抗腫瘤血管生成課件

腫瘤血管生成與抗腫瘤治療Contents腫瘤血管生成的機制腫瘤血管生成的相關因子抗血管生成的腫瘤治療方案腫瘤血管生成機制腫瘤血管依賴性理論的提出腫瘤血管形成過程及生成方式腫瘤血管生成中的主要信號通路腫瘤微環(huán)境與腫瘤血管新生腫瘤血管生成的方式出芽式血管生成（sproutingangiogenesis,SA）SA是指內皮細胞，通過出芽的方式形成新的腫瘤性毛細血管。腫瘤新生血管的特點結構紊亂、內皮不完整、血管扭曲、盲端和動靜脈吻合。通透性高，缺乏引流多余液體的淋巴網(wǎng)絡，造成間質高壓，該高壓是抗癌藥物通過的障礙，但有利于腫瘤細胞的擴散和轉移。血管生成的信號傳導系統(tǒng)腫瘤及成纖維細胞

合成并分泌VEGF/或bFGF與血管內皮細胞表面的相應受體結合基因活化分泌基質金屬蛋白酶降解血管基底膜，形成腫瘤新生血管腫瘤血管生成中主要要信號通路Dll4-Notch信號傳導系統(tǒng)Notch信號系統(tǒng)能增強血管穩(wěn)定性，并通過降低大動脈內皮細胞對局部血管生長因子(如VEGF)的應答增加大動脈內徑。在胚胎發(fā)育中Dll4一Notch系統(tǒng)的缺失可導致胚胎的死亡。血管內皮細胞的Notchl受體與Dll4配體結合后，發(fā)生級聯(lián)放大反應，抑制細胞活化，防止過多的端細胞形成血管突起。Ang-Tie-2信號傳導系統(tǒng)Tie-2是Ang-1的唯一受體，Ang-l結合Tie-2后可引起酪氨酸磷酸化，然后通過一系列信號傳導途徑增強內皮細胞存活率、細胞間的穩(wěn)定性以及毛細血管的形成，抑制毛細血管通透性。當環(huán)境中VEGF濃度升高時，Ang一2促進新生血管萌芽；當環(huán)境中VEGF濃度降低時，Ang一2使血管退化。Ang-2和Tie-1可下調Ang-1介導的Tie-2信號傳導，Ang的作用還進一步被VEGF-A和整合素調整。腫瘤血管生成的相關因子ActivatorInhibitor

AngiostatinEndostatinThrombospondin-1

VEGFbFGFPDGF血管內皮生長因子(VEGF)

VEGF家族是目前研究最深入的血管生長因子家族,能夠特異性地刺激血管內皮細胞的增殖和血管生成,增加血管通透性。VEGF主要由血管周圍的細胞產生，并通過旁分泌機制作用于內皮細胞，在促進血管形成、抑制內皮細胞的凋亡及提高血管通透性等方面發(fā)揮重要作用。VEGF誘導形成的腫瘤血管是異常的，在許多腫瘤中過度表達，刺激腫瘤血管形成，使血管易漏﹑扭曲，不成熟。

VEGF只有與其特異性受體結合后才能發(fā)揮生物學功能。目前，已鑒定并克隆出3種受體，即VEGF受體l(VEGFR-1，又稱flt-1)、VEGF受體2(VEGFR-2，又稱flk-1或KDR)及VEGF受體3(VEGFR-3又稱flt-4),均屬酪氨酸激酶受體，稱為Flt家族。前兩種受體一般只表達于血管內皮細胞表面，但偶爾在其它類型細胞，如腫瘤細胞中也有表達。

VEGF參與腫瘤生長的整個過程VEGFVEGF

bFGF

TGFb-1VEGF

bFGF

TGFb-1

PIGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

PleiotrophinVEGF參與腫瘤生長的整個過程，出現(xiàn)于整個腫瘤生命周期中，即使隨著時間延伸，可能出現(xiàn)第二條通路，VEGF仍處于過度表達狀態(tài)，仍然是最重要的血管生長因子。內皮細胞抑制素(endostatin)

內皮抑素ES最初是從鼠的成血管細胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動物體內天然存在的蛋白。內皮抑素ES是由細胞外基質成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來，含有184個氨基酸，分子量為20KD。抗血管生成的腫瘤治療方案

血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，新生血管不僅為病理組織提供養(yǎng)分，保證其生長增殖，同時使得腫瘤細胞與個體的血液循環(huán)系統(tǒng)直接相通，是惡性腫瘤發(fā)生遠處轉移播散的必要條件。因此抗腫瘤血管生成的研究成為醫(yī)學工作者研究腫瘤的非常重要的方面?？筕EGF作用抑制VEGF可導致現(xiàn)存微血管結構退化在臨床前模型中VEGF抑制劑治療1天:腔管關閉，部分血管血流減少，內皮細胞凋亡（A）治療前熒光檢測可見腫瘤內血管生成（B）治療1天后，腔管關閉，部分血管血流減少2.抑制VEGF可使存活的腫瘤血管系統(tǒng)正?；谀[瘤中，VEGF的高水平可導致血管滲透性過高、組織間壓增高，導致傳統(tǒng)抗腫瘤治療療效受限.VEGF抑制可以降低血管滲透性和腫瘤組織間壓，使殘留腫瘤血管系統(tǒng)的細胞內間隙及空洞和芽生減少，周皮細胞連接更加緊密，血管形狀更加規(guī)則。3.抑制VEGF可抑制新血管系統(tǒng)形成在小鼠模型中，植入腫瘤細胞及抗VEGF治療后血管再生情況對照組抗VEGF治療植入前1天后6天后9天后植入前1天后6天后9天后內皮抑素的作用機理(一)Endostatin能作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，阻止VEGF與內皮細胞結合，直接阻斷VEGF的作用，發(fā)揮抗血管生成作用。內皮抑素的作用機理(二)基質金屬蛋白酶MMP-2在血管生成中發(fā)揮重要作用，Endostatin能結合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用內皮抑素的作用機理(四)

Endostatin能抑制Wnt信號通路，促進β-catenin的降解，抑制內皮細胞移動，導致內皮細胞停滯在G1期，減少內皮細胞在S期的比例引起細胞周期停滯。內皮抑素的作用機理(五)對內皮細胞凋亡的影響：

ES的促內皮細胞凋亡作用可能與誘導酪氨酸激酶活性,抑制bcl-2、bcl-xl和bad表達有關,而沒有改變bax、p53、cdc-5A、p38MAPK的基因表達。

ES還能破壞微絲的完整性抑制內皮細胞的運動,誘導內皮細胞凋亡,最終抑制腫瘤的生長。內皮抑素的作用機理(六)Endostatin能下調體內的促血管生成因子，上調體內的血管生成抑制因子，通過改變血管生成調節(jié)因子的平衡關系，發(fā)揮抗血管生成作用。抗血管生成藥物臨床試驗存在的一些問題

Ⅰ期臨床試驗（最大耐受劑量(MTD)和急性毒性）大部分抗血管生成藥物并不具備細胞毒藥物那樣典型的劑量依賴性，應該使用小劑量?？寡苌芍委熆赡軙鸪鲅?凝血異常，在老年患者中可能還會引起或加劇心血管疾病，其他象傷口愈合、胃腸道潰瘍、腎功能、成年婦女卵泡發(fā)育、正常的月經周期等也會受到影響。故與這些病癥有關的毒副反應均須進行嚴密觀察和及時處理。

Ⅱ期臨床實驗用存活時間和病情穩(wěn)定時間作為評價其療效的指標可能更合理細胞毒藥物往往選擇腫瘤塊較大的病人，以有利于療效評價，但對