肺炎的抗菌藥物治療

肺炎的抗菌藥物治療解放軍總醫(yī)院劉又寧下呼吸道感染通常是指肺炎和支氣管炎，與上呼吸道感染相比其病情重、危害性大，同時致病原分布與上呼吸道感染也有很大的區(qū)別，病毒感染相對較少，基于以上特點抗菌藥物在下呼吸道感染的應(yīng)用就顯得更加重要。一、社區(qū)獲得性肺炎（一）致病菌社區(qū)獲得性肺炎是指在醫(yī)院所獲得的肺炎。社區(qū)獲得性肺炎最重要的致病細菌是肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，兩者合計大約占到40%～80%。隨著國家與地區(qū)的不同，這兩種致病菌的分布也有差異。這兩種細菌的生長條件要求苛刻，不易培養(yǎng)，如在采取標本前曾應(yīng)用過抗菌藥物，陽性率會明顯下降，我國各醫(yī)院對它們的分離率都很低。并且，對于這兩種細菌，確切流行情況、地區(qū)差異、耐藥性等至今仍不清楚，是臨床工作者和微生物工作者共同面臨的問題之一。最近，耐青霉素肺炎鏈球菌（ PRSP）的增多引起了世界范圍的重視，在我國周邊的國家和地區(qū)，韓國、日本、臺灣、香港，耐青霉素肺炎鏈球菌的流行非常嚴重。如韓國在 1995年，對青霉素不敏感的肺炎鏈球菌（ PRSP+PISP）就已經(jīng)達到了 73%。耐青霉素肺炎鏈球菌在不同的國家和地區(qū)分布是不同的。 澳大利亞、北歐及印度比較少見，我國與周邊國家相比，也是相對少見的。在歐洲，南歐的一些國家，耐藥率普遍較高。我國青霉素用量非常大， 但細菌的耐藥率卻比較低。 目前對這一現(xiàn)象還沒有找到確切原因，據(jù)估計，這可能與我國醫(yī)生習慣應(yīng)用高劑量的青霉素有關(guān)。因為青霉素低劑量應(yīng)用或肌注，細菌很容易產(chǎn)生耐藥性。兩年前，關(guān)于細菌耐藥性全國范圍的調(diào)查結(jié)果顯示，對青霉素不敏感的肺炎鏈球菌大概在%左右。值得注意的是，肺炎鏈球菌的耐藥性在不同人群中有一定的差異，一般兒童耐藥率要高于成年人，健康人所攜帶的肺炎鏈球菌，耐藥率要高于病人分離出的細菌。特別是在幼兒園，兒童呼吸道分離出的肺炎鏈球菌耐藥率比較高，但在成人中，由社區(qū)獲得性肺炎的病人呼吸道分離出的肺炎鏈球菌耐藥率不是很高。（二）抗生素治療我國肺炎鏈球菌的耐藥率比較低。專家認為，目前我國 PRSP尚不超過 4%，但青霉素中介肺炎鏈球菌（ PISP）增加很快。對于 PRSP應(yīng)首選第三代頭孢菌素或第四代喹諾酮，而對于PISP只要將青霉素的用量增大就可有效?；谝陨锨闆r，也考慮到我國不發(fā)達地區(qū)的承受能力， 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會仍將青霉素G列為社區(qū)獲得性肺炎經(jīng)驗治療的一線可選藥物?？紤]到非典型致病原的流行情況以及新型大環(huán)內(nèi)酯對流感嗜血桿菌活性的增加，建議社區(qū)獲得性肺炎可首選大環(huán)內(nèi)酯。有的專家認為中國肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥嚴重（40～50%），不應(yīng)作為首選，但是大環(huán)內(nèi)酯組織濃度遠高于血濃度，體外MIC的判斷標準是否能真正反應(yīng)出體內(nèi)療效，尚有待進一步研究。對老年或重癥社區(qū)獲得性肺炎，作為經(jīng)驗治療可選用大環(huán)內(nèi)酯與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合，其目的是覆蓋典型與非典型致病原。對于重癥病人、老年人、有基礎(chǔ)代謝疾病或肺炎表現(xiàn)得非常嚴重的病人患有社區(qū)獲得型肺炎的，主張內(nèi)酰胺與大環(huán)內(nèi)脂類藥物聯(lián)用。二、醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎與社區(qū)獲得性肺炎相比，醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的致病菌主要為革蘭氏陰性桿菌（60～90%），其次為肺炎鏈球菌、金葡菌、厭氧菌、真菌、非典型致病原等。（一）產(chǎn)ESBLs的革蘭氏陰性桿菌引起的肺炎產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的主要細菌是肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌、陰溝腸桿菌等。而這些細菌也是醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的常見致病菌。ESBLs是質(zhì)粒介導(dǎo)的，比較容易傳播。我國目前已較好地監(jiān)測了產(chǎn)ESBLs細菌的流行情況。一般來說，第三代頭孢菌素應(yīng)用越早、越多的地區(qū)產(chǎn)ESBLs細菌的分離率也越高，肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌在10～45%左右。因此，第三代頭孢菌素即使體外敏感也不建議應(yīng)用，第四代頭孢菌素一般不推薦使用，但尚有爭議。早期開發(fā)的β-內(nèi)酰胺抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感率不高，中介較高，但增大劑量尚可能有效。另外，還有一些新藥如頭孢哌酮/舒巴坦、派拉西林/三唑巴坦，對產(chǎn)ESBLs細菌的敏感性能達到60%以上。治療嚴重的產(chǎn)ESBLs細菌感染，如伴有休克的肺炎，伴有敗血癥的肺炎等，提倡早期使用頭霉素類抗生素、碳青霉烯類抗生素。除以上這些藥物，對于產(chǎn)ESBLs細菌感染，還可以選擇β-內(nèi)酰胺類抗生素以外的藥物進行治療。因為β-內(nèi)酰胺酶，包括超廣譜酶，破壞的是β-內(nèi)酰胺類抗生素，并不能破壞β-內(nèi)酰胺類以外的抗生素，如喹諾酮、氨基甙等，所以可以選用非 β-內(nèi)酰胺類抗生素。從上表可以看出，一些晚近開始應(yīng)用的復(fù)合制劑如派拉西林 /他唑巴坦、頭孢哌酮 /舒巴坦等對產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌的抗菌活性（ MIC）還比較滿意，而應(yīng)用時間較久的藥物存在著不同程度的耐藥情況。產(chǎn) ESBL細菌之所以對酶抑制劑耐藥，主要有兩個原因，其原因之一可能與 ESBLs產(chǎn)量大而酶抑制劑劑量相對不足有關(guān)， 此時，如增大藥量仍可能是有效的。另一個原因是酶抑制劑也屬 β-內(nèi)酰胺類抗生素，有些細菌可以產(chǎn)生專門破壞酶抑制劑的酶，而導(dǎo)致酶抑制劑失效。（二）產(chǎn)AmpC酶細菌引起的肺炎AmpC酶也叫頭孢菌素酶，因其可以水解頭孢菌素而得名。如果是產(chǎn) AmpC酶細菌引起的肺炎，治療起來可能比產(chǎn) ESBLs細菌引起的肺炎更困難。陰溝腸桿菌中產(chǎn) AmpC酶或ESBLs菌株的分離情況（ n=106）4株。42株陰溝腸桿菌的產(chǎn)酶情況上表是106株的陰溝腸桿菌分離情況。所有的革蘭氏陰性桿菌，都有產(chǎn)AmpC酶的能力，只是量的不同，用PCI檢測，結(jié)果可能都為陽性。但臨床上只把高產(chǎn)AmpC酶的細菌稱為產(chǎn)AmpC酶細菌，上表中誘導(dǎo)性 AmpC酶往往是低產(chǎn)的。從這106株陰溝腸桿菌可以看出，單產(chǎn)ESBLs的有3株，占2.8%；如果將產(chǎn)誘導(dǎo)性AmpC酶加上產(chǎn)ESBLs的細菌也看成單產(chǎn)ESBLs的細菌，產(chǎn)ESBLs的細菌加在一起就有11株，占10.4%；單純高產(chǎn)AmpC酶的細菌有17株，占16%；既高產(chǎn)AmpC酶，又產(chǎn)ESBLs的細菌有14株,占到13.2%。兩種酶都不產(chǎn)的包括低產(chǎn)和不產(chǎn)的，有對第三代頭孢菌素或氨曲南耐藥的在上圖

42株細菌中，產(chǎn)

ESBLs

和產(chǎn)

ESBLs

加產(chǎn)

AmpC

酶的合計

11株，占

26.2%；高產(chǎn)AmpC

酶的

17株，占到

40.5%；兩種酶都高產(chǎn)的

14株，占

33.3%。從以上結(jié)果可以看出，第三代頭孢菌素對產(chǎn)頭孢菌素與第三代最重要的區(qū)別是它對產(chǎn)

AmpC酶的細菌不敏感，應(yīng)避免使用；第四代AmpC酶的細菌有效，提倡使用；另外，碳青霉烯類抗生素和非 β-內(nèi)酰胺類抗生素均對產(chǎn) AmpC酶的細菌有效。（三）產(chǎn)ESBLs或AmpC酶細菌的判定將三組陰溝腸桿菌分別與不同抗生素進行體外抗菌活性實驗，結(jié)果顯示，第一組陰溝腸桿菌，