浙江醫(yī)藥高等專科學(xué)校教案

浙江醫(yī)藥高等專科學(xué)校教案用紙PAGEPAGE28鎮(zhèn)靜催眠藥、抗精神病藥、抗精神失常藥鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥及抗精神失常藥均作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并產(chǎn)生廣泛的抑制作用。它們之間沒(méi)有明確的界限，其中鎮(zhèn)靜藥可以緩解病人的緊張、煩躁等精神過(guò)度興奮時(shí)的癥狀；催眠藥可使失眠患者獲得近似生理性的睡眠；抗癲癇藥可以抑制驚厥，用于預(yù)防癲癇的發(fā)作；抗精神失常藥可在不影響人的意識(shí)的條件下緩解精神病患者的緊張、躁動(dòng)、焦慮、憂郁和消除幻覺(jué)等癥狀。上述藥物隨劑量由小到大可依次產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥或麻醉作用，過(guò)量則麻痹延髓，引起呼吸抑制、循環(huán)衰竭而死亡。故鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇病藥及抗精神失常藥之間既有區(qū)別，又有內(nèi)在的聯(lián)系，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)格控制用藥劑量。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥概述本類藥物屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物，隨著抑制程度不同產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠的作用，一般小劑量時(shí)可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，使患者安靜，同時(shí)保持清醒的精神活動(dòng)和自如的運(yùn)動(dòng)機(jī)能，中等劑量時(shí)引起催眠，大劑量時(shí)可產(chǎn)生深度抑制。結(jié)構(gòu)類型分為三類：巴比妥類、苯二氮卓類和其它類。巴比妥類藥物1、巴比妥類藥物的通式巴比妥類藥物為丙二酰脲的衍生物，丙二酰脲即巴比妥酸，本身幾乎無(wú)生理活性當(dāng)C—5位上的兩個(gè)氫原子被烴基取代后才呈現(xiàn)活性，通式如下。巴比妥類藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用的程度、起效的快慢和作用時(shí)間的長(zhǎng)短取決于藥物的理化性質(zhì)，是與藥物的酸性離解常數(shù)、脂溶性及體內(nèi)代謝過(guò)程有關(guān)。不同的取代基作用時(shí)間及起效快慢不同，如苯巴比妥屬長(zhǎng)效類，作用時(shí)間可維持6～8h，戊巴比妥及異戊巴比妥屬中效類(4～6h)，司可巴比妥屬短效類(2～3h)，硫噴妥鈉屬超短效類(少于1h)。5位取代基的生物氧化是該類藥物最重要的代謝途徑，取代基為芳烴、烷烴較難以氧化，作用時(shí)間較長(zhǎng)，當(dāng)有烯烴取代時(shí)，在體內(nèi)易被氧化破壞，作用時(shí)間較短。巴比妥類藥物的通式2、巴比妥類藥物的通性物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；加熱多能升華；游離巴比妥在空氣中穩(wěn)定；游離巴比妥不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；含硫巴比妥有不適臭味?；瘜W(xué)性質(zhì)a、本類藥物可互變異構(gòu)形成烯醇型，其溶液均顯弱酸性，與堿金屬氫氧化物形成水溶性的鹽類。可利用此性質(zhì)，用標(biāo)準(zhǔn)堿液直接滴定法測(cè)定本類藥物的含量。b、本類藥物的酸性比碳酸弱，因此其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，易與空氣中的二氧化碳作用而析出藥物沉淀；且它們的鈉鹽水溶液呈堿性并具有水解性，鈉鹽在吸濕的情況下也能被水解成無(wú)效產(chǎn)物。故一般制成粉針劑使用。c、巴比妥類藥物因具丙二酰脲結(jié)構(gòu)，能與重金屬鹽形成有色或不溶性的絡(luò)合物。如與吡啶硫酸銅試劑作用顯紫堇色。含硫巴比妥與吡啶-硫酸銅試劑反應(yīng)顯綠色(乙內(nèi)酰脲顯藍(lán)色，氨墓甲酸酯類無(wú)色)。d、巴比妥類藥物在碳酸鈉溶液中與硝酸銀試劑作用，先生成可溶性的一銀鹽，當(dāng)硝酸銀試劑微過(guò)量時(shí)可生成不溶性的二銀鹽，故本類藥物可利用此性質(zhì)，采用銀量法測(cè)定含量。3、巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系(1)分子中5位上應(yīng)有兩個(gè)取代基。巴比妥酸和5—單取代衍生物在生理pH條件下，99％以上是離子狀態(tài)，幾乎不能透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微，故無(wú)鎮(zhèn)靜催眠作用。而5，5—雙取代衍生物的酸性比巴比妥酸低得多，在生理p甘條件下不易解離，以分子形式通過(guò)細(xì)胞膜及血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。(2)5位上的兩個(gè)取代基的總碳數(shù)以4—8為最好，使藥物有適當(dāng)?shù)闹苄?，若總碳?shù)超過(guò)8，可導(dǎo)致化合物具有驚厥作用。(3)5位上的取代基可以是直鏈烷烴、支鏈烷烴、芳烴或烯烴。如為支鏈烷烴或烯烴，在體內(nèi)易被氧化代謝；作用時(shí)間短。如為直鏈烷烴或芳烴；則在體內(nèi)不易被氧化代謝，大多以原藥排泄，因而作用時(shí)間長(zhǎng)。(4)在酰亞胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。如海索比妥的pKa為8.4，在生理pH條件下，約有90％未解離，因此起效快、作用時(shí)間短。(5)將C2上的氧原子以硫原子代替，則脂溶性增加，起效快，作用時(shí)間短。如硫噴妥鈉為超短時(shí)催眠藥，臨床上多用作靜脈麻醉藥。4、巴比妥類藥物的合成通法5、巴比妥類典型藥物結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、性質(zhì)及應(yīng)用。苯巴比妥化學(xué)名為5-乙基—5-苯基—2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮，又名魯米那(Luminal)。性狀：本晶為白色有光澤的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，mpl74．5—17813。在空氣中較穩(wěn)定，難溶于水，能溶于乙醇、乙醚，在氯仿中略溶。理化性質(zhì)：（符合巴比妥類藥物的通性）1、本品具有弱酸性，可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液，生成苯巴比妥鈉。苯巴比妥鈉為白色結(jié)晶性顆?；蚪Y(jié)晶性粉末，易溶于水，其水溶液呈堿性，與酸性藥物接觸或吸收空氣中的，可析出苯巴比妥沉淀。2、本品鈉鹽水溶液放置易分解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。為此，苯巴比妥鈉注射劑不能預(yù)先配制進(jìn)行加熱滅菌，須制成粉針劑。3、本品為丙二酰脲衍生物，顯丙二酰脲類藥物的鑒別反應(yīng)，如與吡啶和硫酸銅作用生成紫紅色絡(luò)合物；和硝酸銀或硝酸汞試液作用生成白色沉淀，可溶于過(guò)量的試液和氨試液中。4、本品加甲醛試液，煮沸，再緩緩加入硫酸，分兩層，接界面顯玫瑰紅色。5、與亞硝酸鈉-硫酸試劑反應(yīng)，生成亞硝基苯衍生物。（含芳環(huán)）。用途：本品臨床上用于治療失眠、驚厥和癲癇大發(fā)作。異戊巴比妥性狀：白色結(jié)晶性粉末，易溶于乙醇和乙醚，溶于氯仿，幾乎不溶于水，具有弱酸性。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：5位取代基是乙基和異丁基（含有支鏈），是短效的鎮(zhèn)靜催眠藥。理化性質(zhì)：符合巴比妥類藥物的通性用途：用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥

二、苯二氮卓類1、概述傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥（如巴比妥類等）都是普遍性中樞抑制藥，隨劑量逐漸增加而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、啫睡、抗驚厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡。曾認(rèn)為這是鎮(zhèn)靜催眠藥的一般作用規(guī)律。但60年代開始應(yīng)用的苯二氮類并不符合上述規(guī)律，即使很大劑量也不引起麻醉。苯二氮蕈類藥物是20世紀(jì)60年代以來(lái)發(fā)展起來(lái)的一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，由于其作用優(yōu)良，毒副作用較小，目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。(1)氯氮卓(ChlordiMepoxide)于60年代初首先用于臨床，對(duì)之進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造制得活性較強(qiáng)的地西泮安定)，為目前臨床上常用藥物。(2)在對(duì)地西泮的代謝研究中，發(fā)現(xiàn)其代謝產(chǎn)物奧沙西泮(去甲羥安定)和替馬西泮(Tema2epam，羥安定)具有很好的鎮(zhèn)靜催眠活性，而且毒副作用較小，從而開發(fā)為臨床上使用的藥物。(3)對(duì)地西泮進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)，合成許多同型物和類似物，得到一系列臨床用藥，如硝西泮、氯硝西泮、氟西泮等。(4)在苯二氮革環(huán)1，2位拼合三唑環(huán)，可增加化合物的穩(wěn)定性，提高與受體的親和力，從而使其生物活性明顯增加。如艾司唑侖(Estazolam)、阿普唑侖和三唑侖等，已成為臨床常用的有效的鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥。2、苯二氮草類藥物的理化通性苯二氮革類藥物為白色或類白色結(jié)晶性粉末，一般條件下，七元的亞胺內(nèi)酰胺環(huán)比較穩(wěn)定，但遇酸或堿液受熱易水解。水解可按兩種開環(huán)方式進(jìn)行，一種是在1，2位間開環(huán)，另一種是在4，5位間開環(huán)，4，5位開環(huán)為可逆性水解。該類藥物口服后在胃酸的作用下，主要發(fā)生4，5位間開環(huán)水解，尤其當(dāng)在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)(如一NQ或三唑環(huán)等)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎是在4，5位上進(jìn)行，而4，5位開環(huán)為可逆性水解，當(dāng)開環(huán)化合物進(jìn)入堿性的腸道時(shí)又閉環(huán)成原藥，因此4，5位間開環(huán)不影響藥物的生物利用度。硝西泮、阿普唑侖、三唑侖等藥物的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。3、典型藥物的結(jié)構(gòu)，化學(xué)名，理化性質(zhì)用途。安定化學(xué)名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮-2-酮?jiǎng)e名：安定，苯甲二氮卓性狀：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，mpl30—134℃。微溶于水，溶于乙醇，易溶于氯仿及丙酮，略微溶于乙醚，在空氣中穩(wěn)定。理化性質(zhì)：1、一般情況下較穩(wěn)定。本品具有酰胺及烯胺（希夫氏堿）結(jié)構(gòu)，遇酸或堿液加熱的條件下易水解生成2-甲氨基—5—氯—二苯酮和甘氨酸。（口服本品在胃酸作用下，水解基本在4，5位開環(huán)，4，5位開環(huán)物進(jìn)入腸道后，由于PH值的生高，又閉環(huán)成原藥，故口服不影響生物利用度。）2、本品溶于稀鹽酸，加碘化鉍鉀試液，產(chǎn)生橘紅色沉淀，放置后顏色變深。（可解釋為生物堿的顯色反應(yīng)，因結(jié)構(gòu)中有N，且在環(huán)上）用途：治療焦慮癥、失眠，還可用于抗癲癇和抗驚厥。奧沙西泮(去甲羥安定)化學(xué)名：7-氯-1，3-二氫-3-羥基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮?jiǎng)e名：舒寧，去甲羥安定性狀：白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，溶于乙醇、氯仿，幾乎不溶于水.理化性質(zhì)：在酸、堿中加熱水解，生成2-苯甲?；?4-氯苯胺，乙醛酸和氨，前者由于含有芳伯氨基，經(jīng)重氮化后與β-萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物。利用地西泮和奧沙西泮的水解產(chǎn)物不同，可以利用水解產(chǎn)物能否發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)的方法鑒別兩藥。用途：用于治療焦慮、緊張、失眠、頭暈及部分神經(jīng)官能癥艾司唑侖（舒樂(lè)安定）化學(xué)名：8-氯-6-苯基-4H-[1，2，4]-三氮唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮雜性狀：白色結(jié)晶性粉末，易溶于氯仿或醋酐，溶于甲醇。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn)：在苯二氮卓環(huán)1，2位拼合三唑環(huán)，可增加化合物的穩(wěn)定性，提高與受體的親和力，從而使其生物活性明顯增加（作用是安定的2-4倍）且作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。用途：鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮藥、抗癲癇。阿普唑侖化學(xué)名：1-甲基-6-苯基-8-氯-4H-[1，2，4]-三氮唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮雜性狀：白色粉末，難溶于水，易溶于甲醇、乙醇。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn)：在苯二氮卓環(huán)1，2位拼合三唑環(huán)，可增加化合物的穩(wěn)定性，提高與受體的親和力，從而使其生物活性明顯增加（作用是安定的20-30倍）且作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。用途：適用于焦慮不安、恐懼、頑固性失眠、癲癇等三、其它類1、氨基甲酸酯類甲丙氨酯化學(xué)名：2—甲基—2—丙基—1，3—丙二醇二氨基甲酸酯別名：安寧，眠爾通。性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭，味苦。在乙醇或丙酮中易溶，在乙醚中略溶，在水中微溶。mp．103～107。理化性質(zhì)：本品性質(zhì)不穩(wěn)定，在稀酸或稀堿中加熱時(shí)易水解，分別產(chǎn)生二氧化碳或氨及油狀的2—甲基—2—丙基—1，3—丙二醇。本品加醋酐及硫酸少許，振搖使溶解，室溫放置30min后，在振搖下將其加入適量的水中，析出雙乙酰胺衍生物，mp．127~3。用途：本品屬于氨基甲酸酯類抗焦慮藥，為弱安定藥。具有中樞性肌肉松弛作用和安定作用。臨床上主要用于神經(jīng)官能癥的緊張、焦慮、失眠。本晶較安全，但久用可能產(chǎn)生一定成癮性和耐受性。2、水合氯醛水合氯醛（chloralhydrate）口服易吸收，用於催眠，約15分鐘起效，維持6～8小時(shí)。此藥不縮短快動(dòng)眼睡眠的時(shí)間，停藥時(shí)也無(wú)代償性快動(dòng)眼睡眠時(shí)間延長(zhǎng)。對(duì)胃有刺激性，須稀釋后口服。久服也可引起耐受性、依賴性和成癮性。3、哌啶乙酮類4、喹唑酮衍生物聯(lián)合國(guó)麻醉藥品委員會(huì)第44屆會(huì)議通過(guò)決議，決定將4-MTA(化學(xué)名：4-甲基硫安非他明)，2C-B(化學(xué)名：4-溴-2，5-二甲基苯乙胺)，GHB(化學(xué)品：γ-羥基丁酸)和唑吡坦(國(guó)際非專利通用名)列入精神藥物管制。（2004年4月）唑吡坦是新一代非苯二氮類催眠藥，選擇性拮抗γ－氨基丁酸Ａ（ＧＡＢＡ－Ａ）復(fù)合受體，催眠作用強(qiáng)。多項(xiàng)研究證實(shí)該類藥物至少與現(xiàn)在普遍應(yīng)用的苯并二氮類催眠藥一樣有效，并有更好的安全性和耐受性。唑吡坦能夠幫助失眠患者恢復(fù)正常睡眠結(jié)構(gòu)，特別是在老年人中應(yīng)用，因其殘余效應(yīng)小，引發(fā)反跳性失眠的傾向更小，因此更安全。（JIntMedRes2001;29(3):163-177）

第二節(jié)抗癲癇藥癲癇為多種原因所致之大腦功能紊亂，即陣發(fā)性的暫時(shí)性大腦功能失調(diào)綜合癥。一般認(rèn)為是由于不同病因引起的腦灰質(zhì)神經(jīng)元群過(guò)度放電的結(jié)果?？煞譃樗念悾?.大發(fā)作2.小發(fā)作3.精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作（陣發(fā)性精神失常）4.局限性發(fā)作（不影響意識(shí)，只表現(xiàn)為局部肢體運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)障礙）。一、概述最早溴化物用于治療癲痛，但很快被苯巴比妥所取代。通過(guò)對(duì)苯巴比妥的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，發(fā)現(xiàn)了若干類型的抗癲癇藥物：1、乙內(nèi)酰脲類：苯妥英鈉2、惡唑烷酮類：三甲雙酮3、丁二酰亞胺類：乙琥胺苯妥英鈉屬于乙內(nèi)酰脲類，是有效的抗癲癇藥物之一。經(jīng)電子等排，得惡唑烷酮類及丁二酰亞胺類。電子等排體——外層電子數(shù)相同的原子或原子團(tuán)（價(jià)數(shù)相同）來(lái)代替有生物活性物質(zhì)中的原子或原子團(tuán)，使這些新物資仍具有與原物質(zhì)相似的生物活性或成為原物質(zhì)的拮抗劑。除上述藥物外，后來(lái)發(fā)現(xiàn)二苯并氮雜草類藥物如卡馬西平(Carbamazepine)和奧卡西平(Oxcarbazepine)及脂肪羧酸類的丙戊酸鈉(Sodiumvalproate)及丙戊酰胺(Valpro—mide)具有較好的抗癲癇作用。藥物分類巴比妥類：苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類：苯妥英鈉惡唑烷酮類：三甲雙酮丁二酰亞胺類：乙琥胺其它類：卡馬西平三、典型藥物結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、性質(zhì)及應(yīng)用苯妥英鈉（大倫丁鈉）化學(xué)名：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽性狀：白色粉末，微有吸濕性，可溶于水和乙醇。苯妥英幾乎不溶于水，可溶于乙醇，理化性質(zhì)：1、苯妥英具有弱酸性，可溶于氧化鈉溶液中生成苯妥英鈉。水溶液呈堿性反應(yīng)，露置空氣中吸收CO2而析出游離的苯妥英，呈現(xiàn)渾濁。苯妥英鈉及其水溶液都應(yīng)密閉保存或新鮮配制。2、本品水溶液加酸酸化后，析出游離的苯妥英。游離的苯妥英加氨試液。形成氨鹽溶解，再加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀。3、本品與吡啶硫酸銅試液作用，生成董色絡(luò)鹽。4、本品水溶液與二氯化汞反應(yīng)生成白色沉淀，此沉淀不溶于氨試液。用途：治療癲癇大發(fā)作的首選藥，對(duì)小發(fā)作無(wú)效，也可用于治療三叉神經(jīng)痛及洋地黃引起的心律不齊。卡馬西平化學(xué)名：5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺性狀：白色的結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，在乙醇、丙酮中溶解，易溶于氯仿。用作抗癲癇藥，對(duì)大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作有效，還具有抗外周神經(jīng)痛作用。理化性質(zhì)：卡馬西平是由兩個(gè)苯環(huán)與氮雜草環(huán)并合而成的三環(huán)類化臺(tái)物。二個(gè)苯環(huán)通過(guò)烯鍵相連形成共軛體系。馬西平用硝酸處理加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生橙色的顏色反應(yīng)。用途：平臨床用作抗癲癇藥，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作最有效，對(duì)大發(fā)作、局限性發(fā)作。本品口服后從胃腸道吸收，由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則。丙戊酸鈉（地巴京）化學(xué)名：2-丙基戊酸鈉性狀：白色結(jié)晶性粉末，易溶于水、甲醇，對(duì)酸、堿、熱、光較穩(wěn)定，具有極強(qiáng)的吸濕性。用途：是廣譜高效抗癲癇藥，用于治療兒童的失神性發(fā)作和大發(fā)作，對(duì)各型小發(fā)作效果更好、毒性較低。苯巴比妥和樸米酮撲米酮（primidone,撲癇酮）在體內(nèi)代謝成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。曾認(rèn)為此二代謝產(chǎn)物是其抗癲癇作用的基礎(chǔ)。但有報(bào)道認(rèn)為撲米酮本身的抗癲癇機(jī)制更像苯妥英鈉，具有獨(dú)立的抗癲癇作用。撲米酮對(duì)部分性發(fā)作和大發(fā)作的療效優(yōu)于苯巴比妥；但對(duì)復(fù)雜部分發(fā)作的療效不及卡巴西平和苯妥英鈉。

第三節(jié)抗精神失常藥精神失常是多種因素（包括遺傳因素）引起的以精神障礙為特征的疾病，其中最常見的為精神分裂癥，還有躁狂和抑郁癥。對(duì)精神失常有治療作用的藥物稱抗精神失常藥，根據(jù)其作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用可分為三類：抗精神病藥或稱抗精神分裂癥藥：主要用于各種精神分裂癥（吩噻嗪類、噻噸類、丁酰苯類、苯酰胺類及二苯并氮雜卓類）；②抗焦慮藥：主要用于消除神經(jīng)官能癥的焦慮狀態(tài)及改善睡眠；③抗抑郁藥和抗燥狂藥：主要用于治療情緒過(guò)分低落或過(guò)分高漲等情感障礙性疾病。一、抗精神病藥精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺(DA)神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進(jìn)，使腦部多巴胺過(guò)量所致。藥物的抗精神分裂癥作用主妻與阻斷多巴胺受體有關(guān)?？咕癫∷幇椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)主要分成：1、吩噻嗪類2、噻噸類（硫雜葸類）3、丁酰苯類（一）吩噻嗪類吩噻嗪類藥物是臨床使用最廣的抗精神病藥。異丙嗪除了抗組胺作用外，還具有鎮(zhèn)靜作用，對(duì)之進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到了氯丙嗪，具有很強(qiáng)的抗精神失常作用，成為第一個(gè)治療精神病的藥物。由于氯丙嗪的毒性和副作用較大，為了尋找更好的藥物，對(duì)之進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造。吩噻嗪環(huán)的2位用乙?；蛉谆〈靡阴１夯蛉?。乙酰丙嗪的作用弱于氯丙嗪，但毒性較低，三氟丙嗪的活性為氯丙嗪的4倍。將10位側(cè)鏈上的二甲胺基以哌嗪衍生物取代，得到作用更強(qiáng)的藥物，如奮乃靜(Per—phenazine)、氟奮乃靜(Fluphenazine)和三氟拉嗪(Trifluoperazine)。將側(cè)鏈上含有伯醇羥基的藥物與長(zhǎng)鏈脂肪酸成酯，則成為長(zhǎng)效藥物，如氟奮乃靜庚酸酯(FluphenazineEnanthate)及氟奮乃靜癸酸酯(FluphenazineDecanoate)，可每隔2—3周注射一次。1、構(gòu)效關(guān)系2位a.2位取代安定作用加強(qiáng)b.其它位置取代作用減弱c.取代基對(duì)安定作用的影響：-CF3>-Cl>-COCH3>-OCH3>-H10位a.側(cè)鏈N與環(huán)N之間相隔3個(gè)碳原子作用最強(qiáng)，相隔2個(gè)碳原子安定作用弱，而抗組胺作用強(qiáng)。>>b.叔胺結(jié)構(gòu)不同叔胺結(jié)構(gòu)對(duì)安定作用的影響是：>>母核雜原子a.9位S改為-CH2-CH2，安定作用弱，抗抑郁作用強(qiáng)。（丙咪嗪）b.10位N改為C，與側(cè)鏈一雙鍵相連，具有較強(qiáng)的安定作用，兼有抗抑郁作用。（泰爾登，又名氯普噻噸，順式Z活性強(qiáng)于反式E，是7倍）2、典型藥物氯丙嗪（冬眠靈）化學(xué)名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺性狀：白色結(jié)晶粉末，有吸濕性，極易溶于水、醇及氯仿。理化性質(zhì)（結(jié)構(gòu)特點(diǎn)）：本品具有吩噻嗪結(jié)構(gòu)，易被氧化，在空氣或日光中放置，漸變?yōu)榧t棕色。溶液中加入對(duì)氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑，均可阻止變色。2、本品溶液遇氧化劑時(shí)也會(huì)氧化變色。如加硝酸后顯紅色，漸變?yōu)榈S色，與三氯化鐵試液作用，顯穩(wěn)定的紅色。3、部分病人在用藥后，（口服或注射）經(jīng)日光強(qiáng)烈照射下，發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)—皮膚發(fā)癢、發(fā)泡、皮膚發(fā)黑等。4、本品的苦味酸鹽結(jié)晶mpl75—179。用途：用于治療精神分裂癥和躁狂癥，也用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等。1.安定鎮(zhèn)靜作用2.鎮(zhèn)吐作用（對(duì)暈船、暈車引起的嘔吐無(wú)效）3.降溫作用（抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，降低機(jī)體對(duì)寒冷的防御反應(yīng)，不產(chǎn)生顫抖，體溫隨外界環(huán)境溫度的下降而降低，對(duì)正常體溫及發(fā)燒病人的體溫都有影響，配合物理降溫（如冰袋、冰浴等），可降至34℃甚至更低。奮乃靜化學(xué)名：4-[3-（2-氯-10H-10-吩噻嗪基）丙基]-1-哌嗪乙醇性狀：本品為白色或微黃色粉末，幾乎無(wú)臭。幾乎不溶于水，能溶于乙醇和苯，易溶于氯仿和稀酸。理化性質(zhì)（結(jié)構(gòu)特點(diǎn)）：1、本品和氯丙嗪相似，也易被氧化，對(duì)光敏感。本品可被氧化劑氧化變色，如本品溶于稀鹽酸，加熱至80℃，加入過(guò)氧化氫效滴，呈深紅色，放置后紅色漸退去。本品的水溶液加濃硫酸，呈品紅色，加熱紅色變深。2、本品的苦味酸鹽結(jié)晶mp248℃(分解)。用途：治療精神分裂癥。本品的作用和鹽酸氯丙嗪相似，但其抗精神病作用較氯丙嚓強(qiáng)6—10倍，毒性僅為氯丙嗪的三分之一。（二）硫雜蒽類在對(duì)吩噻嗪類藥物結(jié)構(gòu)改造中，將環(huán)上氮原子換成碳原子，通過(guò)雙鍵與側(cè)鏈相連，則得到噻噸類(硫雜蒽類)藥物。其中氯普噻噸(Chlorprothixene，泰爾登)對(duì)精神分裂癥和神經(jīng)官能癥療效較好，而且毒性較氯丙嗪小，廣泛用于臨床。氯哌噻噸(Clopenthix01)是由奮乃靜經(jīng)相同的改造而得，其活比氯丙嗪強(qiáng)10倍。氯普噻噸（泰爾登）化學(xué)名：（Z）-N，N-二甲基-3-（2-氯-9H-亞噻噸基）-1-丙胺理化性質(zhì)：氯普噻噸在紫外光照射或在強(qiáng)堿性條件下發(fā)生分解，產(chǎn)生2-氯噻噸及2-氯噻噸酮：用途：氯普噻噸（泰爾登）對(duì)精神分裂癥和神經(jīng)官能癥療效好，作用比氯丙嗪強(qiáng)，毒性也較小。利用電子等排的原理，以乙撐基置換吩噻嗪分子中硫原子制得一類新的抗精神失常藥，如丙咪嗪和氯米帕明均有較好的抗抑郁作用，前者顯效慢，后者顯效快，副作用小。阿米替林抗抑郁作用強(qiáng)于丙咪嗪，氯氮平。（三）丁酰苯類氟哌啶醇是此類中最