厄貝沙坦氫氯噻嗪片-R-1801-10立項調(diào)研報告

厄貝沙坦氫氯噻嗪片-R-1801-10立項調(diào)研報告目錄TOC\o"1-5"\h\z基本信息 4...注冊分類 4...藥品名稱 4...分子結(jié)構(gòu)（厄貝沙坦） 4..分子結(jié)構(gòu)（氫氯噻嗪） 4..\o"CurrentDocument"BCS分類 4...劑型及規(guī)格（全球上市沙坦類） 5..適應(yīng)癥 5...用法用量 5...藥物特點與作用機理 6...不良反應(yīng) 6...藥動學(xué)參數(shù) 6...參比制劑選擇 7...品種國內(nèi)外研發(fā)歷史沿革與目前使用情況 7.品種國內(nèi)外上市狀態(tài) 7..國外使用情況（包括臨床使用情況與銷售情況） 7美國食品藥品管理局《經(jīng)過治療等效性評價批準(zhǔn)的藥品》（橙皮書）和日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》（橙皮書）參比制劑收載情況 8國內(nèi)使用情況（包括臨床使用情況與銷售情況） 8國內(nèi)上市情況 8...國內(nèi)該品種批準(zhǔn)規(guī)格、文號情況 8.原研產(chǎn)品進(jìn)口情況 8..原研地產(chǎn)化產(chǎn)品上市情況 8..國際公認(rèn)的同種藥物進(jìn)口情況 8.國際公認(rèn)的同種藥物地產(chǎn)化產(chǎn)品上市情況 8.參比制劑選擇結(jié)論 8..其他需要說明的問題 8..國內(nèi)已申報情況 9...知識產(chǎn)權(quán)分析 9...項目技術(shù)評估 9...原料來源的可靠性與合法性 9..制劑工藝及技術(shù)分析 9..質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來源 9...市場前景 9...抗血壓總體市場 9...市場狀態(tài) 9...經(jīng)濟(jì)效益分析 9...藥學(xué)研究成本 9...原輔料成本 9..對照品 10參比制劑 10試劑耗材 10\o"CurrentDocument"試驗儀器及設(shè)備 11臨床試驗成本 1..1\o"CurrentDocument"預(yù)BE 1..1.\o"CurrentDocument"BE 1..1.\o"CurrentDocument"預(yù)算表 1..1.年毛利潤估算 1..2.研究計劃 1..2.文件名稱立項調(diào)研報告文件編號厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁碼4/17.基本信息注冊分類4類藥品名稱中文通用名：厄貝沙坦氫氯嚷嗪片英文通用名：IrbesartanandHydrochlorothiazideTablets主成分化學(xué)名：略分子結(jié)構(gòu)（厄貝沙坦）結(jié)構(gòu)式：分子式：C25H28N6O分子量：428.53CAS:138402-11-6分子結(jié)構(gòu)（氫氯曝嗪）結(jié)構(gòu)式：分子式：C7H8ClN3O4S2分子量：297.74CAS:58-93-5BCS分類厄貝沙坦2類或氫氯曝嗪4或3類其他品種：氯沙坦1或3類，坎地沙坦酯2類，替米沙坦2類，繳沙坦2類，奧美沙坦酯2類文件名稱立項調(diào)研報告文件編號厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁碼5/17劑型及規(guī)格（全球上市沙坦類）⑴厄貝沙坦氫氯曝嗪片劑：75/12.5,150/12.5,300/12.5,300/25mg;⑵氯沙坦鉀氫氯曝嗪片劑：50/12.5,100/12.5,100/25mg;⑶繳沙坦氫氯曝嗪片劑：80/12.5mg;⑷坎地沙坦片劑：4,8mg;⑸奧美沙坦酯氫氯曝嗪片劑：20/12.5mg。1.7適應(yīng)癥品名適應(yīng)癥特點復(fù)方備注厄貝沙坦治療原發(fā)性高血壓；合并高血壓的2型糖尿病腎病的治療藥效長11-15小時，降壓幅度高，糖尿病腎病患者適用有，降壓效果提高，防止高鉀血癥賽諾菲，安博維氯沙坦鉀用于治療原發(fā)性高血壓藥效6-9小時，降壓幅度低有默沙東，科索亞繳沙坦用于各類輕至中度高血壓，尤箕適用于對ACE抑制劑不耐受的患者藥效降壓幅度不圖；對心梗、心衰后療效有諾華，代文普米沙坦用于成年人原發(fā)性高血壓的治療；心梗降壓幅度大，長效20小時豐衰期，心梗有勃林格殷格翰，美卡系奧美沙坦酯用于高血壓的治療降壓幅度中等，半衰期13小時有三共：傲坦坎地沙坦酯治療原發(fā)性高血壓半衰期9小時有武田：必洛斯用法用量常建議的初始劑量和維持劑量為每日150mg,飲食對服藥無影響。一般情況下，厄貝沙坦150mg每天一次比75mg能更好地控制24小時的血壓。本品每日1次，空腹或進(jìn)餐時使用，用于治療單用厄貝沙坦或氫氯嚷嗪不能有效控制血壓的患者。推薦患者可對單一成份（即厄貝沙坦或氫氯曝嗪）進(jìn)行調(diào)整。下列情況下可以考慮由單一成份直接轉(zhuǎn)為固定復(fù)方治療：本品150/12.5mg復(fù)方可以用于單獨使用氫氯曝嗪或厄貝沙坦 150mg不能有效控制血壓的患者。本品300/12.5mg復(fù)方可以用于單獨使用厄貝沙坦300mg或使用150mg/12.5mg復(fù)方不能有效控制血壓的患者。本品300/25mg復(fù)方可以用于使用安博諾300mg/12.5mg不能控制血壓的患文件名稱立項調(diào)研報告文件編號厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁碼6/17.藥物特點與作用機理本品是一種血管緊張一II受體拮抗劑即厄貝沙坦和曝嗪類利尿劑氫氯曝嗪組成的復(fù)方藥。該復(fù)方具有降血壓協(xié)同作用，比其中任何單一藥物成分的降壓作用都更有效。厄貝沙坦是一種強力的、口服有效的選擇性血管緊張素一II受體（AT1亞型）拮抗劑。不管血管緊張素一II的來源或合成途徑如何，它能阻斷所有由AT1受體介導(dǎo)的血管緊張素一II的作用。具對血管緊張素一II受體（AT1）選擇性拮抗作用導(dǎo)致了血漿腎素和血管緊張素一II水平的升高和血漿醛固酮水平的降低。給予無電解質(zhì)紊亂的患者單獨使用推薦劑量的厄貝沙坦時， 血清鉀不會受到明顯影響。厄貝沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE激肽酶II）在該酶的作用下能生成血管緊張素一II,也能將緩激肽降解為無活性代謝物。厄貝沙坦的活性不需要代謝激活。氫氯嚷嗪是一種嚷嗪類利尿劑。曝嗪類利尿劑降壓機制還沒有完全明確。它能影響腎小管對電解質(zhì)的重吸收機制，直接增加鈉和氯的排泄（大致等量）。氫氯曝嗪減少血液容量，增加血漿腎素活性，增加醛固酮的分泌從而增加尿液中鉀和碳酸氫鹽的排泄和減低血清中鉀的水平。聯(lián)合使用厄貝沙坦能通過阻斷腎素—血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)與利尿劑有關(guān)的鉀的丟失。氫氯嚷嗪的利尿作用在服藥后2小時開始，峰效應(yīng)出現(xiàn)在大約4小時，并能持續(xù)大約6-12小時。.不良反應(yīng)在高血壓患者安慰劑對照試驗中，不良反應(yīng)總發(fā)生率在厄貝沙坦 /氫氯曝嗪組與安慰劑組間無差異。由于臨床或?qū)嶒炇也涣际录K止治療的發(fā)生率， 厄貝沙坦/氫氯嘎嗪治療組要低于安慰劑處理組。不良事件發(fā)生與劑量（在推薦的劑量范圍內(nèi)）、性別、年齡、種族或治療周期無關(guān)。.藥動學(xué)參數(shù)合并使用厄貝沙坦和氫氯嚷嗪對其中任何一種藥品的藥代動力學(xué)特性沒有影響。厄貝沙坦和氫氯曝嗪是口服有效的藥物，它們發(fā)揮活性不需要生物轉(zhuǎn)化?？诜酒泛螅浣^對生物利用度在厄貝沙坦和氫氯曝嗪分別為60-80%和50-80%。進(jìn)食不影響本品的生物利用度?？诜蜇惿程购蜌渎绕剜汉笱獫{峰濃度分別為1.5-2小時和1-2.5小時。厄貝沙坦血漿蛋白的結(jié)合率大約為96%,幾乎不和血細(xì)胞結(jié)合，具分布容積為53-93升。氫氯曝嗪血漿蛋白結(jié)合率為68%,表觀分布容積為0.83-1.141/kg。厄貝沙坦的藥代動力學(xué)在10-600mg范圍內(nèi)呈線性和劑量相關(guān)性。當(dāng)口服劑量大于600mg時，其吸收與劑量不成比例；其機理尚不明確。機體總消除率和腎消除率分別為157-176ml/min和3.0—3.5ml/min,厄貝沙坦的終末消除半衰期為11-15小時。按每日一次的服藥方法，三天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。重復(fù)每日一次給藥后血漿內(nèi)積極蓄有限（＜20%）0在一項研究中觀察到女性高血壓患者厄貝沙坦的濃度較高。然而，其半衰期和積蓄沒有差異。女性患者不需藥物劑量調(diào)整。厄貝沙坦的峰濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）值在老年人（學(xué)65歲）比年輕人（18-40歲）稍高，然而終末半衰期沒有明顯改變。老年患者也不需要調(diào)整文件名稱立項調(diào)研報告文件編號厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁碼7/17劑量。氫氯曝嗪的平均血漿半衰期為5-15小時?？诜蜢o脈給予14C標(biāo)記的厄貝沙坦后，血液循環(huán)內(nèi)80-82%的放射性來自原型的厄貝沙坦。厄貝沙坦在肝臟經(jīng)與葡萄糖醛酸結(jié)合和氧化而被代謝。 口服主要的代謝物為葡萄糖醛酸結(jié)合型厄貝沙坦（大約為6%）。體外實驗顯示厄貝沙坦主要由細(xì)胞色素P450酶CYP2c9氧化代謝，CYP3A4幾乎沒有作用。厄貝沙坦及其代謝產(chǎn)物由膽道和腎臟排泄。口服或靜脈給予 14C厄貝沙坦后大約20%的放射性可在尿液中回收，其余排泄在糞便中。不足 2%的劑量以原型在尿液中排泄。氫氯嚷嗪不被代謝，但很快經(jīng)腎臟排泄。至少口服劑量的 61%在24小時內(nèi)以原型排泄。氫氯嚷嗪可通過胎盤，但不能通過血腦屏障，可被分泌人乳汁。5.參比制劑選擇品種國內(nèi)外研發(fā)歷史沿革與目前使用情況5.1.1品種國內(nèi)外上市狀態(tài)上市國家規(guī)格輔料生產(chǎn)商備注英國150/12.5mg ;300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)竣甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂等賽諾菲薄膜衣片美國150/12.5mg ;300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)竣甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂等賽諾菲薄膜衣片中國150/12.5mg ;300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)竣甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂等賽諾菲薄膜衣片5.1.2國外使用情況（包括臨床使用情況與銷售情況）厄貝沙坦由賽諾菲（Sanofi）研發(fā)，首先于1997年8月27日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)，之后于1997年9月30日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，于2008年4月16日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)。由賽諾菲在歐洲和美國上市，商品名分別為Aprovel和Avapro。目前單方美國21個文號，復(fù)方66條；歐盟上市221條，日本上市19條。全球72個國家上市。文件名稱立項調(diào)研報告文件編號厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁碼8/17美國食品藥品管理局《經(jīng)過治療等效性評價批準(zhǔn)的藥品》 （橙皮書）和日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》（橙皮書）參比制劑收載情況美國橙皮書注明參比制劑為賽諾菲公司。國內(nèi)使用情況（包括臨床使用情況與銷售情況）2016年中國18歲及以上成人高血壓患病率為25.2%,每年新增患病人數(shù)1000萬左右。目前全國高血壓患者人數(shù)已超過3億。600億元市場，沙坦類36%,地平類32%。國內(nèi)片劑醫(yī)保乙類，銷售額10億元。國內(nèi)上市情況5.2.1國內(nèi)該品種批準(zhǔn)規(guī)格、文號情況品名規(guī)格文號公司備注厄貝沙坦氫氯曝嗪片含厄貝沙坦150mg,氫氯曝嗪12.5mgH20057227南京正大天晴制藥有限公司2015-07-22厄貝沙坦氫氯曝嗪片厄貝沙坦150mg/氫氯曝嗪12.5mg--浙江華海藥業(yè)股份有限公司已過一致性評價厄貝沙坦氫氯曝嗪片每片含厄貝沙坦 150mg與氫氯曝嗪12.5mgH20133185浙江愛諾藥業(yè)股份有限公司2013-06-26厄貝沙坦氫氯曝嗪片每片含厄貝沙坦 150mg與氫氯曝嗪12.5mgH20113240常山生化藥業(yè)（江蘇）有限公司2011-05-05原研產(chǎn)品進(jìn)口情況賽諾菲進(jìn)口：進(jìn)口批準(zhǔn)片劑：75/12.5,150/12.5,300/12.5,300/25mg。原研地產(chǎn)化產(chǎn)品上市情況賽諾菲地產(chǎn)。國際公認(rèn)的同種藥物進(jìn)口情況賽諾菲公司生產(chǎn)進(jìn)口。國際公認(rèn)的同種藥物地產(chǎn)化產(chǎn)品上市情況在歐美日上市品種較多。參比制劑選擇結(jié)論參比制劑選擇進(jìn)口品種為主。其他需要說明的問題標(biāo)準(zhǔn)收載在英國、美國、歐洲等藥典。文件名稱立項調(diào)研報告文件編號厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁碼9/17.國內(nèi)已申報情況國內(nèi)目前批準(zhǔn)4家生產(chǎn)；申請一致性評價8家。.知識產(chǎn)權(quán)分析專利已過期。.項目技術(shù)評估8.1原料來源的可靠性與合法性品名文號J商價格備注厄貝沙坦H20103681浙江天宇藥業(yè)股份有限公司原料11家H20000505浙江華海藥業(yè)股份有限公司750元/kg氫氯曝嗪H20113391浙江華海藥業(yè)股份有限公司800元/kg原料8家H32021088蘇州立新制藥有限公司制劑工藝及技術(shù)分析片劑：略質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來源進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)和BP、EP和USP標(biāo)準(zhǔn).市場前景抗血壓總體市場品名國際銷售額（億美元）原料銷量（噸）國內(nèi)銷售（億元）瓠沙坦64.911193.5515厄貝沙坦17.06840.0148氯沙坦鉀29.18791.2820坎地沙坦酯24.2564.78不詳奧美沙坦酯48.12119.76不詳替米沙坦27.11356.6210合計210.633366.01--市場狀態(tài)目前目標(biāo)市場為10億元。.經(jīng)濟(jì)效益分析藥學(xué)研究成本原輔料成本品名規(guī)格Mt價格備注

文件名稱立項調(diào)研報告文件編號厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁碼10/17（萬元）厄貝沙坦199.0%120kg9150mg六批（80萬片）氫氯曝嗪199.0%10kg0.812.5mg六批（80萬片）厄貝沙坦299.0%240kg18300mg六批（80萬片）氫氯曝嗪299.0%10kg0.812.5mg六批（80萬片）一水乳糖、99.0%10kg38.5mg微晶纖維素二氧化硅99.5%羥丙甲纖維素交聯(lián)竣甲基纖維素鈉99.0%硬脂酸鎂99.0%10.1.1.1對照品品名規(guī)格Mt價格（元）備注厄貝沙坦對照品99%10支15萬厄貝沙坦雜質(zhì)A98%5支1.5萬厄貝沙坦雜質(zhì)B98%5支1.5萬氫氯曝嗪98%10支2.5萬氫氯曝嗪雜質(zhì)A98%5支1.5萬氫氯曝嗪雜質(zhì)B98%5支1.5萬10.1.1.2參比制劑品名規(guī)格Mt價格（元）備注厄貝沙坦氫氯睡嗪片150/12.5mg1500片150mg*7片：40元進(jìn)口厄貝沙坦氫氯曝嗪片300/12.5mg2100片300/12.5mg*100片：50美兒進(jìn)口厄貝沙坦氫氯睡嗪片75/6.25mg200片75/6.25mg*20片：42元對比研究，華海10.1.1.3試劑耗材耗材規(guī)格Mt價格備注硅月于OD手性色譜柱硅月壬OD手性分離色譜柱2根甲醇色譜純50L依地酸鈉［分析純500g鹽酸分析純5L

文件名稱立項調(diào)研報告文件編號厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁碼11/17氫氧化鈉分析純2kg氨水分析純5L氯化鋅分析純500g硫酸鈣分析純500g醋酸分析純500ml氯化鏤分析純500g磷酸氫鈣分析純500g硫酸分析純500g檸檬酸分析純500g乙醇分析純500ml乙睛色譜純50L正己烷分析純500ml磷酸二氫鉀分析純500ml磷酸二氫鈉分析純500ml10.1.1.4試驗儀器及設(shè)備儀器型號數(shù)量用途備注旋光儀1臺過濾紅外1臺紅外分析身效液相色譜安捷倫12601臺液相分光光度計1臺氣相色譜儀安捷倫78201臺氣相溶出儀安捷倫臨床試驗成本預(yù)BE有，參見FDA指導(dǎo)原則10.2.2BE有，參見FDA指導(dǎo)原則預(yù)算表1）片劑費用條目研究預(yù)算費用工廠費用說明原料114.5力兀9萬元厄貝沙坦120kg以上（150mg,80萬片），

文件名稱立項調(diào)研報告文件編號厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁碼12/17按照750元/kg計算原料120.8力兀0.8萬元氫氯曝嗪10kg以上（12.5mg,80萬片），原料219力兀18力兀厄貝沙坦240kg以上（300mg,80萬片），按照750元/kg計算原料220.4力兀0.8萬元氫氯曝嗪10kg以上（12.5mg,80萬片），輔料2力兀5萬元雜質(zhì)對照品2力兀5萬元對照品0力兀0.86力兀150/12.5mg*7片：40元對照品0力兀0.86力兀300/12.5mg*7片：？元參比制劑1力兀2萬元約1500片：150/12.5mg*7片：40元參比制劑1力兀2萬元約2100片：300/12.5mg*100片：？美元上市對照0.5力兀0.5萬元500片（兩家或多家公司）耗材20萬元工藝研究150力兀配伍試驗、處方研究參比制劑研究20萬元質(zhì)量研究100力兀中試和生產(chǎn)，兩規(guī)格穩(wěn)定性研究80萬元中試和生產(chǎn)，兩規(guī)格中試放大10萬元20力兀10萬片批次，兩規(guī)格驗證批次20力兀兩規(guī)格注冊費用50力兀兩規(guī)格預(yù)BE24萬元12例（可能兩次）BE試驗240力兀只做一個規(guī)格48例，另外豁免資料整理10萬元合計435.2力兀374.82萬元810.02萬元注：中國目前主要銷售的是 150/12.5mg和75/6.25mg兩種規(guī)格。年毛利潤估算劑型規(guī)格價格/成本銷售額備注厄貝沙坦氫氯曝嗪片150/12.5mg150/12.5mg*14片：40元/3.3元200刃盒：8000力兀，利潤1200萬元價格每盒6元利潤厄貝沙坦氫氯曝嗪片75/6.25mg75/6.25mg*30片：45元/5.2元200萬盒：9000力兀，利潤1400萬元價格每盒7元利潤.研究計劃項目時間節(jié)點說明資料調(diào)研20170801-20171030各國標(biāo)準(zhǔn)、工藝資料、輔料、說明書、專利、橙皮書等原料中間體采購20171101-20171201供應(yīng)商選擇原料二N研究20171101-20180501工藝參數(shù)研究和小試

文件名稱立項調(diào)研報告文件編號厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁碼13/17原料雜質(zhì)研究20180501-20180801雜質(zhì)ABCDEF采購和合成原料中試生產(chǎn)20180501-20180830批量25kg和50kg各6批原料質(zhì)量研究20180501-20180930晶型、粒度、有關(guān)物質(zhì)、有機殘留、光學(xué)純度、含量等原料穩(wěn)定性研究 ；20180701-20191230加速6個月，長期試驗12個月參比制劑備案20180801-20181001如果進(jìn)口需辦理進(jìn)口申請參比制劑、對照品采購20181001-20181201米購量確認(rèn)，也包括其他上市產(chǎn)品藥劑學(xué)研究20181201-20190325劑量、藥動學(xué)反問研究20181201-20190301原料、輔料1234、成品、體外溶出評價原輔料采購20190301-20190501采購小試原輔料等輔料質(zhì)量研究20190401-20190501P所有輔料，檢測參比制劑20190301-20190601確認(rèn)參比制劑：溶區(qū)曲線，物化性質(zhì)：尺寸、刻度、片重、體積、硬度、包衣、比表面積、崩解時間、性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、豁免生物等效等制劑生產(chǎn)工藝20190301-20190601:干法制粒、濕法制?；蚧旌现眽?（參比制劑處方工藝）半片研究20190301-20190601含量均勻度、質(zhì)量損失不超過3%,脆碎度小于1%,溶出滿足，穩(wěn)定性90天60%濕度穩(wěn)定（30,60,90天）測定含量、溶出、有關(guān)物質(zhì)溶出方法建立20190301-20190601參照標(biāo)準(zhǔn)處方研究20190301-20190601配伍試驗、正交實驗小試研究20190501-201907015萬片小試試驗初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)20190501-20190801API、輔料1234、半成品、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、依據(jù)分析方法轉(zhuǎn)移20191001-20191201對比研究或者全部再驗證中試批次原輔料、包材采購20190701-20190801中試原輔料、包材采購與檢驗中試試驗20190901-2019110110萬片以上中試試驗（3批次）參數(shù)控制 [20190901-20191101粉碎、混合、制粒、干燥、壓片、包衣等雜質(zhì)研究20190701-20190901有機雜質(zhì)、殘留雜質(zhì)、未知雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、依據(jù)分析方法驗證方案和接受限度20190701-20190901含量方法（API、輔料、成品）、雜質(zhì)方法（原料、輔料）、雜質(zhì)降解物（成品）、殘留溶劑（ API、輔料、成品）、溶出方法（成品）、無機雜質(zhì)方法（成品）驗證/確認(rèn)參數(shù)20190801-20191001專屬性（無干擾、分離度大于 1.5、降解5-20%、強力試驗）、線性范圍（5個濃度、含量80-120%,均勻度70-130%,溶出士20%）、準(zhǔn)確度、精密度、中間精密度及轉(zhuǎn)移、檢出線和定量限、溶液穩(wěn)定性（20,36,48h）、耐用性、色譜圖（清晰、標(biāo)記、時間、簽字及可追蹤）初步穩(wěn)定性考察20191201-20200501中試樣品的穩(wěn)定性考察工藝驗證20200201-20200301驗證3批次

文件名稱立項調(diào)研報告文件編號厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁碼14/17采購穩(wěn)定性對比參比制劑20200201-20200301穩(wěn)定性對比研究穩(wěn)定性研究20200401-20210401與參比制劑對比BE備案20200501-20201230預(yù)BE,可能豁免BE試驗20200501-20201230正式BE,可能豁免申報資料整理20210101-20210501注冊申報批準(zhǔn)上市20210801-20211201發(fā)補或上市附件：1、一致性評價工作節(jié)點安排序號項目內(nèi)容負(fù)責(zé)部門負(fù)責(zé)人時間1原輔料米購采購部201711012原料，?藝研究報告合成室201808013原料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析室201806014原料及中間體含量、有美物質(zhì)、殘留溶劑方法轉(zhuǎn)移方案分析室201807015原料及中間體含量、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑方法轉(zhuǎn)移（試驗）分析室201807016成品含量、有美物質(zhì)、殘留溶劑方法轉(zhuǎn)移方案分析室201807017成品含量、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑方法轉(zhuǎn)移（試驗）分析室201807018原料、輔料、成品分析方法分析室201807019原料用量/批量核算合成室2018080110設(shè)備準(zhǔn)備情況合成室/生產(chǎn)部2018080111包材、標(biāo)簽、箱子生產(chǎn)部2018080112檢測所需要的試劑、儀器確認(rèn)分析室2018080113放行所有的物料分析室2018080114批生產(chǎn)記錄確認(rèn)生產(chǎn)部2018080115工藝驗證方案確認(rèn)生產(chǎn)部20180801

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