TNBC三陰乳癌課件

TNBC的治療TNBC的治療生物學(xué)：TNBC的分子分型

TNBC的預(yù)后臨床：TNBC的化療TNBC的靶向治療Triple

negative

andbasal-likeBasalbut

not

triplenegative

TNBC:

定義ER-

/

PgR-

/

HER2-~15%

of

all

breast

carcinomasPoorly

differentiated;

express

cytokeratins

5/6,

17More

common

in

younger

pts,

women

of

African

descent,

BRCA

1

mutcarriersTriplenegativebut

not

basalClinical

assay

(IHC)

Genearrays???TN中的-75%基底細(xì)胞樣：CK5/6/17>50%P53突變?高增殖：Ki-67↑，RB和P53缺失?BRCA

1突變?

Claudin-low:

?

均為TN型?

緊密連接蛋白低表達(dá)?

具有干細(xì)胞特征和上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的

特征TNBC的分子分型

?

Basal-like:TNBCBasal-likeBRCA1上皮間葉轉(zhuǎn)化是癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移中的一個普遍現(xiàn)象,波形蛋白(Vimentin)蛋白表達(dá)上調(diào)為其中的一個主要特點

Perou

C,

The

Oncologist

2011;16(suppl

1):61–70.Claudin水平減少?細(xì)胞極性失調(diào)與腫瘤發(fā)生相關(guān)?細(xì)胞黏附缺失與癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)乳腺癌的5-10%終生患病風(fēng)險50-90%Vanderbilt-Ingram

Cancer

CenterUNS

UnclassifiedBL1Basal-like1BL2

IM

MBasal-like2

Immunomodulatory

MesenchymalLAR

Luminal/AndrogenreceptorTNBC的分子分型

Cell

cycle/DNAreplicationp63/cell

communicationTGFb/growthfactors

mesencymalMSL

Mesenchymal/Stem-likeFocal

Adhesion/growthfactors

stem

cell

Androgen

SignalingTNBC可分為以下6類和1類不穩(wěn)定型(UNS)基底樣1(BL1)基底樣2(BL2)免疫調(diào)制(IM)間質(zhì)性(M)間質(zhì)干細(xì)胞樣(MSL)Luminal雄激素受體(LAR)BreakdownofTNBCbyMicroarrayDefinedSubtypesasAssignedbyPAM50342tumorswithER,

PgR,HER2and

microarray97basal-like75/97

(77%)

TNBC22/97

(23%)

werenot

TNBC97TNBC74/97

(76%)

basal-like23/97

(24%)

notbasal-

likeThereissubstantialoverlapbetweenbasal-liketumorsbymicroarrayandTNBCbyIHCbutapproximately25%ofeithertypearenotconcordant8LumA,4LumB

6HER2,5Normal12HER2ParkerJS,etal.JClinOnc2009;27:1160-1167.TNBCSharesClinicalandPathologicFeaturesWithBRCA1-RelatedBreastCancers*BRCA1dysfunctionduetogermlinemutations,promotermethylation,oroverexpressionofHMGorID4[4]1.PerouCM,etal.Nature.2000;406:747-752.2.CleatorS,etal.LancetOncol.2007;8:235-44.3.SorlieT,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:10869-10874.4.MiyoshiY,etal.IntJClinOncol.2008;13:395-400.TNBC的預(yù)后1BreastCancerResTreatDOI10.1007/s10549-011-1935-yAretrospectivemulti-centrecohortstudyTNBC:n=371;non-TNBC:n=3287ResponsivenesstoNeoadjuvantConventionalChemotherapyTNBCoftenresponsivetoconventionalNACwithgoodoutcomesimilartoothersubtypes<pCR=pooreroutcomeLiedtkeC,etal.JClinOncol.2008;26:1275-1281.1.01YrsAfterSurgery234567ProbabilityofBeingAlivepCR/non-TNBC

pCR/TNBC

RD/non-TNBC

RD/TNBC98%94%88%68%P=.24P=.0001三陰性乳腺癌(TNBC)不同分子亞型患者

新輔助治療后病理完全緩解率不同TNBC亞型與pCR狀態(tài)顯著相關(guān)(p=0.044)TNBC亞型為pCR狀態(tài)的獨立預(yù)測因素(p=0.022)Lehmann亞型分類較PAM50內(nèi)在亞型(基底樣vs.非基底樣)能更好地預(yù)測pCR狀態(tài)MasudaH,etal.2013ASCOAbstract1005.結(jié)論：將TNBC分為7個亞型可預(yù)測較高和較低的pCR率需要對這些結(jié)果所產(chǎn)生的假設(shè)進(jìn)行前瞻性的驗證TNBC的治療生物學(xué)：TNBC的定義TNBC的分子分型

TNBC的預(yù)后臨床：TNBC的化療TNBC的靶向治療USON01062：ACTvs.ACTXPippen,etal.ProcASCO2011.FINXX：T+XCEF－亞組與RFSJoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.ER+HER2-ER+HER2+ER-HER2-ER-HER2-1008060402001234567100806040201008060402010080604020時間(年)RFS(%)RFS(%)RFS(%)RFS(%)0123456701234567時間(年)TX-CEXT+CEFHR=0.9095%CI=0.44-1.86P=0.786;N=122TX-CEXT+CEFHR=0.9195%CI=0.63-1.30P=0.591;N=1009TX-CEXT+CEFHR=1.1195%CI=0.40-3.06P=0.845;N=16301234567TX-CEXT+CEFHR=0.4895%CI=0.26-0.88P=0.18;N=202TNBC患者卡培他濱+標(biāo)準(zhǔn)治療：DFS的薈萃分析JiangY,etal.PLoSOne2012;7(3):e32474.研究USOFINXX總體P=0.764RR(95%CI)0.69(0.52,0.92)0.74(0.53,1.03)0.71(0.57,0.88)0.52111.92卡培他濱更好對照組更好CEFCMFBiologicSubtypeLuminal

ALuminal

NOSLuminal

B#6236675

Year

OS93%94%71%#7126655

Year

p

OS90%85%71%<0.001<0.0001Luminal

BHeR2+/ER-Basal

by

IHCTNBC

Non-Basal2120

35

971%55%51%65%2723352044%30%71%63%Cheang

M

et

al,

ASCO

2009TNBC對蒽環(huán)的敏感性

MA.5

Revisited伊沙匹隆對三陰性乳腺癌的作用最常見的毒副反應(yīng)為神經(jīng)毒性TNBC

：pCR與DFSCortazarP,USFDASABCS2012.CTNeoBC：TNBCanalysis1.00.20.0020406080100120pCR(n=389)無PCR(n=768)HR=0.24P<0.001TNBCEFS完美模式示例TNBC0.40.811.41.80000pCROREFSHR1.00.8EFSHRpCRORR2=0.01R2=0.000.41.00.8含鉑新輔助化療治療TNBCBursteinHJ.Presentedat2013.St.GallenBreastSymposium.BRCA1突變TNBC順鉑敏感性Byrski,

JCO

2009;

Silver

JCO

2009:

Baselga

ESMO

2010;

Isakoff

SABCS

2010TNBC

順鉑治療敏感人群TNBC的治療生物學(xué)：TNBC的定義TNBC的分子分型

TNBC的預(yù)后臨床：TNBC的化療TNBC的靶向治療TNBC：靶向治療TranscriptionalControl

Cell

CycleMAP

Kinase

PathwaymTOR/Akt

EGFRtyrosine

kinasec-KITtyrosinekinase

PathwayAngiogenesisMAPK,

Notch

inhibitorsTNBC其他的潛在靶點

dasatinib,

sunitinibcetuximabTrabedectin,

brostacillin

DNA

Repair

pathway-

platinum

agents,

PARP

inhibitorsbevacizumab

Microtubule

stabilization

ixabepiloneBEATRICE：含貝伐珠單抗方案

輔助治療TNBC的隨機III期研究結(jié)果分層因素：腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)(0vs.1-3vs.4)輔助化療(蒽環(huán)類vs.紫杉類vs.蒽環(huán)類+紫杉類)激素受體狀態(tài)(陰性vs.低）手術(shù)類型(保乳vs.乳房切除)化療：紫杉類(4周期)蒽環(huán)類(4周期)蒽環(huán)類+紫杉類(各3-4周期)CameronD,etal.LancetOncol2013;14:933-42.已切除的TNBC(中心確認(rèn))浸潤性乳腺癌(N=2591)研究者選擇標(biāo)準(zhǔn)化療(4-8周期)+貝伐珠單抗5mg/kg/w(n=1301)研究者選擇標(biāo)準(zhǔn)化療(4-8周期)(n=1290)R觀察貝伐珠單抗單藥持續(xù)共1年治療主要終點：浸潤性DFS(IDFS)次要終點：OS、無乳腺癌間期、DFS、DDFS、安全性、生物標(biāo)志物主要終點：IDFS各臨床亞組中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的IDFS均無獲益IDFS-浸潤性DFS1.00.21.0661218243036424854時間(月)IDFS貝伐珠單抗+CT(n=1301)：3年IDFS83.7%；中位隨訪32.0個月CT(n=1290)：3年IDFS82.7%；中位隨訪31.5個月HR=0.8795%CI=0.72-1.07P=0.1810CameronD,etal.LancetOncol2013;14:933-42.次要終點：中期OS(59%的事件數(shù))1.00.21.061218243036424854時間(月)OS貝伐珠單抗+CT(n=1301)

CT(n=1290)HR=0.8495%CI=0.64-1.12P=0.2318CameronD,etal.LancetOncol2013;14:933-42.探索性分析：IDFS與VEGF-A/VEGFR-2CameronD,etal.LancetOncol2013;14:933-42.100608040200061218243036424854低VEGF-A化療(n=421)高VEGF-A化療(n=139)低VEGF-ABEV+化療(n=446)高VEGF-ABEV+化療(n=149)DFS(%)時間(月)10060804020001218243036424854DFS(%)時間(月)6低VEGFR-2化療(n=291)高VEGFR-2化療(n=278)低VEGFR-2BEV+化療(n=295)高VEGFR-2BEV+化療(n=308)0.20.5125低高低高42/27545/28562/42125/13946/30940/28665/44621/1490.89(0.58-1.36)0.81(0.53-1.26)0.92(0.65-1.31)0.64(0.35-1.16)0.74150.3551中位(77.0pg/mL)第三個四分位數(shù)(133.6pg/mL)支持BEV+化療支持化療0.20.5125低高低高52/29534/30868/44818/15542/29145/27864/43123/1380.02910.0776中位(10.2pg/mL)第三個四分位數(shù)(12.7pg/mL)1.24(0.82-1.89)0.61(0.39-0.97)1.03(0.73-1.46)0.51(0.26-0.98)支持BEV+化療支持化療安全性貝伐珠單抗vs.單純化療顯著增加下述不良事件≥3級高血壓(12%vs.1%)嚴(yán)重心臟事件(1%vs.<0.5%)停藥(20%vs.2%)CameronD,etal.LancetOncol2013;14:933-42.結(jié)論：不建議貝伐珠單抗輔助治療未經(jīng)選擇的TNBC患者需要進(jìn)一步隨訪以評估貝伐珠單抗對OS的潛在影響紫杉醇90mg/m2

d1,8,15

q4w；175

mg/m2

d1,8,

q3w；多西他賽75-100

mg/m2

d1,8

q3w吉西他濱1250

mg/m2

d1,8

q3w卡培他濱1000

mg/m2

bid

d1-14

q3w長春瑞濱30

mg/m2

d1,8,15q3w貝伐單抗或安慰劑(15

mg/kg

q3w或10mg/kg

q2w)化療+安慰劑化療+貝伐單抗HER2陰性局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌接受過一次化療未接受過抗VEGF治療N=684紫杉類或吉西他濱或卡培他濱或長春瑞濱2:1R分層因素：???化療方案從診斷到第1次進(jìn)展時間ER/PR狀態(tài)Brufsky

A.,et

al.

Breast

Cancer

Res

Treat

2012

Mar

14

(Epub

ahead

of

print)貝伐單抗聯(lián)合二線化療治療TNBC的療效

RIBBON-2研究亞組分析

研究者決定化療方案治療直至疾

病進(jìn)展；進(jìn)展后允許兩組交叉二線化療聯(lián)合貝伐單抗治療TNBC人群PFS顯著獲益，OS有延長趨勢Brufsky

A.,et

al.

Breast

Cancer

Res

Treat

2012

Mar

14

(Epub

ahead

of

print)??n=30，其中TNBC13例

(44.8%)給藥方式??主要終點：PFS次要終點：ORR、OS、安全性藥物吉西他濱nab紫杉醇貝伐單抗

劑量1500

mg/m2

150

mg/m2

10mg/kg途徑靜脈靜脈靜脈

給藥時間d1,

d15;

q4wd1,

d15;

q4wd1,

d15;

q4w吉西他濱/nab紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗：

一線治療單中心、開放標(biāo)簽的II期研究

1例患者不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，未納入分析Lobo

C,

et

al.

Breast

Cancer

Res

Treat

2010;

123:427-435.吉西他濱/nab紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗：結(jié)果總患者(n=29)TNBC(n=13)完全緩解(CR)部分緩解(PR)疾病穩(wěn)定(SD)

a疾病進(jìn)展臨床獲益率(CR+PR+SD)18個月PFS率

95%CI18個月OS率

95%CI

8(27.6%)

14(48.3%)

5(17.2%)

2(6.9%)

27(93.1%)

18.8

6.6-35.8

77.2%51.1-90.5%

5(38.4%)

4(30.7%)

2(13.4%)

2(13.4%)

11(84.6%)

10.6%

0.6-36.8

82.5%46.1-95.3%a

根據(jù)RECIST，病灶縮小<30%

Lobo

C,

et

al.

Breast

Cancer

Res

Treat

2010;

123:427-435.PFS1.000.750.500.250.0006121824時間

(月)

Lobo

C,

et

al.

Breast

Cancer

Res

Treat

2010;

123:427-435.

三陰性

ER陽性P=0.707月61218PFS(%)

64.5

43.0

18.8

95%

CI44.0-79.124.7-60.1

6.6-35.9吉西他濱/nab紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗：結(jié)果

中位PFS：10.4個月

(95%CI：5.6-15.2)N=900(計劃)分層?紫杉類輔助?ER/PR狀態(tài)貝伐單抗

10mg/kg

q2wks2對照組：紫杉醇

90mg/m2/周+貝伐單抗

10mg/kg

q2wks1

R1:1:1每2個周期后重新分期直至PD試驗組2：

伊沙匹隆

16mg/m2/周+

貝伐單抗

10mg/kg

q2wks3?所有化療方案使用3周，停1周?6個周期后如果CR/PR/SD,患者可以停止化療，繼續(xù)貝伐單抗單藥治療

CALGB

40502-NCCTG

N063H-CTSU

40502一線治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌III期研究

試驗組1：

納米紫杉醇

150mg/m2/周+PFS分析ER+TNBCHRP值95%CI納米紫杉醇

vs紫杉醇

伊沙匹隆

vs紫杉醇1.381.600.01940.00061.05-1.811.22-2.08HRP值95%CI納米紫杉醇

vs紫杉醇

伊沙匹隆

vs紫杉醇0.931.460.73540.06470.62-1.400.98-2.183度以上不良事件納米紫杉醇

(n=258)紫杉醇(n=262)伊沙匹隆

(n=237)

血液毒性

非血液毒性

任何不良事件(血液或非血液)

51%P<0.0001

60%P=0.0002

79%21%44%55%

12%P=0.004

56%P=0.005

59%貝伐單抗對晚期TNBC的臨床研究匯總其他VEGF-TKI對晚期TNBC的臨床研究匯總PRAP1治療TNBCPARP1抑制劑能阻止BRCA1和BRCA2修復(fù)受損的雙鏈DNA,而導(dǎo)致細(xì)胞死亡或細(xì)胞調(diào)亡吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib

治療TNBC吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib治療TNBC

吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib

治療TNBC多中心隨機化Ⅲ期研究R

N=261GC+

IniparibN=258吉西他濱

+

卡鉑(GC

*

)

q3w?

IV期三陰性乳腺癌?

ECO