結(jié)節(jié)性硬化癥的診斷和治療進(jìn)展

結(jié)節(jié)性硬化癥的診斷和治療進(jìn)展

——2013版TSC診療共識解讀

西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

（一）結(jié)節(jié)性硬化癥的發(fā)展與概況

（二）2013TSC診療指南2013版TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)2013版TSC治療TSC隨訪的隨訪與管理

結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)揭開結(jié)節(jié)性硬化癥的謎紗結(jié)節(jié)性硬化癥面部血管纖維瘤圖片首次出現(xiàn)在皮膚病圖譜中Recklinghausen首次描述TSC臨床癥狀Vogt提出第一個TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)Berg報道TSC為遺傳性疾病明確TSC為常染色體顯性遺傳性疾病Bournevile首次提出“結(jié)節(jié)性硬化”概念確立新的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定TSC2基因位點(diǎn)確定TSC1基因位點(diǎn)確立改良Gomez診斷標(biāo)準(zhǔn)（TSC大會）WhittemoreVH.TheHistoryofTuberousSclerosisComplex.In:KwiatkowskiDJ,WhittemoreVH,ThieleEA,eds.TuberousSclerosisComplex:Genes,ClinicalFeatures,andTherapeutics.Weinheim,Germany:Wiley-VCH;2010:3-9.RoachES,SparaganaSP.DiagnosticCriteriaforTuberousSclerosisComplex.In:KwiatkowskiDJ,WhittemoreVH,ThieleEA,eds.TuberousSclerosisComplex:Genes,ClinicalFeatures,andTherapeutics.Weinheim,Germany:Wiley-VCH;2010:21-25.KwiatkowskiDJ.Geneticsoftuberoussclerosiscomplex.In:KwiatkowskiDJ,WhittemoreVH,ThieleEA,eds.TuberousSclerosisComplex:Genes,ClinicalFeatures,andTherapeutics.Weinheim,Germany:Wiley-VCH;2010:29-60.4神經(jīng)內(nèi)科TSC流行病學(xué)TSC是一種罕見病:美國：約25,000到40,000病例

全球：約100–200萬病例中國：十幾萬？（無確切統(tǒng)計）發(fā)病率約1/6000~1/10000不同種族和性別均可發(fā)病，無顯著差異男女比：2-3:1FranzDNetal.Neuropediatrics.2010;41:199-208.DixonBPetal.NephronExpNephrol.2011;118:e15-e20.DaboraSLetal.AmJHumGenet.2001;68:64-80.發(fā)病機(jī)制病理學(xué)臨床及影像診斷治療隨訪

結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)6TSC發(fā)病機(jī)制神經(jīng)內(nèi)科為常染色體顯性遺傳病，約1/3有家族史，2/3為自然突變。TSC發(fā)病機(jī)制神經(jīng)內(nèi)科916TSC1(15%-20%)TSC2(60%-70%)PKD1NoMutationIdentified(10%-15%)這部分患者癥狀通常較輕TSC1基因突變在家族遺傳中占15％～30％，而在散發(fā)病例中的發(fā)生率為10％一20％。TSC2突變在散發(fā)病例中的優(yōu)勢更顯著，占60%?？傮w突變檢出率約為85％～90％。TSC發(fā)病機(jī)制神經(jīng)內(nèi)科TSC1基因編碼hamartin（錯構(gòu)瘤蛋白）；TSC2基因編碼tuberin（馬鈴薯球蛋白）；Hamartin和tuberin能形成復(fù)合體，參與多條細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中就有哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。mTOR蛋白是一種絲-蘇氨酸激酶，最初是在人們篩檢免疫抑制劑雷帕霉素的靶標(biāo)時發(fā)現(xiàn)的。mTOR過度活化會導(dǎo)致細(xì)胞生長增殖失控，引起TSC發(fā)病。mTOR活化可加速新陳代謝生長因子和營養(yǎng)因子刺激細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)TSC1-TSC2復(fù)合物被抑制mTOR通路活性增加mTOR激活下游進(jìn)程，如血管新生，蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞生長KwiatkowskiDJ.Tuberoussclerosis:aGAPatthecrossroadsofmultiplesignalingpathways.HumMolGenet.2005;14SpecNo.2:R251-R258較差的生長條件影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)TSC1和TSC2形成活性復(fù)合物TSC1-TSC2復(fù)合物對mTOR通路產(chǎn)生抑制作用mTOR下游信號不被激活mTOR不能引起細(xì)胞生長，血管新生和蛋白合成TSC復(fù)合體可抑制mTOR的活性KwiatkowskiDJ.Tuberoussclerosis:aGAPatthecrossroadsofmultiplesignalingpathways.HumMolGenet.2005;14SpecNo.2:R251-R258TSC1和TSC2基因突變

TSC1-TSC2復(fù)合物解離和失活TSC1-TSC2復(fù)合物失活負(fù)調(diào)節(jié)功能缺失，mTOR活性失去控制，mTOR活性失去控制異常的細(xì)胞生長增殖，蛋白合成和血管新生TSC基因突變導(dǎo)致mTOR過度活化KwiatkowskiDJ.Tuberoussclerosis:aGAPatthecrossroadsofmultiplesignalingpathways.HumMolGenet.2005;14SpecNo.2:R251-R258發(fā)病機(jī)制病理學(xué)臨床影像診斷治療隨訪

結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)13TSC病理改變---腦神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)膠質(zhì)增生性硬化結(jié)節(jié)廣泛發(fā)生于大腦皮質(zhì)、白質(zhì)、基底節(jié)和室管膜下,常伴鈣質(zhì)沉積,可出現(xiàn)異位癥及血管增生等。皮質(zhì)結(jié)節(jié)數(shù)1～40個不等,以額葉居多腦部病損一般無惡性變14TSC病理改變---腦神經(jīng)內(nèi)科室管膜壁附著大量異常的神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié),呈閃亮白色,質(zhì)地堅硬,形成所謂的“燭淚”征,有時可阻塞腦脊液循環(huán)通路而引起腦積水15TSC病理改變---腦神經(jīng)內(nèi)科表現(xiàn)為巨腦回畸形的異常神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)大小不一,有的直徑可>3cm16TSC病理改變---其他神經(jīng)內(nèi)科眼底：視網(wǎng)膜晶狀體瘤為未分化的成膠質(zhì)細(xì)胞過度增生。骨骼：骨質(zhì)硬化和囊性變?nèi)砉趋谰墒芾邸４送膺€有脊柱裂、多指（趾）畸形和髖關(guān)節(jié)先天性脫臼等。內(nèi)臟腫瘤：心、肺、腎、甲狀腺、胃腸道、肝等器官發(fā)生錯構(gòu)瘤。心臟橫紋肌瘤肺淋巴管肌瘤病發(fā)病機(jī)制病理學(xué)臨床及影像診斷治療隨訪

結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)18TSC臨床表現(xiàn)---概述神經(jīng)內(nèi)科常侵犯多臟器及組織、且任何器官或組織幾乎均可受累,故臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。以癲癇發(fā)作、面部皮脂腺瘤和智力障礙最常見。部分患者可完全無癥狀，僅在影像學(xué)或病理檢查發(fā)現(xiàn)。19TSC臨床表現(xiàn)---神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)科90%的患者有癲癇發(fā)作60%—70%的患者有智力發(fā)育障礙和學(xué)習(xí)困難60%的患者有睡眠障礙30%—50%的患者有自閉癥或表達(dá)困難15%--20%的患者有室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤TSC臨床表現(xiàn)---皮膚表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)科皮脂腺瘤：發(fā)生率90%最常見,常為主要診斷依據(jù)：21TSC臨床表現(xiàn)---皮膚表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)科色素脫失斑：發(fā)生率85%可見牛奶咖啡色素斑,皮膚纖維瘤等頭部纖維斑塊22TSC臨床表現(xiàn)---皮膚神經(jīng)內(nèi)科鯊魚皮樣斑:10歲以內(nèi)患者發(fā)生率40%。好發(fā)于軀干,尤其是腰骶部為微隆起的柔軟表面凹凸不平的淡黃色斑塊,如鯊魚皮樣直徑1～8cm。本質(zhì)是結(jié)締組織痣。23TSC臨床表現(xiàn)---皮膚神經(jīng)內(nèi)科甲(趾)下纖維瘤一般在15～29歲發(fā)生，女性發(fā)生率大于男性通常較多發(fā)生在足趾自甲溝長出有時為本病唯一的皮膚損害TSC臨床表現(xiàn)---眼神經(jīng)內(nèi)科視網(wǎng)膜晶體瘤:

特征性表現(xiàn)之一,發(fā)生率約為40％～50％，常位于眼后極呈黃白或灰黃色,圓形或橢圓形,表面稍隆起而不規(guī)則,邊緣呈齒輪狀,大小為視盤的一半至兩倍隨年齡增大而增多趨勢25神經(jīng)內(nèi)科TSC臨床表現(xiàn)---心臟96％的心臟橫紋肌瘤患兒將最終被診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥。盡管橫紋肌瘤通常為多發(fā)，但此種腫瘤很少有臨床癥狀，患兒出生前可表現(xiàn)為心律失常、非免疫性水腫甚至死亡。心臟橫紋肌瘤會隨時間推移而逐漸消退，在兒童期可以完全恢復(fù)正常。26神經(jīng)內(nèi)科TSC臨床表現(xiàn)---腎臟多發(fā)性雙腎血管平滑肌脂肪瘤見于約70％--90％的成人患者，通常女性患者癥狀較顯著。腎臟并發(fā)癥是TSC相關(guān)死亡的最常見原因，當(dāng)腫瘤直徑>4cm時，患者最常見的并發(fā)癥是自發(fā)性出血。TSC患者可能發(fā)生較大且多發(fā)的腎囊腫，因而導(dǎo)致在成年早期即出現(xiàn)終末期腎衰竭。腎細(xì)胞癌見于2％～3％的TSC患者：此種癌癥通常在兒童期即診斷，而臨床癥狀在數(shù)年后才出現(xiàn)。27神經(jīng)內(nèi)科TSC臨床表現(xiàn)---肺TSC患者中約罹患肺淋巴管肌瘤病，它是一種以肺泡平滑肌細(xì)胞增殖和肺實(shí)質(zhì)囊腔破壞為特征的疾病（1％一3％）大多數(shù)TSC相關(guān)肺淋巴管肌瘤病病例是由于存在TSC2突變而引起的，幾乎均發(fā)生于絕經(jīng)前女性，而在男性患者中罕見，可能與雌激素調(diào)控TSC患者的細(xì)胞信號通路及TSC2基因缺失細(xì)胞的遷移有關(guān)。雙肺網(wǎng)格狀28神經(jīng)內(nèi)科TSC臨床表現(xiàn)---其他在結(jié)節(jié)性硬化癥患者中90％會發(fā)生牙齒異常(齒斑)及齒齦纖維瘤。TSC的臨床表現(xiàn)和年齡相關(guān)嬰幼兒（<24個月）幼兒（<5歲）青少年（5-18歲）成人（≥18歲）成人（>40歲）1.RichardsonEPJr.AnnNYAcadSci.1991；615:128-1392.ParkSHetal.ActaNeuropathol.1997;94:180-1863.WiestlerODetal.BrainPathol.1996;6:376-3774.JozwiakSetal.JVhildNeurol.2000;15:652-6595.SweeneySM.Adv.Dermatol.2004;20:117-1356.FranzDN.JChildNeurol.2004;19:690-6987.RoachESetal.JChildNeurol.2004;19:643-6498.SparaganaSPetal.CurrOpinNeurol.2000;13:115-11930TSC影像學(xué)表現(xiàn)---腦神經(jīng)內(nèi)科31TSC影像學(xué)表現(xiàn)---腦神經(jīng)內(nèi)科室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGAS）32TSC影像學(xué)表現(xiàn)---腦神經(jīng)內(nèi)科白質(zhì)損害：33TSC影響學(xué)表現(xiàn)---心神經(jīng)內(nèi)科心臟橫紋肌瘤（隨著年齡增長可自行退化）34TSC影響學(xué)表現(xiàn)---肺神經(jīng)內(nèi)科肺淋巴管肌瘤?。↙AM）肺部囊性變?yōu)橹饕卣?5TSC影響學(xué)表現(xiàn)---腎神經(jīng)內(nèi)科腎血管肌脂肪瘤（AML）和腎囊腫36TSC影響學(xué)表現(xiàn)---血管神經(jīng)內(nèi)科血管肌脂瘤

2012新版TSC診療共識解讀

38背景神經(jīng)內(nèi)科

2012年國際TSC共識大會，組織了全球14個國家的79位TSC醫(yī)學(xué)專家，分為12個委員小組，對TSC疾病的診斷和治療做出了建議和修訂。2013年3月TSC聯(lián)盟再次召開研討會，討論和完善新版診療指南的內(nèi)容。新版的TSC診斷和治療指南，發(fā)表于2013年9月的《小兒神經(jīng)學(xué)》雜志（PediatricNeurology）NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254.（一）2013TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科

基因診斷標(biāo)準(zhǔn)：新診斷標(biāo)準(zhǔn)最大的更新在于，基因診斷可作為獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診TSC疾病

TSC1或TSC2的致病性突變可作為充分條件明確診斷TSC疾病致病性突變是指：可導(dǎo)致TSC1或TSC2基因失活的突變：一些無義突變或插入/缺失突變可阻止蛋白質(zhì)合成的突變：大片段基因缺失已確定可影響蛋白功能的錯義突變其它類型的突變，不確定是否會影響TSC1/2復(fù)合體的功能，無法滿足致病性突變，不能作為明確診斷TSC的標(biāo)準(zhǔn)因為有10-25%的TSC患者并無TSC1或TSC2突變，所以基因突變檢測陰性不能用以排除TSC診斷，這些患者仍可能通過臨床癥狀診斷TSCNorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254.40TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科主要指標(biāo)1.面部血管纖維瘤2.多發(fā)性指(趾)甲纖維瘤3.腦皮層結(jié)節(jié)(組織學(xué)證實(shí))4.室管膜下結(jié)節(jié)或巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(組織學(xué)證實(shí))5.多發(fā)性室管膜下鈣化結(jié)節(jié)伸向腦室(放射學(xué)證實(shí))6.多發(fā)的視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤1998年Roach診斷標(biāo)準(zhǔn)41TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科1.心臟橫紋肌瘤(組織學(xué)或放射學(xué)證實(shí))2.其他視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤或無色性斑塊3.腦部結(jié)節(jié)(放射學(xué)證實(shí))4.非鈣化性室管膜下結(jié)節(jié)(放射學(xué)證實(shí))5.鯊魚皮樣斑6.前額斑塊病灶7.肺淋巴血管肌瘤病(組織學(xué)證實(shí))8.腎血管肌脂瘤(組織學(xué)或放射學(xué)證實(shí))9.結(jié)節(jié)性硬化癥多囊腎(組織學(xué)證實(shí)）二級指標(biāo)42TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科三級指標(biāo)1.色素脫失斑2.皮膚"紙屑樣"色素脫失斑3.腎囊樣變(放射學(xué)證實(shí))4.乳牙或恒牙不規(guī)則的牙釉質(zhì)破壞凹陷5.直腸息肉錯構(gòu)瘤(組織學(xué)證實(shí))6.骨囊性變(放射學(xué)證實(shí))7.肺淋巴血管肌瘤(放射學(xué)證實(shí))8.腦白質(zhì)"移行痕跡"或灰質(zhì)異位(放射學(xué)證實(shí))9.牙齦纖維瘤10.腎以外器官血管肌脂瘤(組織學(xué)證實(shí))11.嬰兒痙攣43TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科

確診本病

：1條主要指標(biāo)；

或2條二級指標(biāo)；

或1條二級指加上2條三級指標(biāo)?？赡転楸静。?條二級指標(biāo)加上1條三級指標(biāo)；

或3條三級指標(biāo)。

懷疑為本病：

1條二級指標(biāo)或2條三級指標(biāo)。主要特征次要特征1色素脫失斑（≥3處，最小直徑5mm）1“斑斕”皮損2血管纖維瘤（≥3處）或頭部纖維斑塊2牙釉質(zhì)點(diǎn)狀凹陷（＞3處）3指（趾）甲纖維瘤（≥2處）3口內(nèi)纖維瘤（≥2處）4鯊魚皮斑4視網(wǎng)膜脫色斑5多發(fā)視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤5多發(fā)性腎囊腫6腦皮質(zhì)發(fā)育不良*6非腎性錯構(gòu)瘤7室管膜下結(jié)節(jié)確定診斷：2主要特征或1主要特征+≥2次要特征可能診斷：1主要特征或≥2主要特征8室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤9心臟橫紋肌瘤10淋巴管肌瘤病**11血管平滑肌脂肪瘤（≥2處）***包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)和白質(zhì)放射狀移行線**淋巴管肌瘤病和血管平滑肌脂肪瘤同時存在時，還需要其它特征才能確證TSC44（一）2012TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科新的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254.45（一）2012TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化（vs.1998診斷標(biāo)準(zhǔn)）：NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254總體改變:

臨床特征包括11個主要特征和6個次要特征（舊標(biāo)準(zhǔn)為9個次要特征）

診斷級別只保留了“確診”和“可能”兩種，簡化了診斷：確診TSC：2主要特征或1主要特征+≥2次要特征可能TSC：1主要特征或≥2主要特征基因診斷可作為獨(dú)立診斷因素，只要滿足基因診斷標(biāo)準(zhǔn)，即使無臨床表現(xiàn)，也可診斷TSC（一）2012TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化（vs.1998診斷標(biāo)準(zhǔn)）：NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254腎臟系統(tǒng)特征：主要特征“血管平滑肌脂肪瘤”，要求≥2處不建議使用“AML”簡寫，以免和急性白血病混淆皮膚及軟組織特征：色素脫失斑和血管纖維瘤均需≥3處，色素脫失斑直徑需大于5mm指（趾）甲纖維瘤需≥2處；牙釉質(zhì)點(diǎn)狀凹陷需≥3處“前額斑塊”更為“頭部纖維斑塊”“齒齦纖維瘤”更為“口內(nèi)纖維瘤”，需≥2處纖維斑塊常見于前額（上圖）也常見于頭皮部位（下圖）（一）2012TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化（vs.1998診斷標(biāo)準(zhǔn)）：NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254中樞神經(jīng)系統(tǒng)特征：皮質(zhì)發(fā)育不良——包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)放射性移行線兩個表現(xiàn)腦白質(zhì)放射性移行線和皮質(zhì)結(jié)節(jié)，被認(rèn)為有同樣的病理變化過程，并且二者常常同時存在。所以這兩個特征共同構(gòu)成一個主要特征。同一病例中可見，白色箭頭為皮質(zhì)結(jié)節(jié)，黑色箭頭為腦白紙放射性移行線（一）2012TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化（vs.1998診斷標(biāo)準(zhǔn)）：NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254骨囊腫與TSC特異性較小，從診斷標(biāo)準(zhǔn)中刪除錯構(gòu)瘤性直腸息肉被刪除，包括在“非腎性錯構(gòu)瘤”中診斷“斑斕”皮損（紙屑樣皮損）時，應(yīng)考慮年齡因素成人因曬傷也可導(dǎo)致類似的改變，需詢問既往是否有同樣的皮膚變化，或查看其它部位是否有同樣的病變，以排除因曬傷等外部原因?qū)е碌念愃票憩F(xiàn)49（二）2012TSC治療指南神經(jīng)內(nèi)科疾病的隨訪和管理：新版TSC指南中，對疾病的隨訪和管理，如間隔時間，臨床評估等，均做出了推薦一些要點(diǎn)和改變總結(jié)如下，詳細(xì)的內(nèi)容請見后述推薦氨己烯酸作為TSC患者嬰兒痙攣癥的一線治療選擇，ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素）為二線治療選擇一個新的名詞TAND（TSC-associatedneuropsychiatricdisorders）被用來統(tǒng)稱TSC相關(guān)的精神、認(rèn)知和行為障礙KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-26550（二）2012TSC治療指南神經(jīng)內(nèi)科疾病的隨訪和管理（續(xù)）：mTOR抑制劑被作為多個TSC癥狀的治療選擇KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265腦：持續(xù)生長但無癥狀的SEGA，可選擇外科手術(shù)或mTOR抑制劑治療腎臟：mTOR抑制劑被推薦作為一線選擇，用于治療無癥狀但逐漸增大的直徑

＞3cm的腎血管平滑肌脂肪瘤肺：mTOR抑制劑可用于治療伴有中重度肺疾病或進(jìn)展迅速的LAM51（三）TSC的隨訪管理神經(jīng)內(nèi)科疾病的隨訪和管理（續(xù)）：

指南中分別針對兩類患者給出了隨診和管理推薦KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265新診斷的或懷疑TSC診斷的患者既往就診，診斷為明確TSC或可能TSC的患者

52（四）隨訪和管理推薦神經(jīng)內(nèi)科1、新診斷的或懷疑TSC診斷的患者：KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265器官或系統(tǒng)推薦遺傳學(xué)詢問3代家族病史如懷疑TSC，但臨床癥狀無法診斷，則行基因檢測判斷是否TSC腦

行頭部MRI以判斷有無皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)、SEGA或放射狀移行線評估TAND（TSC相關(guān)的精神、行為和認(rèn)知障礙）對于嬰兒患者，應(yīng)教育家長如何識別嬰兒痙攣常規(guī)行EEG檢查，如有異常，尤其是同時伴有TAND的一些特征表現(xiàn)，則應(yīng)行24小時電視EEG以評估是否有無明顯癥狀的癲癇活動。腎行腹部MRI檢查，評估有無血管平滑肌脂肪瘤或腎囊腫隨訪時監(jiān)測血壓通過測GFR（腎小球率過濾）評估腎功能53（四）隨訪和管理推薦神經(jīng)內(nèi)科1、新診斷的或懷疑TSC診斷的患者（續(xù)）：KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265器官或系統(tǒng)推薦肺對于LAM高危的患者（18歲以上的女性患者），即使無相關(guān)癥狀，也應(yīng)行肺功能檢查和高分辨CT檢查。而成年男性患者，如果有肺部癥狀，則同樣應(yīng)進(jìn)行以上檢查對青春期或成年女性患者，應(yīng)勸告吸煙的危害以及告知雌激素使用的注意事項皮膚行常規(guī)的皮膚檢查牙齒常規(guī)牙齒檢查心臟如果產(chǎn)前檢查診斷有胎兒的心臟橫紋肌瘤，應(yīng)考慮行新生兒超聲心動檢查，以識別高危的出生后心衰患者3歲以下的患兒，應(yīng)常規(guī)行超聲心動檢查所有年齡患者均應(yīng)行ECG檢查眼

行完整的眼科檢查，包括眼底鏡檢查在內(nèi)，以評估是否有視網(wǎng)膜病變和視野缺損54（四）隨訪和管理推薦神經(jīng)內(nèi)科2、既往診斷明確或可能TSC的患者：KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265器官或系統(tǒng)推薦遺傳學(xué)育齡期或考慮生育的患者，如果既往未行基因檢測和詢問家系情況，則進(jìn)行增補(bǔ)腦：有SEGA或結(jié)節(jié)；精神行為異常:無癥狀且＜25歲的患者，每1-3年行腦部MRI體積較大逐漸生長的SEGA，或伴有腦室增大但尚無癥狀，檢查頻率應(yīng)更高無癥狀的兒童SEGA患者，應(yīng)和成年患者一樣，定期復(fù)查MRI伴有急性癥狀的SEGA，外科手術(shù)切除同時還應(yīng)行腦脊液分流術(shù)無癥狀但逐漸生長的SEGA患者，可選擇手術(shù)或mTOR抑制劑治療決定治療方案時應(yīng)綜合考慮：費(fèi)用、AE、并發(fā)癥、治療時長、對其它TSC癥狀的影響等多方面因素至少每年1次TAND癥狀的篩查.在以下年齡段應(yīng)進(jìn)行TAND的全面評估：嬰兒(0-3歲),幼兒(3-6歲),兒童(6-9歲),青春期(12-16歲),成年早期(18-25歲),隨后則按需要進(jìn)行全面評估55（四）隨訪和管理推薦神經(jīng)內(nèi)科2、既往診斷明確或可能TSC的患者（續(xù)）：KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265器官或系統(tǒng)推薦腦：癲癇根據(jù)臨床情況，對有癲癇或可疑癲癇活動的患者，常規(guī)行EEG檢查如果無法確定是否有癲癇發(fā)作，或有不明原因的睡眠、行為改變，或有認(rèn)知和精神異常，則行24小時或更長時間的電視EEG監(jiān)測推薦氨己烯酸作為TSC患者嬰兒痙攣癥的一線治療選擇，ACTH為二線治療選擇其它類型的癲癇則參照相應(yīng)類型的治療原則

手術(shù)治療用于耐藥的難治性TSC癲癇，但對于伴有精神障礙的兒童患者應(yīng)仔細(xì)評估56（三）隨訪和管理推薦神經(jīng)內(nèi)科

2、既往診斷明確或可能TSC的患者（續(xù)）：KruegerDA,etal.PediatrNeu