《中國(guó)乳腺癌靶向治療藥物安全性管理專(zhuān)家共識(shí)》（2020）要點(diǎn)匯總

\o"點(diǎn)擊文章標(biāo)題可訪問(wèn)原文章鏈接"《中國(guó)乳腺癌靶向治療藥物安全性管理專(zhuān)家共識(shí)》（2020）要點(diǎn)

靶向治療是乳腺癌系統(tǒng)治療的標(biāo)準(zhǔn)手段之一。對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）-磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）、細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）4/6、多聚二磷腺苷酸核糖聚合酶（PARP）等通路抑制劑的深入研究已使多種靶向藥物獲批用于乳腺癌臨床實(shí)踐。盡管普遍認(rèn)為靶向治療相對(duì)于化療存在高特異性、低毒性的優(yōu)勢(shì)，但靶器官外正常信號(hào)通路的阻斷，以及可能存在的脫靶效應(yīng)等，仍使得部分患者可能因治療發(fā)生不良反應(yīng)，并影響患者治療時(shí)長(zhǎng)和生存預(yù)后。1

背景乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，2015年，中國(guó)新發(fā)乳腺癌病例約27萬(wàn)例，因乳腺癌致死患者約7萬(wàn)例。近年來(lái)，有關(guān)乳腺癌分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的研究逐步揭示了其發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程中的重要信號(hào)通路，相應(yīng)的靶向治療藥物如HER2抑制劑，如大分子單抗類(lèi)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗（T-DM1），以及小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼等逐步應(yīng)用于臨床。另外，mTOR-PI3K-AKT通路抑制劑，如依維莫司、alpelisib，CDK4/6抑制劑帕博西尼、PARP抑制劑奧拉帕尼等也在國(guó)內(nèi)外相繼獲批。新的靶向治療藥物給患者帶來(lái)了更多的治愈和生存希望，但同時(shí)也使部分患者可能因治療發(fā)生不良反應(yīng)。2

不良反應(yīng)管理的總體原則2.1?不良反應(yīng)的預(yù)防患者篩選、治療方案決策及密切監(jiān)測(cè)可協(xié)助不良反應(yīng)的預(yù)防。2.2

不良反應(yīng)的處理原則由于治療靶點(diǎn)的差異，不同靶向治療的不良反應(yīng)譜往往不同。3?不良反應(yīng)處理細(xì)則（按器官/系統(tǒng)分類(lèi)）3.1?血液系統(tǒng)不良反應(yīng)3.1.1

血小板減少癥【推薦意見(jiàn)1】：

在T-DM1給藥期間，應(yīng)規(guī)范血小板監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)血小板減少及時(shí)按說(shuō)明書(shū)停藥及減量。出現(xiàn)≥2級(jí)血小板減少時(shí)，如經(jīng)常規(guī)升血小板治療后效果不佳，應(yīng)盡早請(qǐng)血液科專(zhuān)科醫(yī)師會(huì)診，給予相應(yīng)檢測(cè)和處理方案，避免發(fā)展成為持續(xù)性血小板減少癥。中國(guó)少量臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，持續(xù)性血小板減少使用艾曲波帕治療大部分患者有效。3.1.2

中性粒細(xì)胞減少癥3.1.3

貧血3.2

消化系統(tǒng)不良反應(yīng)【推薦意見(jiàn)2】：

TKI導(dǎo)致腹瀉時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予膳食調(diào)整、洛哌丁胺或靜脈補(bǔ)液等對(duì)癥治療?！?級(jí)但伴復(fù)雜特性的腹瀉應(yīng)暫停TKI和化療藥物（如有化療），待腹瀉恢復(fù)后酌情以較低劑量重新開(kāi)始治療；4級(jí)腹瀉應(yīng)永久停用TKI。3.3

心臟毒性【推薦意見(jiàn)3】：

應(yīng)通過(guò)排除心血管事件高危人群、避免有協(xié)同損害效應(yīng)藥物的聯(lián)合應(yīng)用和定期進(jìn)行心功能評(píng)估和監(jiān)測(cè)來(lái)預(yù)防抗HER2治療的心臟毒性事件。【推薦意見(jiàn)4】：

對(duì)于無(wú)癥狀性心功能不全，可繼續(xù)抗HER2治療并頻繁監(jiān)測(cè)LVEF（如6～8周），如LVEF絕對(duì)值下降≥16%或低于正常范圍且下降≥10%，應(yīng)暫?？笻ER2治療，并于3～4周內(nèi)復(fù)查L(zhǎng)VEF決定是否繼續(xù)抗HER2治療。一旦LVEF無(wú)改善/下降或發(fā)生有癥狀的充血性心衰，按照指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)流程及時(shí)治療心力衰竭（如ACEI、ARB或β受體阻滯劑等），并建議終止抗HER2治療（除非經(jīng)評(píng)估后獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)）。3.4

肝腎系統(tǒng)毒性3.4.1

肝臟毒性3.4.2

腎臟毒性3.5

神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)3.6

呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)3.6

呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)【推薦意見(jiàn)5】：

因晚期惡性腫瘤并發(fā)癥和合并疾病而發(fā)生靜息狀態(tài)呼吸困難的患者不應(yīng)接受抗HER2治療。發(fā)生嚴(yán)重間質(zhì)性肺病或肺炎時(shí)暫停HER2靶向治療。3.7

肌肉骨骼3.8

皮膚/口腔黏膜不良反應(yīng)3.9

內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)3.10

免疫系統(tǒng)不良反應(yīng)3.11

輸液反應(yīng)4

特殊人群用藥4.1

孕婦妊娠期間避免使用曲妥珠單抗和T-DM1等抗HER2藥物（除非獲益遠(yuǎn)大于危險(xiǎn)），且治療結(jié)束后7個(gè)月內(nèi)應(yīng)避孕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中亦觀察到TKI對(duì)胚胎的毒性，因此孕婦禁用此類(lèi)藥物，并建議育齡女性接受TKI治療結(jié)束后至少8周內(nèi)應(yīng)采取必要的避孕措施。4.2

哺乳期婦女抗HER2藥物和TKI是否可經(jīng)乳汁分泌進(jìn)入人乳汁尚不明確，治療期間避免哺乳。4.3

兒童≤18歲的患者使用抗HER2藥物和TKI的安全性和療效尚未確立，禁止肌肉注射。4.4

老年人老年人用藥的數(shù)據(jù)有限且有局限性，需注意這一人群心功能不全發(fā)生的危險(xiǎn)性高于年輕患者。5

總結(jié)盡管靶向治療在乳腺癌中的應(yīng)用日益廣泛，但對(duì)于靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)防、監(jiān)測(cè)和管理缺乏權(quán)威意見(jiàn)和規(guī)范化流程的支持，對(duì)于中國(guó)人群而言尤為如此。針對(duì)中國(guó)人群的靶向治療安全性研究數(shù)據(jù)有限，為中國(guó)乳腺癌人群靶向治療時(shí)的安全性管理帶來(lái)一定挑戰(zhàn)。此外，對(duì)大分子單抗生物類(lèi)似物如曲妥珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)及免疫原性的監(jiān)測(cè)也應(yīng)予以重視，因?yàn)榇祟?lèi)藥物在上市前僅有臨床等效性研究結(jié)果，而其不良反應(yīng)譜需上市臨床應(yīng)用后對(duì)患者進(jìn)行隨訪方能確定。不良反應(yīng)的預(yù)防和管理對(duì)于患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸、治療連續(xù)性及生活質(zhì)量極為重要，因此，應(yīng)盡可能全面認(rèn)識(shí)不同靶向治療可能面臨的不良反應(yīng)，早期檢測(cè)、早期預(yù)防，監(jiān)控治療前后及治療期間患者各項(xiàng)癥狀和指標(biāo)的變化，及時(shí)采取