚法（Mukaiyama羥醛縮合）Lewis19202020特點(diǎn)（1）避免了醛的自身縮合；（2）亞胺鋰鹽具有較大的親核性，有利于進(jìn)行縮合反應(yīng)。(C)亞胺法21特點(diǎn)（1）避免了醛的自身縮合；(C)亞胺法2121想讓哪位α-H活化就讓它與胺反應(yīng)意義:選擇性高22想讓哪位α-H活化就讓它與胺反應(yīng)意義:選擇性高2222(5)分子內(nèi)醇醛縮合及Robinson環(huán)化反應(yīng)23(5)分子內(nèi)醇醛縮合及Robinson環(huán)化反應(yīng)2323Robinson環(huán)化：脂環(huán)酮與a,b－不飽和酮發(fā)生共軛加成（Michaeladdition），其產(chǎn)物接著發(fā)生分子內(nèi)醛醇縮合，在原有環(huán)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上又引入一個(gè)環(huán)。24Robinson環(huán)化：脂環(huán)酮與a,b－不飽和酮發(fā)生共軛加成（2425反應(yīng)機(jī)理：25反應(yīng)機(jī)理：25262626應(yīng)用：合成稠環(huán)，如甾類(lèi)，萜類(lèi)化合物27應(yīng)用：合成稠環(huán)，如甾類(lèi)，萜類(lèi)化合物27272.不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)（Prins反應(yīng)）282.不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)（Prins反應(yīng)）2828Mechanism29Mechanism2929303030應(yīng)用：A:制備1,3二醇B:制備1,3二氧六環(huán)31應(yīng)用：A:制備1,3二醇B:制備1,3二氧六環(huán)31313.安息香縮合（BenzoinCondensation）定義：芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉(鉀)為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成a－羥酮的反應(yīng)稱為安息香縮合。323.安息香縮合（BenzoinCondensation）32Mechanism：33Mechanism：3333Notes(1)某些具有烷基、烷氧基、鹵素、羥基等給電子基團(tuán)的苯甲醛，可發(fā)生自身縮合。

(2)不同芳醛分子之間亦可發(fā)生縮合反應(yīng)。

(3)強(qiáng)吸電子、強(qiáng)供電子取代基對(duì)反應(yīng)都不利。34Notes(1)某些具有烷基、烷氧基、鹵素、羥基等給34NaCN劇毒，可用噻唑鎓鹽、咪唑鎓鹽等代替35NaCN劇毒，可用噻唑鎓鹽、咪唑鎓鹽等代替3535Mechanism36Mechanism36364.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng)(1)Reformatsky反應(yīng)定義：醛或酮與α-鹵代酸酯在金屬鋅粉作用下縮合，得到-羥基酸酯或脫水得,-不飽和酸酯的反應(yīng)。374.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng)(1)Reforma37Mechanism：38Mechanism：3838有機(jī)鋅試劑的制備關(guān)鍵：鋅粉的活化a:20%HCl處理，丙酮，乙醚洗滌，干燥b:金屬鈉、鉀、萘鋰還原無(wú)水ZnCl2，該鋅粉活性很高，室溫下可以反應(yīng)39有機(jī)鋅試劑的制備關(guān)鍵：鋅粉的活化a:20%HCl處理，丙39ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?0ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH40414141Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一42Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用4242應(yīng)用實(shí)例：合成維生素A43應(yīng)用實(shí)例：合成維生素A4343(2)Grignard反應(yīng)44(2)Grignard反應(yīng)4444二、-鹵烷基化反應(yīng)（Blanc反應(yīng)）定義：芳烴在甲醛、氯化氫及無(wú)水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或質(zhì)子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等縮合劑存在下，在芳環(huán)上引入氯甲基(-CH2Cl)的反應(yīng)氯甲基化試劑：二甲氧基甲烷/氯化氫，氯甲基甲醚/氯化鋅如用溴化氫、碘化氫代替氯化氫則發(fā)生溴甲基化、碘甲基化反應(yīng)45二、-鹵烷基化反應(yīng)（Blanc反應(yīng)）定義：芳烴在甲醛、氯化45機(jī)理：如用氯甲基甲醚/氯化鋅：46機(jī)理：如用氯甲基甲醚/氯化鋅：4646474747484848應(yīng)用：49應(yīng)用：4949505050三、-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)（了解）Strecker反應(yīng)（了解）51三、-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)51511.Mannich反應(yīng)定義：具有活性氫的化合物與甲醛（或其他醛）、胺進(jìn)行縮合，生成氨甲基衍生物的反應(yīng)稱Mannich反應(yīng)。含活潑氫的酮甲醛或其它醛仲胺或伯胺b-氨基酮衍生物（Mannich堿）521.Mannich反應(yīng)定義：含活潑氫的酮甲醛或其它醛仲胺或52Mechanism：53Mechanism：5353545454Notes(1).活性氫化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些雜環(huán)化合物。55Notes(1).活性氫化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷55(3).當(dāng)使用胺或伯胺時(shí)，若活性氫化合物與甲醛過(guò)量，所有氨上的氫均可參與縮合反應(yīng)。同理，當(dāng)反應(yīng)物具有兩個(gè)或兩個(gè)以上活性氫時(shí)，則在甲醛、胺過(guò)量的情況下生成多氨甲基化產(chǎn)物。(2).所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可發(fā)生該反應(yīng)。56(3).當(dāng)使用胺或伯胺時(shí)，若活性氫化合物與甲醛過(guò)量，所(256(4).除甲醛（多聚甲醛）外，其他活性大的脂肪醛、芳香醛如乙醛、苯甲醛也可使用，但活性比甲醛小。57(4).除甲醛（多聚甲醛）外，其他活性大的脂肪醛、芳5757伯胺有兩個(gè)反應(yīng)部位(5).當(dāng)同一分子的兩個(gè)活性氫與伯胺（或氨）、甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)時(shí)，可能形成環(huán)狀物58伯胺有兩個(gè)反應(yīng)部位(5).當(dāng)同一分子的兩個(gè)活性氫與伯胺（或58應(yīng)用：a.制備C-氨甲基化產(chǎn)物b.Mannich堿消除形成烯鍵59應(yīng)用：b.Mannich堿消除形成烯鍵5959c.轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)d.制備多一個(gè)碳的同系物60c.轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)d.制備多一個(gè)碳的同系物6060抗瘧疾藥常洛林的合成比較定位強(qiáng)度鎮(zhèn)吐藥奧丹西隆的合成61抗瘧疾藥常洛林的合成比較定位強(qiáng)度鎮(zhèn)吐藥奧丹西隆的合成6161Tropinone的合成（托品酮或顛茄酮）1902年WillstatterTropinone1912年Mannich反應(yīng)出現(xiàn)；1917年Robinson用于合成Tropinone62Tropinone的合成（托品酮或顛茄酮）1902年Wi622.Pictet-Spengler反應(yīng)632.Pictet-Spengler反應(yīng)6363

定義：醛或酮用氰化氫、過(guò)量氨（或胺類(lèi)）作用可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱為Strecker反應(yīng)。該反應(yīng)是制備（d，l）--氨基酸的方便方法。3.Strecker反應(yīng)64定義：醛或酮用氰化氫、過(guò)量氨（或胺類(lèi)）作用可64第二節(jié)-羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反應(yīng)芳烴的-羥烷基化活性亞甲基化合物的-羥烷基化有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化65第二節(jié)-羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反651.芳烴的β-羥烷基化在Lewis酸催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成-芳基乙醇的反應(yīng)。661.芳烴的β-羥烷基化在Lewis酸催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)66(70%)2.活性亞甲基化合物的-羥烷基化67(70%)2.活性亞甲基化合物的-羥烷基化67673.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)683.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)6868二、β-羰烷基化反應(yīng)1.Michael反應(yīng)定義：活性亞甲基化合物和a,b-不飽和羰基化合物在堿性催化劑存在下發(fā)生加成縮合，生成b-羰烷基類(lèi)化合物的反應(yīng)，稱Michael反應(yīng)。69二、β-羰烷基化反應(yīng)1.Michael反應(yīng)定義：活性亞甲基69Michael供電體：在堿的催化下能形成碳負(fù)離子的活性亞甲基化合物，如丙二酸酯類(lèi)、氰乙酸酯類(lèi)、b－酮酯類(lèi)、乙酰丙酮類(lèi)、硝基烷類(lèi)、砜類(lèi)等。Michael受電體：a,b-不飽和羰基化合物及其衍生物，如

a,b-烯醛類(lèi)、a,b-烯酮類(lèi)、a,b-炔酮類(lèi)、

a,b-烯腈類(lèi)、a,b-烯酯類(lèi)、a,b-烯酰胺類(lèi)、雜環(huán)a,b-烯烴、a,b-不飽和硝基化合物等。70Michael供電體：在堿的催化下能形成碳負(fù)離子的活性亞M70Mechanism:71Mechanism:7171Notes：(1).堿的種類(lèi)很多，有醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉、氫化鈉、氨基鈉、Py、TEA等。如供電體酸性大，則可選用相對(duì)較弱的堿，反之，則應(yīng)選用較強(qiáng)的堿。72Notes：(1).堿的種類(lèi)很多，有醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(72(2).對(duì)Michael供電體而言，酸度越大則活性越高。而對(duì)

Michael受電體來(lái)說(shuō)，吸電子基的吸電子能力越強(qiáng)，則其活性越大。因此，當(dāng)有選擇時(shí)，應(yīng)當(dāng)選用活性大的Michael供電體及受電體來(lái)完成反應(yīng)。73(2).對(duì)Michael供電體而言，酸度越大則活性越高。而73(3).不對(duì)稱酮的Michael加成，主要發(fā)生在取代基較多的碳原子上。74(3).不對(duì)稱酮的Michael加成，主要發(fā)生在取代基較多74Michael反應(yīng)的應(yīng)用：a.引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈75Michael反應(yīng)的應(yīng)用：7575b.合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi)

76b.合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi)7676安眠藥格魯米特的合成77安眠藥格魯米特的合成77772.金屬有機(jī)化合物的b-羰烷基化反應(yīng)有機(jī)金屬試劑與a,b-不飽和羰基化合物加成時(shí)，既可進(jìn)攻羰基發(fā)生1,2-加成，也可進(jìn)攻共軛體系發(fā)生1,4-加成。因此，如要發(fā)生1,4-加成反應(yīng)，需選擇合適的有機(jī)金屬試劑。一般來(lái)說(shuō)，穩(wěn)定性小但活性大的金屬試劑如CH3Li、苯基鈉一般優(yōu)先進(jìn)攻羰基，而活性小的有機(jī)金屬試劑才發(fā)生1,4-共軛加成。1.RMgX/CuX782.金屬有機(jī)化合物的b-羰烷基化反應(yīng)有機(jī)金屬試劑與a,b-78Mechanism:(了解)79Mechanism:(了解)79792.R2CuLi特點(diǎn)：有機(jī)銅化鋰試劑適用于位阻較大的a,b－不飽和酮的加成，并且立體選擇性較好。802.R2CuLi特點(diǎn)：有機(jī)銅化鋰試劑適用于位阻較大的a,80a,b-炔羰基化合物的1，4-加成，其加成產(chǎn)物為同向加成產(chǎn)物?；旌闲陀袡C(jī)銅化鋰試劑如R(ArS)CuLi、R(CN)CuLi可克服同二烴基銅化鋰試劑R2CuLi所具有的R烴基只有一個(gè)能利用并且當(dāng)R為仲、叔烴基時(shí)收率不高的缺點(diǎn)。81a,b-炔羰基化合物的1，4-加成，其加成產(chǎn)物為同向加成產(chǎn)81第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)羰基烯化反應(yīng)（Wittig

反應(yīng)）羰基-位的亞甲基化Knoevenagel反應(yīng)Stobbe反應(yīng)Perkin反應(yīng)82第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)羰基烯化反應(yīng)（Wittig反應(yīng)）8282一、羰基烯化反應(yīng)（Wittig反應(yīng)）定義：醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類(lèi)化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)。R1,R2,R3,R4：氫、烷基、烯基、芳基、含有各種官能團(tuán)的芳基和烷基等。83一、羰基烯化反應(yīng)（Wittig反應(yīng)）定義：醛或酮與烴代亞甲基83Wittig試劑的制備:硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱磷Ylide，又稱為Wittig試劑Ylide鄰位兩性離子，有親核性Wittig試劑反應(yīng)在無(wú)水的非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，所得Wittig試劑對(duì)水及空氣不穩(wěn)定，一般不經(jīng)分離直接用來(lái)與醛酮反應(yīng)。84Wittig試劑的制備:硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷84

不同類(lèi)型的磷Ylide較不易生成，用強(qiáng)堿制備R=烷基較穩(wěn)定，易生成強(qiáng)堿:85不同類(lèi)型的磷Ylide較不易生成，R=烷基較穩(wěn)定，易生85三苯氧膦（固體）機(jī)理：形成穩(wěn)定的P－O鍵86三苯氧膦機(jī)理：形成穩(wěn)定的P－O鍵8686反應(yīng)影響因素：(1).Wittig試劑若wittig試劑中取代基為脂肪族烴基，則其穩(wěn)定性小，活性大。反之，當(dāng)取代基為吸電子基團(tuán)，則其穩(wěn)定性大，活性小，此時(shí)，它可與醛反應(yīng)，而與酮反應(yīng)很慢或不反應(yīng)。87反應(yīng)影響因素：(1).Wittig試劑若wittig試劑87反應(yīng)有選擇性,酯基不受影響(2).醛酮結(jié)構(gòu)一般來(lái)說(shuō)，醛較酮反應(yīng)速度快，且醛酮中若含有烯基、炔基、烴基、醚基、氨基、芳香族硝基（鹵素）、酰胺基及酯基等取代基均不受影響。88反應(yīng)有選擇性,(2).醛酮結(jié)構(gòu)一般來(lái)說(shuō)，醛較酮反應(yīng)速度快，88Wittig試劑還可與烯酮、異腈酸脂、酸酐、亞胺、亞硝基化合物等反應(yīng)，生成雙鍵化合物89Wittig試劑還可與烯酮、異腈酸脂、酸酐、亞胺、亞硝基化合89Wittig反應(yīng)的立體化學(xué)90Wittig反應(yīng)的立體化學(xué)9090

在Wittig反應(yīng)中，產(chǎn)物烯烴可有Z和E兩種異構(gòu)體。Wittig試劑的活性、羰基化合物的結(jié)構(gòu)以及反應(yīng)條件（如溶劑、無(wú)機(jī)鹽存在與否等）均可影響這兩種異構(gòu)體的組成比例。一般來(lái)說(shuō)，在非極性溶劑中且沒(méi)有無(wú)機(jī)鹽存在的條件下，當(dāng)選用活性大的Wittig試劑，主產(chǎn)物為Z異構(gòu)體，而用活性小的Wittig試劑，則主產(chǎn)物為E異構(gòu)體。91在Wittig反應(yīng)中，產(chǎn)物烯烴可有Z和E兩種異構(gòu)體。Wit91Wittig反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：(1).反應(yīng)條件比較溫和，收率較高(3).能改變反應(yīng)試劑和條件，立體選擇性地合成一定構(gòu)型的產(chǎn)物(Z或E型)(4).與,-不飽和羰基化合物反應(yīng)時(shí)，不發(fā)生1，4加成，雙鍵位置固定，利用此特性可合成許多共軛多烯化合物(如胡蘿卜素等)(5).應(yīng)用面廣，具有各種不同取代基地羰基化合物均可作為反應(yīng)物(2).生成的烯鍵處于原來(lái)的位置，一般不發(fā)生異構(gòu)化，可以制得能量上不利的環(huán)外雙鍵化合物92Wittig反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：(1).反應(yīng)條件比較溫和，收率較高92應(yīng)用：93合成維生素A應(yīng)用：93合成維生素A93Wittig反應(yīng)的改良Wittig-Horner反應(yīng)(Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng))94Wittig反應(yīng)的改良9494亞膦酸酯一般用亞膦酸甲酯或乙酯：P(OCH3)3,P(OC2H5)3。2.EWG一般為酯基、醛基或酮基。3.堿可為NaNH2、NaH、BuLi、t-BuOK等強(qiáng)堿，K2CO3

等無(wú)機(jī)弱堿或TEA等有機(jī)堿。4.反應(yīng)產(chǎn)物一般為E式構(gòu)型。95亞膦酸酯一般用亞膦酸甲酯或乙酯：P(OCH3)3,2.E95Mechanism:96Mechanism:9696Wittig-Horner反應(yīng)與傳統(tǒng)Wittig反應(yīng)比較膦酸酯的制備較為容易；且活性較Wittig試劑強(qiáng)。后處理方便，因?yàn)樯傻乃苄粤姿猁}易于與產(chǎn)物分離。[Wittig反應(yīng)中的固體三苯氧膦較難處理]。3.立體選擇性高，產(chǎn)物主要為E-式。97Wittig-Horner反應(yīng)與傳統(tǒng)Wittig反應(yīng)比97989898999999其他烯化反應(yīng)Peterson烯化反應(yīng)砷ylide的反應(yīng)穩(wěn)定胂葉立德（R1,R2

為強(qiáng)吸電基，R為供電基）有利于生成烯烴硫、硒、氮等ylide的反應(yīng)……..100Julia-Lythgoe烯化反應(yīng)其他烯化反應(yīng)Peterson烯化反應(yīng)砷ylide的反應(yīng)穩(wěn)定胂1001.Knoevenagel反應(yīng)定義：凡具活性亞甲基的化合物在弱堿的催化下，與醛、酮發(fā)生醛醇型縮合，脫水而得a,b－不飽和化合物的反應(yīng)。二、羰基α-位的亞甲基化反應(yīng)1011.Knoevenagel反應(yīng)定義：凡具活性亞甲基的化合101ProposedMechanism:102ProposedMechanism:102102影響因素：(1).活性亞甲基化合物與醛及位阻小的酮的反應(yīng)一般都較順利，而與位阻大的酮的反應(yīng)則比較困難。103影響因素：(1).活性亞甲基化合物與醛及位阻小的酮的反應(yīng)一103(2).活性亞甲基化合物的活性對(duì)反應(yīng)的影響也比較大，活性愈大，反應(yīng)愈易進(jìn)行。104(2).活性亞甲基化合物的活性對(duì)反應(yīng)的影響也比較大，104104(3).丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成α,β-不飽和酸的較好方法。105(3).丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，105105應(yīng)用實(shí)例：106應(yīng)用實(shí)例：1061062.Stobbe反應(yīng)定義：堿存在下，丁二酸酯與醛、酮縮合，

生成不飽和羧酸的反應(yīng)。1072.Stobbe反應(yīng)定義：堿存在下，丁二酸酯與醛、酮縮合107Mechanism:108Mechanism:108108Notes:(1).反應(yīng)所用的堿一般為強(qiáng)堿,如醇鈉、叔丁醇鉀、NaH等。(2).醛及不對(duì)稱酮的反應(yīng)，產(chǎn)物為順?lè)串悩?gòu)體的混合物。

（3）Stobbe反應(yīng)產(chǎn)物脫羧得,-不飽和酸。109Notes:(1).反應(yīng)所用的堿一般為強(qiáng)堿,如醇鈉、叔丁109應(yīng)用實(shí)例：110應(yīng)用實(shí)例：1101103.Perkin反應(yīng)定義：芳香醛和脂肪酸酐在相應(yīng)的脂肪酸堿金屬鹽的催化下縮合，生成b-芳基丙烯酸類(lèi)化合物的反應(yīng)。1113.Perkin反應(yīng)定義：芳香醛和脂肪酸酐在相應(yīng)的脂肪酸111反應(yīng)機(jī)理經(jīng)過(guò)六元環(huán)中間體112反應(yīng)機(jī)理經(jīng)過(guò)六元環(huán)中間體112112Notes:(1).因羧酸鹽是弱堿，所以反應(yīng)溫度要求較高(150～200oC)(2).芳香醛上吸電子基使反應(yīng)易于進(jìn)行，反之，給電子基則使反應(yīng)速度減慢。113Notes:(1).因羧酸鹽是弱堿，所以反應(yīng)溫度要求較高(113(3).高級(jí)酸酐制備困難，可采用羧酸與醋酐反應(yīng)生成混合酸酐，再參與反應(yīng)。114(3).高級(jí)酸酐制備困難，可采用羧酸與醋酐反應(yīng)生成114114應(yīng)用實(shí)例：115應(yīng)用實(shí)例：115115第四節(jié)，-環(huán)氧烷基化(Darzens)反應(yīng)定義：醛或酮與a-鹵代酸酯在堿催化下縮合生成a,b-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酸酯）的反應(yīng)。116第四節(jié)，-環(huán)氧烷基化(Darzens)反應(yīng)定義：醛或116反應(yīng)機(jī)理117反應(yīng)機(jī)理117117Notes:

(1).參與反應(yīng)的醛酮中，除脂肪醛外，其它各種醛酮均可順利的反應(yīng)。脂肪醛由于自身縮合，因而收率不高。但可將a－溴代酸酯先與[(CH3)3Si]2NLi

（即LHDMS）反應(yīng)生成鋰鹽，然后與脂肪醛反應(yīng)。118Notes:118118

(3).常用的堿有醇鈉(鉀)、氨基鈉、氨基鋰(如LDA)等。(2).除a－鹵代酸酯外，a－鹵代酮及a-鹵代腈等亦可進(jìn)行類(lèi)似反應(yīng)。119(3).常用的堿有醇鈉(鉀)、氨基鈉、氨基鋰(如LDA)119(4).合成上的應(yīng)用——合成比原有反應(yīng)物醛酮增多一個(gè)碳原子的醛酮120(4).合成上的應(yīng)用——合成比原有反應(yīng)物醛酮增多一個(gè)120120應(yīng)用實(shí)例：121應(yīng)用實(shí)例：121121布洛芬122布洛芬122122第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)一、Diels-Alder反應(yīng)EDG(electron-donatinggroup)=alkyl,O-alkyl,N-alkyl,etc.EWG(electron-withdrawinggroup)=CN,NO2,CHO,COR,COAr,CO2H,CO2R,COCletc.123第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)一、Diels-Alder反應(yīng)123123Mechanism124Mechanism124124影響因素及應(yīng)用特點(diǎn)（1）共軛二烯雙鍵必需是順式的（2）順式原理125影響因素及應(yīng)用特點(diǎn)125125（3）內(nèi)向加成原理126（3）內(nèi)向加成原理126126（4）加成定位規(guī)則127（4）加成定位規(guī)則127127128128128二、1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)（了解）1,3-偶極體系和親偶極體系環(huán)加成形成五元環(huán)的反應(yīng)129二、1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)（了解）1,3-偶極體系和親偶極體129130130130常見(jiàn)的1,3-偶極體系131常見(jiàn)的1,3-偶極體系131131132132132133133133

碳烯是不帶電荷的缺電子碳，即R2C：它們中最典型的，并且在合成上最有價(jià)值的反應(yīng)是對(duì)烯烴的加成反應(yīng)得到環(huán)丙烷類(lèi)化合物。氮烯是碳烯的氮類(lèi)似物，同樣可發(fā)生對(duì)烯烴的加成而得到環(huán)氮烷類(lèi)化合物。三、碳烯和氮烯對(duì)烯烴的加成（了解）134碳烯是不帶電荷的缺電子碳，即R2C：它們中最典型的，并且在134單線態(tài)與烯烴的反應(yīng)有立體定向性三線態(tài)與烯烴的反應(yīng)不具有立體定向性碳烯是電中性的二價(jià)碳中間體，具有兩個(gè)未成對(duì)電子，如兩個(gè)價(jià)電子自旋方向相反稱為單線態(tài)；兩個(gè)價(jià)電子自旋方向相同稱為叁線態(tài)135單線態(tài)與烯烴的反應(yīng)有立體定向性碳烯是電中性的二價(jià)碳中間體，具135Simmons-Smithcyclopropanation136Simmons-Smithcyclopropanation136137CondensationReaction縮合反應(yīng)

定義：兩個(gè)或多個(gè)有機(jī)化合物分子通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子的反應(yīng)，或同一個(gè)分子發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子都可稱為縮合反應(yīng)。1CondensationReaction縮合反應(yīng)定義137-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)-羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)，-環(huán)氧烷基化（Darzens）反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)本章主要內(nèi)容138-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)本章主要內(nèi)容2138139第一節(jié)-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)一、-羥烷基化反應(yīng)羰基位碳原子的-羥烷基化反應(yīng)（羥醛縮合）不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)（Prins反應(yīng)）芳醛的-羥烷基化反應(yīng)（安息香縮合）有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng)3第一節(jié)-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)一、-羥烷基化反1391.羥醛縮合（AldolCondensation）定義：含有a-活潑氫的醛或酮在酸或堿的催化下發(fā)生自身縮合，或與另一分子的醛或酮發(fā)生縮合，生成b-羥基醛或酮類(lèi)化合物的反應(yīng)。1401.羥醛縮合（AldolCondensation）定義：140

反應(yīng)機(jī)理

（a）堿催化（b）酸催化141反應(yīng)機(jī)理（b）酸催化5141應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)(1)含有

-活潑氫的醛或酮的自身縮合142應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)(1)含有-活潑氫的142酮的反應(yīng)活性較醛低，因此，某些酮的自身縮合需用特殊方法，如索氏抽提器。143酮的反應(yīng)活性較醛低，因此，某些酮的自身縮合需用特殊方法，如索143堿催化的不對(duì)稱酮的縮合，反應(yīng)主要發(fā)生在羰基a-位上取代基較少的碳原子上。144堿催化的不對(duì)稱酮的縮合，反應(yīng)主要發(fā)生在羰基a-位上取代基較少144(2)芳醛與含有α-活性氫的醛酮之間的縮合(Claisen-Schimidt反應(yīng))芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成α,β-不飽和醛、酮的反應(yīng)稱為Claisen-Schimidt反應(yīng)。產(chǎn)物的構(gòu)型一般都是反式145(2)芳醛與含有α-活性氫的醛酮之間的縮合(Claise醛與不對(duì)稱酮的縮合，在酸或堿催化下，區(qū)域選擇性不同。怎么理解？147芳醛與不對(duì)稱酮的縮合，在酸或堿催化下，區(qū)域選擇性不同。怎么理147List,B.etal,J.Am.Chem.Soc.2000,122,2395應(yīng)用：制備手性b-羥基醛（酮）148List,B.etal,J.Am.Chem.148(3)甲醛與含有α-活性氫的醛酮之間的縮合(TollensCondensation)Notes:含有一個(gè)以上活性氫的醛能發(fā)生多羥甲基化反應(yīng)應(yīng)用：季戊四醇的工業(yè)合成149(3)甲醛與含有α-活性氫的醛酮之間的縮合(Tollens149(4)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)-----定向羥醛縮合150(4)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)-----定向羥醛縮合14150(a)烯醇鹽法立體化學(xué)i.動(dòng)力學(xué)控制151(a)烯醇鹽法立體化學(xué)i.動(dòng)力學(xué)控制15151ii.熱力學(xué)控制152ii.熱力學(xué)控制161521531715315418154(b)烯醇硅醚法（Mukaiyama羥醛縮合）Lewisacids:TiCl4,BF3,四烴基銨氟化物等反應(yīng)機(jī)理：155(b)烯醇硅醚法（Mukaiyama羥醛縮合）Lewi點(diǎn)（1）避免了醛的自身縮合；（2）亞胺鋰鹽具有較大的親核性，有利于進(jìn)行縮合反應(yīng)。(C)亞胺法157特點(diǎn)（1）避免了醛的自身縮合；(C)亞胺法21157想讓哪位α-H活化就讓它與胺反應(yīng)意義:選擇性高158想讓哪位α-H活化就讓它與胺反應(yīng)意義:選擇性高22158(5)分子內(nèi)醇醛縮合及Robinson環(huán)化反應(yīng)159(5)分子內(nèi)醇醛縮合及Robinson環(huán)化反應(yīng)23159Robinson環(huán)化：脂環(huán)酮與a,b－不飽和酮發(fā)生共軛加成（Michaeladdition），其產(chǎn)物接著發(fā)生分子內(nèi)醛醇縮合，在原有環(huán)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上又引入一個(gè)環(huán)。160Robinson環(huán)化：脂環(huán)酮與a,b－不飽和酮發(fā)生共軛加成（160161反應(yīng)機(jī)理：25反應(yīng)機(jī)理：16116226162應(yīng)用：合成稠環(huán)，如甾類(lèi)，萜類(lèi)化合物163應(yīng)用：合成稠環(huán)，如甾類(lèi)，萜類(lèi)化合物271632.不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)（Prins反應(yīng)）1642.不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)（Prins反應(yīng)）28164Mechanism165Mechanism2916516630166應(yīng)用：A:制備1,3二醇B:制備1,3二氧六環(huán)167應(yīng)用：A:制備1,3二醇B:制備1,3二氧六環(huán)311673.安息香縮合（BenzoinCondensation）定義：芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉(鉀)為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成a－羥酮的反應(yīng)稱為安息香縮合。1683.安息香縮合（BenzoinCondensation）168Mechanism：169Mechanism：33169Notes(1)某些具有烷基、烷氧基、鹵素、羥基等給電子基團(tuán)的苯甲醛，可發(fā)生自身縮合。

(2)不同芳醛分子之間亦可發(fā)生縮合反應(yīng)。

(3)強(qiáng)吸電子、強(qiáng)供電子取代基對(duì)反應(yīng)都不利。170Notes(1)某些具有烷基、烷氧基、鹵素、羥基等給170NaCN劇毒，可用噻唑鎓鹽、咪唑鎓鹽等代替171NaCN劇毒，可用噻唑鎓鹽、咪唑鎓鹽等代替35171Mechanism172Mechanism361724.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng)(1)Reformatsky反應(yīng)定義：醛或酮與α-鹵代酸酯在金屬鋅粉作用下縮合，得到-羥基酸酯或脫水得,-不飽和酸酯的反應(yīng)。1734.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng)(1)Reforma173Mechanism：174Mechanism：38174有機(jī)鋅試劑的制備關(guān)鍵：鋅粉的活化a:20%HCl處理，丙酮，乙醚洗滌，干燥b:金屬鈉、鉀、萘鋰還原無(wú)水ZnCl2，該鋅粉活性很高，室溫下可以反應(yīng)175有機(jī)鋅試劑的制備關(guān)鍵：鋅粉的活化a:20%HCl處理，丙175ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?76ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCeformatsky反應(yīng)的應(yīng)用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一178Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用42178應(yīng)用實(shí)例：合成維生素A179應(yīng)用實(shí)例：合成維生素A43179(2)Grignard反應(yīng)180(2)Grignard反應(yīng)44180二、-鹵烷基化反應(yīng)（Blanc反應(yīng)）定義：芳烴在甲醛、氯化氫及無(wú)水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或質(zhì)子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等縮合劑存在下，在芳環(huán)上引入氯甲基(-CH2Cl)的反應(yīng)氯甲基化試劑：二甲氧基甲烷/氯化氫，氯甲基甲醚/氯化鋅如用溴化氫、碘化氫代替氯化氫則發(fā)生溴甲基化、碘甲基化反應(yīng)181二、-鹵烷基化反應(yīng)（Blanc反應(yīng)）定義：芳烴在甲醛、氯化181機(jī)理：如用氯甲基甲醚/氯化鋅：182機(jī)理：如用氯甲基甲醚/氯化鋅：461821834718318448184應(yīng)用：185應(yīng)用：4918518650186三、-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)（了解）Strecker反應(yīng)（了解）187三、-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)511871.Mannich反應(yīng)定義：具有活性氫的化合物與甲醛（或其他醛）、胺進(jìn)行縮合，生成氨甲基衍生物的反應(yīng)稱Mannich反應(yīng)。含活潑氫的酮甲醛或其它醛仲胺或伯胺b-氨基酮衍生物（Mannich堿）1881.Mannich反應(yīng)定義：含活潑氫的酮甲醛或其它醛仲胺或188Mechanism：189Mechanism：5318919054190Notes(1).活性氫化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些雜環(huán)化合物。191Notes(1).活性氫化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷191(3).當(dāng)使用胺或伯胺時(shí)，若活性氫化合物與甲醛過(guò)量，所有氨上的氫均可參與縮合反應(yīng)。同理，當(dāng)反應(yīng)物具有兩個(gè)或兩個(gè)以上活性氫時(shí)，則在甲醛、胺過(guò)量的情況下生成多氨甲基化產(chǎn)物。(2).所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可發(fā)生該反應(yīng)。192(3).當(dāng)使用胺或伯胺時(shí)，若活性氫化合物與甲醛過(guò)量，所(2192(4).除甲醛（多聚甲醛）外，其他活性大的脂肪醛、芳香醛如乙醛、苯甲醛也可使用，但活性比甲醛小。193(4).除甲醛（多聚甲醛）外，其他活性大的脂肪醛、芳57193伯胺有兩個(gè)反應(yīng)部位(5).當(dāng)同一分子的兩個(gè)活性氫與伯胺（或氨）、甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)時(shí)，可能形成環(huán)狀物194伯胺有兩個(gè)反應(yīng)部位(5).當(dāng)同一分子的兩個(gè)活性氫與伯胺（或194應(yīng)用：a.制備C-氨甲基化產(chǎn)物b.Mannich堿消除形成烯鍵195應(yīng)用：b.Mannich堿消除形成烯鍵59195c.轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)d.制備多一個(gè)碳的同系物196c.轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)d.制備多一個(gè)碳的同系物60196抗瘧疾藥常洛林的合成比較定位強(qiáng)度鎮(zhèn)吐藥奧丹西隆的合成197抗瘧疾藥常洛林的合成比較定位強(qiáng)度鎮(zhèn)吐藥奧丹西隆的合成61197Tropinone的合成（托品酮或顛茄酮）1902年WillstatterTropinone1912年Mannich反應(yīng)出現(xiàn)；1917年Robinson用于合成Tropinone198Tropinone的合成（托品酮或顛茄酮）1902年Wi1982.Pictet-Spengler反應(yīng)1992.Pictet-Spengler反應(yīng)63199

定義：醛或酮用氰化氫、過(guò)量氨（或胺類(lèi)）作用可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱為Strecker反應(yīng)。該反應(yīng)是制備（d，l）--氨基酸的方便方法。3.Strecker反應(yīng)200定義：醛或酮用氰化氫、過(guò)量氨（或胺類(lèi)）作用可200第二節(jié)-羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反應(yīng)芳烴的-羥烷基化活性亞甲基化合物的-羥烷基化有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化201第二節(jié)-羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反2011.芳烴的β-羥烷基化在Lewis酸催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成-芳基乙醇的反應(yīng)。2021.芳烴的β-羥烷基化在Lewis酸催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)202(70%)2.活性亞甲基化合物的-羥烷基化203(70%)2.活性亞甲基化合物的-羥烷基化672033.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)2043.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)68204二、β-羰烷基化反應(yīng)1.Michael反應(yīng)定義：活性亞甲基化合物和a,b-不飽和羰基化合物在堿性催化劑存在下發(fā)生加成縮合，生成b-羰烷基類(lèi)化合物的反應(yīng)，稱Michael反應(yīng)。205二、β-羰烷基化反應(yīng)1.Michael反應(yīng)定義：活性亞甲基205Michael供電體：在堿的催化下能形成碳負(fù)離子的活性亞甲基化合物，如丙二酸酯類(lèi)、氰乙酸酯類(lèi)、b－酮酯類(lèi)、乙酰丙酮類(lèi)、硝基烷類(lèi)、砜類(lèi)等。Michael受電體：a,b-不飽和羰基化合物及其衍生物，如

a,b-烯醛類(lèi)、a,b-烯酮類(lèi)、a,b-炔酮類(lèi)、

a,b-烯腈類(lèi)、a,b-烯酯類(lèi)、a,b-烯酰胺類(lèi)、雜環(huán)a,b-烯烴、a,b-不飽和硝基化合物等。206Michael供電體：在堿的催化下能形成碳負(fù)離子的活性亞M206Mechanism:207Mechanism:71207Notes：(1).堿的種類(lèi)很多，有醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉、氫化鈉、氨基鈉、Py、TEA等。如供電體酸性大，則可選用相對(duì)較弱的堿，反之，則應(yīng)選用較強(qiáng)的堿。208Notes：(1).堿的種類(lèi)很多，有醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(208(2).對(duì)Michael供電體而言，酸度越大則活性越高。而對(duì)

Michael受電體來(lái)說(shuō)，吸電子基的吸電子能力越強(qiáng)，則其活性越大。因此，當(dāng)有選擇時(shí)，應(yīng)當(dāng)選用活性大的Michael供電體及受電體來(lái)完成反應(yīng)。209(2).對(duì)Michael供電體而言，酸度越大則活性越高。而209(3).不對(duì)稱酮的Michael加成，主要發(fā)生在取代基較多的碳原子上。210(3).不對(duì)稱酮的Michael加成，主要發(fā)生在取代基較多210Michael反應(yīng)的應(yīng)用：a.引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈211Michael反應(yīng)的應(yīng)用：75211b.合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi)

212b.合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi)76212安眠藥格魯米特的合成213安眠藥格魯米特的合成772132.金屬有機(jī)化合物的b-羰烷基化反應(yīng)有機(jī)金屬試劑與a,b-不飽和羰基化合物加成時(shí)，既可進(jìn)攻羰基發(fā)生1,2-加成，也可進(jìn)攻共軛體系發(fā)生1,4-加成。因此，如要發(fā)生1,4-加成反應(yīng)，需選擇合適的有機(jī)金屬試劑。一般來(lái)說(shuō)，穩(wěn)定性小但活性大的金屬試劑如CH3Li、苯基鈉一般優(yōu)先進(jìn)攻羰基，而活性小的有機(jī)金屬試劑才發(fā)生1,4-共軛加成。1.RMgX/CuX2142.金屬有機(jī)化合物的b-羰烷基化反應(yīng)有機(jī)金屬試劑與a,b-214Mechanism:(了解)215Mechanism:(了解)792152.R2CuLi特點(diǎn)：有機(jī)銅化鋰試劑適用于位阻較大的a,b－不飽和酮的加成，并且立體選擇性較好。2162.R2CuLi特點(diǎn)：有機(jī)銅化鋰試劑適用于位阻較大的a,216a,b-炔羰基化合物的1，4-加成，其加成產(chǎn)物為同向加成產(chǎn)物。混合型有機(jī)銅化鋰試劑如R(ArS)CuLi、R(CN)CuLi可克服同二烴基銅化鋰試劑R2CuLi所具有的R烴基只有一個(gè)能利用并且當(dāng)R為仲、叔烴基時(shí)收率不高的缺點(diǎn)。217a,b-炔羰基化合物的1，4-加成，其加成產(chǎn)物為同向加成產(chǎn)217第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)羰基烯化反應(yīng)（Wittig

反應(yīng)）羰基-位的亞甲基化Knoevenagel反應(yīng)Stobbe反應(yīng)Perkin反應(yīng)218第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)羰基烯化反應(yīng)（Wittig反應(yīng)）82218一、羰基烯化反應(yīng)（Wittig反應(yīng)）定義：醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類(lèi)化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)。R1,R2,R3,R4：氫、烷基、烯基、芳基、含有各種官能團(tuán)的芳基和烷基等。219一、羰基烯化反應(yīng)（Wittig反應(yīng)）定義：醛或酮與烴代亞甲基219Wittig試劑的制備:硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱磷Ylide，又稱為Wittig試劑Ylide鄰位兩性離子，有親核性Wittig試劑反應(yīng)在無(wú)水的非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，所得Wittig試劑對(duì)水及空氣不穩(wěn)定，一般不經(jīng)分離直接用來(lái)與醛酮反應(yīng)。220Wittig試劑的制備:硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷220

不同類(lèi)型的磷Ylide較不易生成，用強(qiáng)堿制備R=烷基較穩(wěn)定，易生成強(qiáng)堿:221不同類(lèi)型的磷Ylide較不易生成，R=烷基較穩(wěn)定，易生221三苯氧膦（固體）機(jī)理：形成穩(wěn)定的P－O鍵222三苯氧膦機(jī)理：形成穩(wěn)定的P－O鍵86222反應(yīng)影響因素：(1).Wittig試劑若wittig試劑中取代基為脂肪族烴基，則其穩(wěn)定性小，活性大。反之，當(dāng)取代基為吸電子基團(tuán)，則其穩(wěn)定性大，活性小，此時(shí)，它可與醛反應(yīng)，而與酮反應(yīng)很慢或不反應(yīng)。223反應(yīng)影響因素：(1).Wittig試劑若wittig試劑223反應(yīng)有選擇性,酯基不受影響(2).醛酮結(jié)構(gòu)一般來(lái)說(shuō)，醛較酮反應(yīng)速度快，且醛酮中若含有烯基、炔基、烴基、醚基、氨基、芳香族硝基（鹵素）、酰胺基及酯基等取代基均不受影響。224反應(yīng)有選擇性,(2).醛酮結(jié)構(gòu)一般來(lái)說(shuō)，醛較酮反應(yīng)速度快，224Wittig試劑還可與烯酮、異腈酸脂、酸酐、亞胺、亞硝基化合物等反應(yīng)，生成雙鍵化合物225Wittig試劑還可與烯酮、異腈酸脂、酸酐、亞胺、亞硝基化合225Wittig反應(yīng)的立體化學(xué)226Wittig反應(yīng)的立體化學(xué)90226

在Wittig反應(yīng)中，產(chǎn)物烯烴可有Z和E兩種異構(gòu)體。Wittig試劑的活性、羰基化合物的結(jié)構(gòu)以及反應(yīng)條件（如溶劑、無(wú)機(jī)鹽存在與否等）均可影響這兩種異構(gòu)體的組成比例。一般來(lái)說(shuō)，在非極性溶劑中且沒(méi)有無(wú)機(jī)鹽存在的條件下，當(dāng)選用活性大的Wittig試劑，主產(chǎn)物為Z異構(gòu)體，而用活性小的Wittig試劑，則主產(chǎn)物為E異構(gòu)體。227在Wittig反應(yīng)中，產(chǎn)物烯烴可有Z和E兩種異構(gòu)體。Wit227Wittig反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：(1).反應(yīng)條件比較溫和，收率較高(3).能改變反應(yīng)試劑和條件，立體選擇性地合成一定構(gòu)型的產(chǎn)物(Z或E型)(4).與,-不飽和羰基化合物反應(yīng)時(shí)，不發(fā)生1，4加成，雙鍵位置固定，利用此特性可合成許多共軛多烯化合物(如胡蘿卜素等)(5).應(yīng)用面廣，具有各種不同取代基地羰基化合物均可作為反應(yīng)物(2).生成的烯鍵處于原來(lái)的位置，一般不發(fā)生異構(gòu)化，可以制得能量上不利的環(huán)外雙鍵化合物228Wittig反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：(1).反應(yīng)條件比較溫和，收率較高228應(yīng)用：229合成維生素A應(yīng)用：93合成維生素A229Wittig反應(yīng)的改良Wittig-Horner反應(yīng)(Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng))230Wittig反應(yīng)的改良94230亞膦酸酯一般用亞膦酸甲酯或乙酯：P(OCH3)3,P(OC2H5)3。2.EWG一般為酯基、醛基或酮基。3.堿可為NaNH2、NaH、BuLi、t-BuOK等強(qiáng)堿，K2CO3

等無(wú)機(jī)弱堿或TEA等有機(jī)堿。4.反應(yīng)產(chǎn)物一般為E式構(gòu)型。231亞膦酸酯一般用亞膦酸甲酯或乙酯：P(OCH3)3,2.E231Mechanism:232Mechanism:96232Wittig-Horner反應(yīng)與傳統(tǒng)Wittig反應(yīng)比較膦酸酯的制備較為容易；且活性較Wittig試劑強(qiáng)。后處理方便，因?yàn)樯傻乃苄粤姿猁}易于與產(chǎn)物分離。[Wittig反應(yīng)中的固體三苯氧膦較難處理]。3.立體選擇性高，產(chǎn)物主要為E-式。233Wittig-Horner反應(yīng)與傳統(tǒng)Wittig反應(yīng)比2332349823423599235其他烯化反應(yīng)Peterson烯化反應(yīng)砷ylide的反應(yīng)穩(wěn)定胂葉立德（R1,R2

為強(qiáng)吸電基，R為供電基）有利于生成烯烴硫、硒、氮等ylide的反應(yīng)……..236Julia-Lythgoe烯化反應(yīng)其他烯化反應(yīng)Peterson烯化反應(yīng)砷ylide的反應(yīng)穩(wěn)定胂2361.Knoevenagel反應(yīng)定義：凡具活性亞甲基的化合物在弱堿的催化下，與醛、酮發(fā)生醛醇型縮合，脫水而得a,b－不飽和化合物的反應(yīng)。二、羰基α-位的亞甲基化反應(yīng)2371.Knoevenagel反應(yīng)定義：凡具活性亞甲基的化合237ProposedMechanism:238ProposedMechanism:102238影響因素：(1).活性亞甲基化合物與醛及位阻小的酮的反應(yīng)一般都較順利，而與位阻大的酮的反應(yīng)則比較困難。239影響因素：(1).活性亞甲基化合物與醛及位阻小的酮的反應(yīng)一239(2).活性亞甲基化合物的活性對(duì)反應(yīng)的影響也比