藥物分析習(xí)題與參考答案

藥物分析（習(xí)題）第頁一、單選題（A1型題-最佳選擇題）（本大題共22小題，共22分）1.我國現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準有A、國家藥典和地方標準B、國家藥典、部頒標準和國家藥監(jiān)局標準C、國家藥典、國家藥監(jiān)局標準（部標準）和地方標準D、國家藥監(jiān)局標準和地方標準E、國家藥典和國家藥品標準（國家藥監(jiān)局標準）2.中國藥典主要內(nèi)容分為A、正文、含量測定、索引B、凡例、制劑、原料C、鑒別、檢查、含量測定D、前言、正文、附錄E、凡例、正文、附錄3.滴定液的濃度系指：A.mol/LB.mmol/LC.g/100mlD.%（ml/ml）4.凡例、正文、附錄是A.藥典內(nèi)容組成的三部分B.英文縮寫ChP代表C.藥品必須符合質(zhì)量標準的要求D.表明原料藥質(zhì)量優(yōu)、劣E.藥品檢驗、流通、生產(chǎn)質(zhì)量控制的依據(jù)5.2009年以前，中華人民共和國共出版了幾版藥典A.6版B.7版C.8版D.9版6.關(guān)于中國藥典，最正確的說法是A.一部藥物分析的書B.收載所有藥物的法典C.一部藥物詞典D.國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標準E.我國中草藥的法典7.我國藥典修訂一次是A.10年B.7年C.5年D.3年E.1年8.酸堿性試驗時未指明指示劑名稱的是指A、1~14的PH試紙B、酚酞指示劑C、石蕊試紙D、甲基紅指示劑E、6~9PH試紙9.注射液中抗氧化劑亞硫酸氫鈉對碘量法有干擾，可采用下列哪一試劑與其生成加成物而排除干擾？A、硼酸B、草酸C、甲醛D、酒石酸E、丙醇10.中國藥典規(guī)定，凡檢查溶出度的制劑，可不再進行A、崩解時限檢查B、主藥含量檢查C、熱原實驗D、含量均勻度檢查E、重（裝）量檢查11.用碘量法測定加有亞硫酸氫鈉的維生素C注射液，在滴定前應(yīng)加入A.氯仿B.丙酮C.乙醇D.乙醚12.片劑中含量均勻度檢查的目的是A.檢查片劑中的單劑含量偏離標示量的程度B.檢查片劑中雜質(zhì)的含量C.檢查片劑中主藥含量是否均勻D.檢查片劑的主藥溶出情況13.測定硫酸亞鐵片的含量時，為防強氧化劑滴定時帶來誤差，常用下列哪種方法進行測定A.高錳酸鉀法B.碘量法C.重鉻酸鉀法D.硫酸鈰法14.下列關(guān)于中藥制劑含量測定項目的選定原則的說法，哪一個是不正確的：A.單方制劑所含成分類別必須基本清楚B.毒劇藥及貴重藥若不是君藥或臣藥，可不建立含量測定項C.所測成分應(yīng)歸屬于某一單一藥味D.含量過低的成分一般不宜選做含量測定的指標15.中藥制劑分析的一般程序為A.取樣→鑒別→檢查→含量測定→寫出檢驗報告B.檢查→取樣→鑒別→含量測定→寫出檢驗報告C.鑒別→檢查→取樣→含量測定→寫出檢驗報告D.檢查→取樣→含量測定→鑒別→寫出檢驗報告16.下列關(guān)于中藥制劑特點的說法，不正確的是：A.有效成分難以確定；B.化學(xué)成分單一，結(jié)構(gòu)簡單；C.是嚴格按照中醫(yī)理論和用藥原則組方的；D.各種成分的含量高低不一17.為了保證藥品的質(zhì)量，必須對藥品進行嚴格的檢驗，檢驗工作應(yīng)遵循A.藥物分析B.國家藥典C.物理化學(xué)手冊D.地方標準18.中國藥典中對于原料藥含量限度的規(guī)定中，不訂上限指標的，均指A.上限不超過100.0%B.下限不少于98.5%C.上限不超過101.0%D.下限不少于99.0%19.藥品的質(zhì)量標準是下列部門（方面）共同遵循的法定依據(jù)：A.生產(chǎn)和經(jīng)營B.生產(chǎn)、經(jīng)營和使用C.生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和行政監(jiān)督管理D.生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和行政、技術(shù)監(jiān)督管理20.質(zhì)量標準中[鑒別]試驗的作用是：A.考察藥物的純雜程度B.評價藥物的藥效C.評價藥物的安全性D.確認藥物與標簽相符21.原料藥（西藥）的含量測定首選的分析方法是A.容量法B.色譜法C.分光光度法D.重量分析法22.下列不屬于物理常數(shù)的有：A.熔點B.沸點C.呈色反應(yīng)D.比旋度二、多選題（X型題-多選題）（本大題共19小題，共38分）1.原始記錄：A.只能劃改B.被劃改數(shù)據(jù)仍能辨認C.改正的數(shù)據(jù)寫在劃改數(shù)據(jù)的上方D.不得就字涂改E.在劃改處不必簽字或蓋檢測人印章2.對照品是A、色譜中應(yīng)用的內(nèi)標物B、由國務(wù)院藥品監(jiān)督部門指定的單位制備、標定和供應(yīng)C、按效價單位（或μg）計D、按干燥品（或無水物）進行計算后使用E、制劑的原料藥物3.藥物的穩(wěn)定性考察包括A、強光照射試驗B、高溫試驗C、高壓試驗D、高濕度試驗E、長期留樣考察4.藥典正文中所收載的藥品或制劑的質(zhì)量標準的內(nèi)容包括A.性狀B.檢查C.鑒別D.含量測定E.類別5.藥物制劑的檢查中A.雜質(zhì)檢查項目應(yīng)與原料藥的檢查項目相同B.雜質(zhì)檢查項目應(yīng)與輔料的檢查項目相同C.雜質(zhì)檢查主要是檢查制劑生產(chǎn)、貯存過程中引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)D.不再進行雜質(zhì)檢查E.除雜質(zhì)檢查外還應(yīng)進行制劑學(xué)方面的有關(guān)檢查6.需作含量均勻度檢查的藥品有A、主藥單劑含量在10mg以下的片劑或膠囊劑B、主藥單劑含量在2mg以下的其他制劑C、溶解性能差，或體內(nèi)吸收不良的口服固體制劑D、主藥含量小于每片重量5%的片劑E、主藥含量小于5mg的注射劑和糖漿劑7.片劑的標示量即A、百分含量B、相對百分含量C、規(guī)格量D、每片平均含量E、生產(chǎn)時的處方量8.單劑量固體制劑檢查溶出度是保證：A.制劑的藥效B.制劑含藥量的均勻性C.制劑含藥量與標示量的符合程度D.制劑中藥物的釋放程度E.制劑中藥物能被利用的程度9.制劑檢驗中片劑按規(guī)定常作A.鑒別試驗B.片劑通則規(guī)定的檢驗項目C.主藥的含量測定D.熱原檢查E.性狀檢驗10.對中藥制劑取樣的要求為：A.要有科學(xué)性B.要有真實性C.要有代表性D.應(yīng)均勻合理E.要有針對性11.中藥制劑的鑒別方法有A、顯微鑒別B、薄層色譜C、化學(xué)鑒別D、指紋圖譜E、紅外圖譜12.中藥制劑定性鑒別方法一般包括：A.性狀鑒別B.顯微鑒別C.微生物法D.電泳法E.物理化學(xué)方法13.中藥制劑的薄層色譜鑒別，常采用什么對照品？A、標準制劑B、藥材對照品C、樣品稀釋液D、有效成分對照品E、對照Rf值14.下列關(guān)于中藥制劑特點的說法，正確的是：A.有效成分難以確定B.化學(xué)成分單一，結(jié)構(gòu)簡單C.是嚴格按照中醫(yī)理論和用藥原則組方的D.各種成分的含量高低不一E.中藥材中有效成分與無效成分的概念是相對的15.被國家藥典收載的藥品必須是A、價格合理B、療效確切C、生產(chǎn)穩(wěn)定D、有合理的質(zhì)量標準E、服用方便16.在制訂藥品質(zhì)量標準的原則中，敘述正確的有：A.同一品種原則上只能制訂一個國家標準B.兩個以上研制單位先后申報同一新藥，若后申報的藥品標準比已申報的藥品標準先進，則按后申報的藥品標準修訂C.外用藥、內(nèi)服藥及麻醉用藥的制訂標準一樣D.兩個以上研制單位在同一時期內(nèi)申報同一新藥，對不同的藥品標準要求可不統(tǒng)一E.從健康需要出發(fā)，堅持質(zhì)量第一的觀點17.我國藥典對"熔點"測定規(guī)定如下A、記錄初熔至全熔時溫度B、"初熔"系指出現(xiàn)明顯液滴時溫度C、測定熔融分解的樣品時，升溫速度較一般測定慢D、測定熔點可考察藥物的純度E、測定熔點只有毛細管法18.下列關(guān)于藥品質(zhì)量標準的說法，正確的有：A.制訂藥品質(zhì)量標準，必須堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)"安全有效、技術(shù)先進、經(jīng)濟合理"的原則B.藥品質(zhì)量標準應(yīng)該反映藥品的理化性質(zhì)的研究、藥理毒理的研究、制劑的研究等幾個方面的研究結(jié)果C.藥品質(zhì)量標準的內(nèi)容一經(jīng)確認，便不能改變D.在制訂藥品標準時，要考慮藥品的生理效用和臨床應(yīng)用的方法，不同制劑，要求應(yīng)不同E.所選方法應(yīng)具有適用性和先進性19.原料藥的純度由以下指標說明：A.雜質(zhì)含量B.光譜特征C.理化常數(shù)D.性狀E.含量三、判斷題（本大題共20小題，共20分）1.藥典凡例中的有關(guān)規(guī)定具有法定約束力。2.藥典是藥物分析的主要依據(jù)。3.凡規(guī)定檢查含量均勻度的片劑，不再檢查重量差異。4.當(dāng)主藥與片劑輔料混合均勻時（按重量計），重量差異檢查是片劑劑量單位均勻度檢查的簡便方法。5.片劑的含量測定結(jié)果的表示與原料藥的不同，藥典中對片劑的含量計算，多以“相當(dāng)于標示量的百分含量”來要求。6.凡規(guī)定檢查溶出度的制劑，不再檢查崩解時限。7.硫酸亞鐵原料的測定，中國藥典采用高錳酸鉀滴定法。對其片劑改用硫酸鈰滴定法。8.當(dāng)主藥與片劑輔料難以混合均勻時，片重差異不能準確反映片劑中主藥含量的均勻程度，應(yīng)以含量均勻度檢查替代重量差異檢查。9.硬脂酸鎂干擾的消除，可采用草酸掩蔽，不能用酒石酸掩蔽。10.最終抽取的供檢驗用樣品量，一般不得少于檢驗所需用量的3倍，即1/3供實驗室分析用，另1/3供復(fù)核用，其余1/3留樣保存。11.若抽取樣品總量超過檢驗用量數(shù)倍時，可按3分法再取樣。12.各類中藥制劑的取樣量至少為檢測用量的3倍，貴重藥可酌情取樣。13.中藥制劑是按中醫(yī)理論和用藥原則組方而成，要根據(jù)藥昧的君、臣、佐、使地位，首選君藥、貴重藥和毒劇藥建立分析方法。14.恒重，除另有規(guī)定外，系指供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后的重量差異在0.5mg以下的重量。15.稱定:系指稱取重量應(yīng)準確至所取重量的百分之一。16.藥品標準中的檢查項目是對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個方面的狀態(tài)所進行的試驗分析。17.長期試驗:長期試驗是將藥物置于接近實際貯存的條件下進行的穩(wěn)定性考察。18.藥品均應(yīng)按其標準規(guī)定的方法進行檢驗；如采用其他方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗，根據(jù)試驗結(jié)果掌握使用，在仲裁時是否采用現(xiàn)行版藥典規(guī)定的方法可以協(xié)商解決。19.《中國藥典》一經(jīng)頒布實施，其同品種的上版標準或其原國家標準即同時停止使用。20.試液、緩沖液、指示劑與指示液、滴定液等，均應(yīng)符合現(xiàn)行版藥典附錄的規(guī)定或按照現(xiàn)行版藥典附錄的規(guī)定制備。四、填空題（本大題共4小題，共6分）1.英國藥典、美國藥典的英文縮寫分別為、。2.____和____等分析方法同時具有分離和定量的功能，是目前復(fù)方制劑分析中應(yīng)用最廣泛的方法。3.目前在中藥制劑分析中應(yīng)用最多的定量分析方法是____和____等。4.我國的藥品質(zhì)量標準一般包括的主要內(nèi)容是、、、、和等方面。五、名詞解釋（本大題共2小題，共5分）1.標示量2.藥品標準六、問答題（本大題共5小題，共31分）1.在片劑分析中，賦形劑糖類對測定有何干擾，如何排除？（5分）2.試述采用容量分析法測定復(fù)方對乙酰氨基酚片各成分含量的原理。（10分）3.請簡述中藥或中藥制劑什么情況下應(yīng)用顯微鑒別法進行鑒別。4.請回答我國有哪些法定藥品質(zhì)量標準,制訂藥品質(zhì)量標準的原則是什么,藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容有哪些?(10分)5.藥品質(zhì)量標準主要包括哪些內(nèi)容？（3分）七、計算題（本大題共5小題，共25分）1.（5分）根據(jù)實驗結(jié)果計算其含量。藥典規(guī)定，本品每片含氫氧化鋁按氧化鋁（Al2O3）計算，不得少于0.116g。取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取上述粉末適量（約相當(dāng)于1/4片）加鹽酸2ml與水50ml，煮沸，使溶解，放冷，過濾，殘渣用水洗滌，洗液與濾液合并滴加氨試液至恰析出沉淀，再滴加稀鹽酸使沉淀恰溶解，加醋酸-醋酸銨緩沖液（pH6.0）10ml，精密加乙二胺四乙酸二鈉滴定液（0.05mol/L）25.00ml，煮沸10min，放冷，用鋅滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液由黃色轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml乙二胺四乙酸二鈉滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于2.549mg的Al2O3。實驗數(shù)據(jù)如下：平均片重：0.4232g，取樣量0.1089g，V0：25.38ml，V：11.56ml，乙二胺四乙酸二鈉滴定液濃度：0.04982mol/L，鋅滴定液濃度：0.05012mol/L。2.（5分）取標示量為5ml:0.5g的維生素C注射液2ml，加水15ml與丙酮2ml，搖勻，放置5min，加稀醋酸4ml與淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.1030mol/L）滴定至終點，消耗體積為20.76ml。每1ml碘滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于8.806mg的C6H8O6。計算該注射液中維生素C占標示量的百分含量？3.取標示量為100mg的苯巴比妥片10片，總重為1.5960g，研細后稱取O.1978g，用硝酸銀液（0.1mol/L）滴定到終點、用去5.40ml硝酸銀液。每1ml硝酸銀液（0.1mol/L）相當(dāng)于23.22mg的C12H12N203，計算苯巴比妥片按標示量表示的百分含量為多少？（5分）4.取標示量為0.5g阿司匹林片10片，稱出總重為5.7680g，研細后，精密稱取0.3576g，按藥典規(guī)定用兩次加堿剩余堿量法測定。消耗硫酸滴定液（0.05020mol/L）22.92ml，空白試驗消耗該硫酸滴定液39.84ml，每1ml堿液相當(dāng)于18.02mg的阿司匹林。求阿司匹林片的含量為標示量的多少？（5分）5.（5分）取維生素B1片（每片含維生素B110mg）15片，總重為1.2156g，研細，稱出0.4082g，置100m1量瓶中，加鹽酸溶液（9→1000）溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液1m1，置另一50ml量瓶中，再加鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻。照紫外分光光度法在246nm波長處測定吸收度為0.407。已知C12H17ClN4OS·HCl的吸收系數(shù)（）為425，求該片劑占標示量的百分含量？八、綜合題（本大題共2小題，共24分）1.請論述雙波長分光光度法測定復(fù)方磺胺甲噁唑片中磺胺甲噁唑（SMZ）及甲氧芐氨嘧啶（TMP）含量的原理。2.用薄層色譜法檢查雜質(zhì)有哪幾種類型?請簡要說明。（13分）藥物分析（參考答案）一、單選題（A1型題-最佳選擇題）（本大題共22小題，共22分）1.E2.E3.A4.A5.C6.D7.C8.C9.C10.A11.B12.C13.D14.B15.A16.B17.B18.C19.D20.D21.A22.C二、多選題（X型題-多選題）（本大題共19小題，共38分）1.ABCD2.BCD3.ABDE4.ABCDE5.CE6.ABD7.CE8.ADE9.ABCE10.ABCD11.ABCD12.ABE13.BDE14.ACDE15.BCD16.ABE17.ABD18.ABDE19.ACDE三、判斷題（本大題共20小題，共20分）1.對2.對3.對4.對5.對6.對7.對8.對9.錯。硬脂酸鎂干擾的消除，可采用草酸或酒石酸等有機酸直接掩蔽。10.對11.錯。若抽取樣品總量超過檢驗用量數(shù)倍時，可按四分法再取樣。12.對13.對14.錯。恒重，除另有規(guī)定外，系指供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后的重量差異在0.3mg以下的重量。15.對。16.對17.對18.錯。藥品均應(yīng)按其標準規(guī)定的方法進行檢驗；如采用其他方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗，根據(jù)試驗結(jié)果掌握使用，但在仲裁時仍以現(xiàn)行版藥典規(guī)定的方法為準。19.對20.對四、填空題（本大題共4小題，共6分）1.英國藥典、美國藥典的英文縮寫分別為BP、USP。2.HPLC法GC法3.色譜法光譜法4.我國的藥品質(zhì)量標準一般包括的主要內(nèi)容是名稱、性狀、物理常數(shù)、鑒別、檢查和含量測定等方面。五、名詞解釋（本大題共2小題，共5分）1.標示量：每單位劑型中所標明的主藥的含量。2.藥品標準（俗稱為藥品質(zhì)量標準）系根據(jù)藥物自身的理化與生物學(xué)特性(1分），按照批準的來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運輸條件等所制定的(1分），用以檢測藥品質(zhì)量是否達到用藥要求并衡量其質(zhì)量是否穩(wěn)定均一的技術(shù)規(guī)定。(1分）六、問答題（本大題共5小題，共31分）1.答：賦形劑中如含有淀粉、糊精、蔗糖和乳糖等，它們經(jīng)水解后均產(chǎn)生葡萄糖，具有還原性（1分）。葡萄糖為醛糖，可被強氧化劑氧化成葡萄糖酸，所以糖類賦形劑主要是對以氧化還原反應(yīng)為基礎(chǔ)的測定方法有影響（1分）。為了消除對測定的影，可采取以下幾種方法。一是采用低氧化勢的氧化劑作滴定劑，如富馬酸亞鐵片的含量測定采用鈍量法測定（1分）；二是加入濃酸使賦形劑氧化破壞，如美國藥典測定富烏酸亞鐵片里加入濃硝酸和高氯酸破壞賦形劑（1分）；三是可將樣品溶解后、過濾除去賦形劑（1分）。2.答：部頒標準(1989)收載的APC片，系由阿司匹林、非那西丁和咖啡因三種成分組成。（1分）1、阿司匹林結(jié)構(gòu)中具有羧基，呈酸性，可用標準堿液滴定。非那西丁是中性物質(zhì)，咖啡因是弱堿性物質(zhì)，對阿司匹林的測定無干擾。但APC片中除主成分外，尚含有枸櫞酸、酒石酸等穩(wěn)定劑以及阿司匹林本身水解產(chǎn)生的少量水楊酸及醋酸等，在滴定中均消耗標準堿液，如直接滴定會使測定結(jié)果偏高。用氯仿提取，可將輔料和水溶性酸分離。水楊酸在氯仿中略溶，故如果游離水楊酸的量偏高，將影響測定結(jié)果。（3分）2、非那西丁結(jié)構(gòu)中具乙酰胺基，在酸性條件下，水解生成游離芳伯氨基，以重氮化法測定含量。在此條件下阿司匹林的水解產(chǎn)物水楊酸不溶于酸而析出，濾過，將輔料和水楊酸除去?？Х纫虿桓蓴_。（3分）3、咖啡因為生物堿類藥物，但其堿性極弱，Kb為0.7×10-14(19℃)。1％的水溶液pH6.9幾乎近于中性，一般生物堿的含量測定方法不適用。但它可在酸性條件下與碘液定量生成沉淀?？刹捎檬Ｓ嗟饬糠y定其含量。用碘量法測定咖啡因含量時，片劑中存在的非那西丁和淀粉都有干擾，故測定前先加稀硫酸充分振搖，使咖啡因溶解。濾過，除去輔料、阿司匹林和非那西丁。（33.答：顯微鑒別法通常在下列情況下應(yīng)用：①藥材及炮制品的外形鑒別特征不明顯或外形相似難于鑒別而組織構(gòu)造不同時（1分）；②藥材破碎或粉末肉眼不易辨認或區(qū)分時（1分）；③含原藥材粉末的中藥制劑，如大部分散劑、丸劑、片劑等以藥材細粉摻和制粒成型的中成藥（1分）。4.答:1、法定藥品質(zhì)量標準：（3分）(1)國家藥品標準“國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標準為國家藥品標準”。(2)臨床研究用藥質(zhì)量標準：為了保證臨床用藥的安全和使臨床的結(jié)論可靠，還需由新藥研制單位制訂并由國家藥品監(jiān)督管理部門的批準的一個臨時性的質(zhì)量標準，即所謂的臨床研究用藥品質(zhì)量標準。(3)暫行或試行藥品標準：新藥經(jīng)臨床試驗或使用后報試生產(chǎn)時，這時制訂的藥品標準叫“暫行藥品標準”。2、制訂藥品質(zhì)量標準的原則：（5分）（1）必須堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)安全有效的原則。（2）必須堅持針對性的原則。要從生產(chǎn)、流通、使用等各環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對性地規(guī)定檢測項目，加強對藥品內(nèi)在質(zhì)量的控制。（3）檢測方法的選擇，應(yīng)強調(diào)方法的適用性，堅持“準確、靈敏、簡便、快速”的原則。（4）標準中各種限度的規(guī)定，應(yīng)密切結(jié)合實際，力求做到適當(dāng)又有效。在能保證藥品生產(chǎn)、貯存、銷售和使用過程中的質(zhì)量的前提下，適當(dāng)?shù)卮_定各種限度，以便于實際執(zhí)行。（5）在制訂藥品標準時，要考慮藥品的生理效用和臨床應(yīng)用的方法。一般內(nèi)服藥品要求嚴格，注射用藥和麻醉用藥更嚴，外用藥品要求可以稍寬。3、藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容有:名稱.性狀.物理常數(shù).鑒別.檢查.含量測定。（2分）5.根據(jù)中國藥典的要求，我們可以認為，藥品標準的主要內(nèi)容包括：名稱、性狀、物理常數(shù)、鑒別、檢查和含量測定等方面。七、計算題（本大題共5小題，共25分）1.解：（4分）答：本品每片含氫氧化鋁按氧化鋁（Al2O3）計算為0.137g。（1分）2.解：(13-10)（2分）式中，T：滴定度；V：消耗的滴定液的體積，ml；F：滴定劑的濃度校正因子；Vs：供試品的體積，ml。（2分）答：維生素C注射液標示量的百分含量為94.1％。（1分）3.解：（2分）（2分）答：苯巴比妥片按標示量表示的百分含量為101.2％（1