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11/11風濕免疫性疾病臨床用藥規(guī)范之五（大結(jié)局）干燥綜合征北京協(xié)和醫(yī)院趙巖

一、概述

干燥綜合征分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，前者指單純的SS；后者指伴有其他明確診斷的結(jié)締組織病，如類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、系統(tǒng)性硬化等，本章主要論述原發(fā)性干燥綜合癥(primarySjogren'ssyndrome，pSS)。在我國人群pSS的患病率為0.3%～0.7%，在老年人群中患病率為3%～4%。女性多見，男女比為1:9～1:20，發(fā)病高峰年齡多在40歲～50歲，也可見于兒童。

二、病因及發(fā)病機制

干燥綜合征的臨床癥狀并非只是口干、眼干，其他外分泌腺及腺體外器官受累又會出現(xiàn)何種臨床癥狀呢？

病因不明，可能是一種有多因素病因的自身免疫疾病。遺傳基因?qū)W研究：在自身抗體陽性和有腺外表現(xiàn)的SS患者中HLA-B8，Dw-3和DR3的出現(xiàn)頻率高達50～80%。病因可能與多種自身抗原（如SSA/Ro、SSB/La）和外來抗原（CMV病毒、EB病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒等）有關(guān)，確切的發(fā)病機制不明。三、臨床表現(xiàn)

本病起病多隱匿，大多數(shù)患者很難說出明確起病時間，臨床表現(xiàn)多樣，病情輕重差異較大。主要可分為外分泌腺受累表現(xiàn)和腺外表現(xiàn)。（一）外分泌腺表現(xiàn)

1、口干燥癥：口干是患者最常見的主訴之一。70％～80％患者訴有口干，嚴重者因口腔黏膜、牙齒和舌發(fā)粘以致在講話時需頻頻飲水，進固體食物時必需伴水或流食送下，有時夜間需起床飲水，自覺口腔燒灼感、可向咽喉部擴散等。猖獗性齲齒：約有50％的患者出現(xiàn)多個難以控制發(fā)展的齲齒，表現(xiàn)為牙齒逐漸變黑，繼而小片脫落，最終只留殘根。這是由于唾液減少后沖刷防御功能減弱，有利于牙周細菌繁殖、腐蝕物增加的結(jié)果。成人腮腺炎：50％患者表現(xiàn)有間歇性交替性腮腺腫痛，累及單側(cè)或雙側(cè)。對有腮腺持續(xù)性腫大、變硬或呈結(jié)節(jié)狀者應(yīng)警惕有惡性淋巴瘤的可能。舌干紅裂、口腔粘膜潰瘍或繼發(fā)性感染多見。

2、干燥性角結(jié)膜炎：雖然眼干是干燥綜合征的一個突出表現(xiàn)，但當出現(xiàn)此癥狀時，患者往往不會意識到，而是會主訴眼部有摩擦、砂礫、激惹等異物感。其他常見的眼干癥狀還包括眼干澀、癢痛、畏光、“紅眼”、燒灼感或眼前幕狀遮蔽感、眼疲乏或視力下降、淚少等癥狀，嚴重者“欲哭無淚”。由于淚液減少，易并發(fā)細菌、真菌或病毒感染，會影響視力。部分患者出現(xiàn)眼瞼緣反復(fù)化膿性感染、結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜脈絡(luò)膜炎、全眼炎等，少數(shù)患者可有淚腺腫大。3、其他外分泌腺表現(xiàn)：①皮膚汗腺萎縮，表皮干燥、瘙癢、脫落，甚至萎縮。

②鼻粘膜腺體受累后引起鼻腔干燥、充血、結(jié)痂、鼻衄和嗅覺下降；

③咽鼓管干燥、脫屑可導(dǎo)致漿液性中耳炎、傳導(dǎo)性耳聾；

④咽部腺體分泌下降則可致咽干，聲帶腺體分泌減少可出現(xiàn)聲嘶；

⑤外陰和陰道粘膜干燥、瘙癢、刺痛、萎縮，有時伴燒灼感，可出現(xiàn)外陰潰瘍，易繼發(fā)陰道念珠菌病。干燥綜合征患者中主訴陰道干燥者并不多，主要見于40歲～60歲絕經(jīng)期前后的女性。陰道干燥的主要原因是缺乏雌激素導(dǎo)致腺體分泌下降，或者缺乏性刺激，或者二者兼有，補充雌激素后可有很大改善。（二）內(nèi)臟外分泌腺病變

1、呼吸系統(tǒng)：約40%～50%干燥綜合征患者由于氣管粘膜分泌物減少引起刺激性干咳癥狀，9%～43%的患者還可見胸痛、呼吸困難等癥狀，可能與并發(fā)氣管炎、支氣管炎、纖維性肺泡炎、間質(zhì)性肺炎、肺不張、胸膜炎和胸膜積液等胸膜及肺實質(zhì)病變有關(guān)，但其導(dǎo)致繼發(fā)性肺部感染的幾率并未顯著增加。肺功能檢查，可能約有75%的患者表現(xiàn)出肺部受累，主要是限制性換氣障礙和氣體彌散功能下降。65%～92%的患者高分辨肺部CT（HRCT）可見異常表現(xiàn)，主要為磨玻璃樣改變、支氣管擴張、肺泡間隔增厚、小結(jié)節(jié)及肺實質(zhì)囊腫等肺間質(zhì)病變。大于30%的原發(fā)性干燥綜合癥患者出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，嚴重者出現(xiàn)肺大泡，是干燥綜合癥患者死亡的主要原因之一。繼發(fā)于類風濕關(guān)節(jié)炎的干燥綜合征患者以阻塞性肺病為主。

2、消化系統(tǒng)：干燥綜合征患者的胃腸道癥狀比較常見。由于唾液減少而引起咽和食管干燥，可使約75%的患者出現(xiàn)吞咽困難，少數(shù)患者因環(huán)狀軟骨后食道狹窄，或食道肌肉功能異常而致吞咽困難更為明顯，即時飲用大量的水也不能改善癥狀。原發(fā)性干燥綜合征患者中約一半可出現(xiàn)胃部癥狀，合并萎縮性胃炎者比較常見。

干燥綜合征患者的肝臟病變主要為肝臟增大（25%～28%）、堿性磷酸酶升高（25%～33%），病理活檢可見原發(fā)性膽汁性肝硬化的表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為慢性活動性肝炎。原發(fā)性膽汁性肝硬化與干燥綜合征具有一定的相關(guān)性，約3/4的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者有干燥癥狀，其中33%～47%%的患者合并有典型的干燥綜合征；而干燥綜合征患者中7%～13%抗微粒體抗體陽性，也提示原發(fā)性干燥綜合征與原發(fā)性膽汁性肝硬化聯(lián)系密切。但原發(fā)性膽汁性肝硬化患者體內(nèi)很少有抗SSA和抗SSB抗體，其干燥癥狀可能是繼發(fā)性干燥綜合征的表現(xiàn)。干燥綜合征患者出現(xiàn)胰腺外分泌功能異常者并不少見，據(jù)報道約有1/2～3/4的患者胰腺外分泌腺功能試驗結(jié)果異常。最常見的異常是具免疫活性的胰蛋白酶的升高，發(fā)生率約為30%～40%。

3、腎臟：約1/3的干燥綜合征患者有腎臟病變，遠端腎小管損傷占90%。臨床表現(xiàn)多為尿液濃縮障礙（腎性尿崩）或酸化障礙（Ⅰ型RTA），與腎小管間質(zhì)淋巴細胞浸潤和血管炎有關(guān)，偶爾可見到以低鉀性麻痹為首發(fā)癥狀的干燥綜合征患者；近端腎小管受損少見，可表現(xiàn)為HCO3-重吸收障礙所致的Ⅱ型RTA，甚至出現(xiàn)范可尼綜合征的表現(xiàn)；腎小球受損也很少見，可以表現(xiàn)為一過性的蛋白尿。約20%的患者可以出現(xiàn)小管源性的蛋白尿，以β2及α1微球蛋白為主，提示近端小管存在功能障礙。

（三）腺外表現(xiàn)

1、皮膚粘膜病變：主要表現(xiàn)為局部血管炎，與混合型冷球蛋白血癥相關(guān)。

①紫癜樣皮疹：最為常見，可見于至少1/3的患者。這種患者往往因高γ球蛋白血癥（>2000mg/dl）引起。

②雷諾現(xiàn)象：在干燥綜合征患者中并不少見，約13%～66%的患者受累，常合并非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，很少出現(xiàn)肢端潰瘍或相應(yīng)組織萎縮。

③結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹、皮膚潰瘍：反復(fù)發(fā)作，較為少見。

2、關(guān)節(jié)肌肉病變：70%的干燥綜合征患者有關(guān)節(jié)痛，但出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)炎者僅10%，破壞性關(guān)節(jié)炎極為少見。干燥綜合征患者可出現(xiàn)肌痛、肌無力，約5%的患者出現(xiàn)肌炎。

3、神經(jīng)系統(tǒng)病變：神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能是干燥綜合征患者腺外表現(xiàn)中最常見的表現(xiàn)，可累及顱神經(jīng)、周圍神經(jīng)，偶可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變表現(xiàn)為對稱性周圍神經(jīng)病和多發(fā)性單神經(jīng)炎，前者較為多見，常有下肢麻痹、疼痛，肌電圖顯示周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。干燥綜合征患者合并感覺運動多神經(jīng)病者，行腓神經(jīng)活檢可見血管周圍炎性浸潤及提示血管炎診斷的改變。顱神經(jīng)病，特別是三叉神經(jīng)病，是原發(fā)性干燥綜合征合并神經(jīng)系統(tǒng)病變時最突出的類型。感覺神經(jīng)性聽力喪失，特別是高頻受累，可見于約1/2的干燥綜合征患者。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）臨床表現(xiàn)多樣，累及腦、脊髓和視神經(jīng)。腦部病變包括局灶性和彌漫性病變，局灶性病變主要表現(xiàn)為局部感覺和運動異常、失語、癲癇發(fā)作、構(gòu)音障礙和視覺減退等，彌漫性病變主要表現(xiàn)為亞急性或急性腦病、無菌性腦膜腦病、心理障礙和認知障礙等，但均少見。

4、淋巴瘤：5%～10%的患者有淋巴結(jié)腫大，至少50%在病程中出現(xiàn)大量淋巴細胞的浸潤。無論患者此前是否患有假性淋巴瘤（淋巴組織團塊，但不具有惡性腫瘤的組織學(xué)特征），都可能在干燥綜合征發(fā)病的5年內(nèi)出現(xiàn)淋巴瘤。最初多發(fā)生于唾液腺或頸淋巴結(jié)，隨后可在淋巴結(jié)以外的區(qū)域如胃腸道、甲狀腺、肺、腎、眼眶等處出現(xiàn)。Kassan的研究提示原發(fā)性干燥綜合征患者罹患非霍奇金淋巴瘤（NHL）的幾率較同年齡人群增高約40倍。年輕的干燥綜合征患者罹患淋巴瘤的幾率可能較老年患者更高。

5、自身免疫性內(nèi)分泌?。涸l(fā)性干燥綜合征患者中，合并甲狀腺異常的患病率波動在35%～45%，自身免疫性甲狀腺炎的患病率為18%～24%。類風濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)干燥綜合征的患者中，合并自身免疫性甲狀腺疾病者更為常見。四、實驗室檢查

高球蛋白血癥是本病較為顯著的特點；而對唾液腺及淚腺的檢查是診斷的重要內(nèi)容。1、血常規(guī)及血沉：可見紅細胞、白細胞和/或血小板減少，90%的患者血沉增快。

2、高球蛋白血癥：為本病的特點之一，以IgG最為明顯和常見，國外有學(xué)者建議將血IgG水平列為判斷干燥綜合征活動性的指標。

3、自身抗體：約2/3患者抗核抗體（ANA）陽性(常為斑點型)，抗ENA抗體中以抗可溶性酸性核蛋白SSA（Ro）和SSB（La）抗體的陽性率最高，分別為75%和52%。其中抗SSB抗體的特異性較高?？雇僖合賹?dǎo)管上皮細胞抗體的陽性率在原發(fā)性干燥綜合征患者中為25%，約3/4的患者類風濕因子陽性，以IgM型RF為主。4、唾液腺檢查

4.1唾液流量測定：是測定口干燥癥的敏感指標。

4.2腮腺造影：于腮腺導(dǎo)管內(nèi)注入造影劑（40%碘油），可見各級導(dǎo)管不規(guī)則、僵硬，有不同程度的狹窄和擴張，碘液可淤積于腺體末端呈葡萄狀，予酸性物質(zhì)刺激可了解腮腺功能情況。

4.3腮腺同位素檢查：常用的放射性核素為99m锝（Tc），靜脈注射后作腮腺正位掃描，可了解腮腺病變程度。同時，由于唾液腺能濃縮99m锝至唾液中，收集唾液標本測定其放射性計數(shù)，可反映腮腺功能。

4.4腮腺活檢：此法對于診斷干燥綜合征敏感且特異。由于小唾液腺如唇、硬腭、鼻粘膜等處的腺體與腮腺、頜下腺相似，因此小唾液腺的活檢能反映主要唾液腺的情況。

取表面正常、至少包含4個腺體小葉的唇粘膜活檢，腺泡組織內(nèi)淋巴細胞聚集程度：細胞數(shù)在50個以上記為一個病灶，若在4mm2內(nèi)能見到1個以上病灶即為陽性。此外還可見到腺泡萎縮、導(dǎo)管狹窄等。

4.5唾液蛋白檢查：血清和唾液中β2微球蛋白（β2M）水平增高，唾液中β2M的增高更為明顯。而且二者均與唾液腺病變程度和疾病活動性呈正相關(guān)，可作為監(jiān)測指標。5、淚腺檢查

5.1SchirmerⅠ試驗（濾紙試驗）：用一片5mm×35mm的濾紙，距一端5mm處折成直角，將該端置入眼瞼結(jié)膜囊內(nèi)，閉眼5分鐘后取下濾紙，自折疊處測量潮濕部分的長度，少于10mm為陽性。本實驗的假陽性和假陰性結(jié)果都很多見。

SchirmerⅢ試驗（SchirmerⅠ試驗的改造）：利用鼻淚反射的原理，將棉簽輕輕塞入鼻孔，在同時測量雙側(cè)淚液分泌的增加量。

5.2角膜染色試驗：用1%孟加拉紅溶液滴入雙側(cè)結(jié)膜囊內(nèi)，隨即用生理鹽水洗去，檢查角膜和球結(jié)膜，染色點≥10個提示有損壞的角膜和結(jié)膜細胞。本試驗對診斷干燥性角結(jié)膜炎價值較高。

5.3淚膜破碎時間（BUT試驗）：凡淚膜破碎時間短于10秒者為陽性。

五、診斷標準

本病最常見于中年女性，大多起病隱匿，進展緩慢，以口眼干燥為主要表現(xiàn)?？?、眼干癥狀常不受重視，少數(shù)患者并無自覺的口、眼干癥狀，因未作相應(yīng)的檢查而診斷為其他疾病。原發(fā)性干燥綜合癥目前采用較多的是歐洲診斷標準（1992）：原發(fā)性干燥綜合癥歐洲診斷標準（1992）

Ⅰ.眼部癥狀：具備以下三條中任意一條：

A每日出現(xiàn)并持續(xù)三個月以上的眼干燥感；

B反復(fù)出現(xiàn)的眼內(nèi)異物感；

C每日使用三次以上的人工淚液。

Ⅱ.口腔癥狀：具備以下三條中任意一條：

A每日感到口干持續(xù)三個月以上；

B成人腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大；

C吞咽干性食物時需用水幫助。

Ⅲ.眼部檢查：具備以下二條中任意一條：

ASchirmer試驗陽性；

B角膜染色試驗陽性。

Ⅳ.組織病理檢查：唇腺活檢為陽性結(jié)果。

Ⅴ.口腔檢查：具備以下三條中任意一條：

A腮腺閃爍掃描和放射性核素測定為陽性結(jié)果；

B腮腺造影為陽性結(jié)果；

C唾液流量測定為陽性結(jié)果。

Ⅵ.自身抗體：具備以下三條中任意一條：

A抗SSA（Ro）和抗SSB（La）抗體；

B抗核抗體；類風濕因子。

原發(fā)性干燥綜合征應(yīng)排除以下疾?。喊l(fā)病早于干燥綜合征的淋巴瘤、獲得性免疫缺陷性疾病、類肉瘤病、移植物抗宿主疾病。

診斷原發(fā)性干燥綜合征，具備上述6項中的條目中4條或4條以上（必須含有第4或第6項，或者符合第III、IV、V、VI4條任3條可臨床診斷。

六、治療

征目前尚無根治的方法，主要是采取措施改善癥狀，控制和延緩因免疫反應(yīng)而引起的組織器官損害的進展以及繼發(fā)性感染。其治療包括局部治療（如口干、眼干以及其他部位的干燥）、系統(tǒng)性治療（如出現(xiàn)血管炎和/或神經(jīng)系統(tǒng)病變）以及其他的對癥治療。在進行治療前需對病變范圍、活動程度以及嚴重程度進行評估。局部治療

改善現(xiàn)有癥狀，控制和延緩因免疫反應(yīng)而引起的系統(tǒng)損害的進展是治療此病的指導(dǎo)原則。

1、口干的治療

1.1補充水分：最直接的解決辦法之一是大量飲水。必要時可以使用人工唾液，其成分包括甲基纖維素、山梨醇和鹽分，起到濕潤和潤滑口腔的作用?；颊邞?yīng)盡可能避免使用抗膽堿能和抗組胺藥物。增加空氣濕度有助于減輕患者口干癥狀。

1.2刺激唾液腺分泌：比較簡單的方法是咀嚼無糖口香糖等刺激唾液腺的分泌。目前國外有選用乙酰膽堿能受體激動劑，如salagen（匹羅卡品片，pilocarpine）及evoxac（化學(xué)名cevimeline，選擇性膽堿能受體激動劑），以刺激唾液腺中尚未破壞的腺體分泌，所以其功效有賴于殘存腺體的數(shù)目。

膽堿能受體激動劑的常見副作用包括出汗、頭痛、視力障礙、流淚、呼吸窘迫、低血壓、休克、心律失常、震顫、胃腸痙攣以及精神錯亂。應(yīng)注意避免使用于膽石癥、膽管疾病、腎結(jié)石、未控制的哮喘、急性虹膜炎、閉角型青光眼、嚴重心血管疾病、腹瀉、潰瘍病以及有認知和精神障礙的患者。

2、眼干的治療

2.1人工淚液：是治療眼干燥癥的主要藥物，其主要成分為0.9%的生理鹽水和其他電解質(zhì)，以代替淚液中的水分，以及具有固水作用的羧甲基纖維素或葡聚糖，以增加人工淚液的粘性，可在眼球表面形成一層薄膜，延長人工淚液的保濕時間。推薦在夜間使用粘性較大的人工淚液。

2.2淚點封閉：如果患者每日需使用多次人工淚液或淚腺已基本無分泌功能，可考慮行淚點封閉術(shù)。對于淚腺仍有分泌能力的患者，慎行淚點封閉術(shù)，以免引起溢淚而給患者帶來新的痛苦。

2.3增加空氣濕度：使用加濕器增加空氣濕度有助于保持眼睛濕潤，最好使用蒸餾水。

3、其他對癥治療

3.1皮膚及陰道干燥：建議患者沐浴后不要完全擦干皮膚，而是輕柔的吸干水分，保留一定的濕度，并使用一些皮膚潤滑劑和皮膚保濕劑。匹羅卡品，20～30mg/日，可以緩解皮膚干燥的癥狀。間斷使用柔和的糖皮質(zhì)激素霜劑可以控制瘙癢癥狀。陰道干燥可以使用陰道潤滑劑，對于絕經(jīng)后婦女可以陰道局部使用雌激素。但注意預(yù)防陰道繼發(fā)的真菌（酵母菌）感染。

3.2保持口腔衛(wèi)生：定期進行口腔科檢查，選用不含除垢劑的牙膏以減少對口腔的刺激，使用含氟化物的牙膏以減少牙釉質(zhì)的丟失。

3.3鼻竇炎：可用生理鹽水行鼻竇沖洗保濕；鼻腔局部使用糖皮質(zhì)激素，推薦使用布地奈德（Budesonide）。

（二）系統(tǒng)治療

1、非系統(tǒng)受累的治療：

關(guān)節(jié)、肌肉疼痛可選用NSAIDs類藥物或羥氯喹對癥治療，由于破壞性關(guān)節(jié)病變很少見，因此很少應(yīng)用慢作用藥物（DMARDs）。部分原發(fā)性干燥綜合征患者可以出現(xiàn)滑膜炎，可加用羥氯喹治療，用量5～7mg/（kg·d），國內(nèi)常用劑量為200mgBid口服，使用此劑量時一般很少出現(xiàn)副作用。出現(xiàn)嚴重的關(guān)節(jié)疼痛及活動障礙等癥狀，可使用短時間低劑量的糖皮質(zhì)激素，如潑尼松5～10mg/日。對于難治性關(guān)節(jié)炎可以考慮使用慢作用藥，如甲氨喋呤7.5～15mg/周，也可選用來氟米特。

2、系統(tǒng)受累的治療：

應(yīng)據(jù)受損器官及嚴重程度進行相應(yīng)治療。對于病情進展迅速者可合用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰