益生菌的安全性

益生菌的安全性作者：岳華，王麗麗，岳志國，李妍【摘要】益生菌因?yàn)榫哂兄T多健康功效，其在食品和保健品中的應(yīng)用日益劇增。應(yīng)用含有益生菌的功能性食品來促進(jìn)健康和預(yù)防疾病在世界范圍內(nèi)都引起極大的興趣。雖然大多數(shù)益生菌是GRAS菌株，但是不能排除其可能存在的耐藥性轉(zhuǎn)移、敗血癥、產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物的致病風(fēng)險(xiǎn)。本文綜述了近年來暴露的益生菌安全性問題及其研究進(jìn)展情況，為從事這方面的研究工作提供一定參考。【關(guān)鍵詞】益生菌;安全性[Abstract]Probioticsareincreasinglybeingusedinfoodfortheirhealthbenefits.Worldwideinterestintheuseoffunctionalfoodscontainingprobioticbacteriaforhealthpromotionanddiseasepreventionhasincreasedsignificantly.Bacterialstrainsmostcommonlyusedasprobioticsbelongtothegenerallyregardedassafe(GRAS)strains,buttheriskoftheantibioticresistanceandtransfer,sepsis,toxicmetabolitesassociatedwithprobioticstrainscannotbeentirelyexcluded.Inthispaper,theknownrisksofprobiotictreatmentandresearchprogresswerereviewedinordertoprovidesomereferencefortheresearchinthisarea.【Keywords］probiotic;security益生菌通常被定義為活性微生物，當(dāng)攝入足夠數(shù)量時(shí)能有益于宿主的健康［1］。近年來，應(yīng)用含有益生菌的功能性食品來促進(jìn)健康和預(yù)防疾病在世界范圍內(nèi)都引起極大的興趣。最常用于益生菌的菌株主要是乳桿菌和雙歧桿菌，其他乳酸菌如乳球菌、鏈球菌、腸球菌和酵母菌、芽孢桿菌等也被用作益生菌［2］。雖然大多數(shù)乳酸菌是食品級(jí)微生物，具有長期的使用安全史，尤其是乳桿菌被視為公認(rèn)安全的(GRAS)菌株［3］，但是也不能排除其可能存在的致病風(fēng)險(xiǎn)。已有許多報(bào)道對(duì)乳酸菌的安全性提出質(zhì)疑。尤其是一些具有機(jī)會(huì)致病性的腸球菌，已經(jīng)被報(bào)道從許多菌血癥、心內(nèi)膜炎、尿路感染、受傷、組織等感染病人中分離出來［4,5］。還有少數(shù)報(bào)道乳桿菌與一些無免疫應(yīng)答的病人的感染有關(guān)［6］。而且，攜帶有耐藥性的益生菌，可能將這種耐藥性轉(zhuǎn)移給腸道的原生菌群［7］。因此，對(duì)益生菌使用的安全性評(píng)價(jià)不容忽視。目前，還沒有一個(gè)明確的用于評(píng)價(jià)益生菌安全性的方法和程序，越來越多的研究者致力于這方面的研究，本文綜述了近年來益生菌安全性問題及其研究進(jìn)展情況，為從事這方面的研究工作提供一定八七.參考。1益生菌的安全性對(duì)于人類使用的益生菌的安全性，從理論上看存在幾種可能的風(fēng)險(xiǎn)，主要包括易位的可能性和益生菌的定植有可能對(duì)腸道的生理和功能產(chǎn)生不利影響，包括代謝和生理方面的影響［8,9］;益生菌的使用可能造成局部和周身的不良免疫反應(yīng)［10］;也存在耐藥性在腸道中從共生菌或益生菌轉(zhuǎn)移給其他細(xì)菌或病毒的可能性［8,11］。1.1易位的可能性就因易位可能引起的毒性而言，目前還沒有證據(jù)表明益生菌比臨床分離菌株有更多不良特性［3］，許多研究采用動(dòng)物模型證實(shí)當(dāng)喂飼益生菌時(shí)，其他細(xì)菌的易位未見增加［12］。此外，一些人體試驗(yàn)研究表明服用益生菌的病人比沒有服用的病人的易位風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上減少了［13］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明實(shí)際上益生菌并沒有向血液中轉(zhuǎn)移，反而降低了其他細(xì)菌的易位。從人群研究來看，沒有證據(jù)證明因益生菌導(dǎo)致菌血癥或心內(nèi)膜炎有任何增加的風(fēng)險(xiǎn)［14］。在動(dòng)物和人體試驗(yàn)中也沒有證據(jù)表明對(duì)腸道蛋白的滲透性有任何不良影響。1.2感染益生菌使用中最受關(guān)注的問題就是敗血病(sepsis)的風(fēng)險(xiǎn)。益生菌已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于食品加工中多年，并且一直都比較安全，正如一些綜述所評(píng)價(jià)的［15,16］。在芬蘭，自從L.GG1990年進(jìn)入市場(chǎng)以來，消費(fèi)量顯著增加，僅1992年一年，芬蘭含L.GG的產(chǎn)品銷量就達(dá)到3X106kg［17］。盡管消費(fèi)量增加，但在芬蘭南部的調(diào)查中，乳桿菌菌血癥或與益生菌有關(guān)的菌血癥的發(fā)病并沒有增加［17,18］。這是某些益生菌尤其是乳桿菌株安全性的一個(gè)有效實(shí)證。已有許多小規(guī)模的實(shí)驗(yàn)報(bào)道，支持某些益生菌株在高風(fēng)險(xiǎn)人群中應(yīng)用的安全性。例如，不同的乳桿菌菌株被提供給患有HIV的成年人和兒童，甚至嬰兒和早產(chǎn)兒服用，沒有不良反應(yīng)［19,20］。盡管如此，在某些特定情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乳酸菌，包括雙歧桿菌已經(jīng)被分離作為菌血癥和心內(nèi)膜炎的病因［9,21-23］。已經(jīng)被列出與心內(nèi)膜炎或菌血癥相關(guān)的微生物包括L.rhamnosis，L.plantarum，L.casei，Lactobacillusparacasei，Lactobacillussalivarius，L.acidophilus和許多其他的乳桿菌［21］。此外Lactococcuslactis和Leuconostoc以及Pediococcus都已經(jīng)證實(shí)引起菌血癥和心內(nèi)膜炎［24］。設(shè)計(jì)或篩選的具有良好的腸黏膜吸附能力的菌株一直被認(rèn)為對(duì)益生菌的作用機(jī)制很重要，但對(duì)腸黏膜的粘附也可能增加細(xì)菌的易位和毒性。粘附高的益生菌也因此而有可能具有更高的致病性。有研究表明，血液培養(yǎng)物中分離到的乳桿菌對(duì)腸黏膜的粘附數(shù)量比從人糞便和乳制品中分離到的乳桿菌的粘附數(shù)量高，這一發(fā)現(xiàn)某種程度上支持了乳桿菌的黏膜粘附和致病性之間的聯(lián)系［25］。就目前已報(bào)告的病例（見表1）而言，所有益生菌敗血癥或真菌敗血癥的病例發(fā)病者都具有嚴(yán)重的潛在疾病，例如免疫缺陷、慢性疾病或糖尿病等，目前還沒有關(guān)于健康人的益生菌相關(guān)敗血癥的報(bào)道?；谝嫔鷶⊙Y的發(fā)病特點(diǎn)，得出益生菌敗血癥的主要和次要的風(fēng)險(xiǎn)因素。當(dāng)存在一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素或多個(gè)次要風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，必須謹(jǐn)慎使用益生菌。表1已報(bào)道的與益生菌有關(guān)的敗血癥病例主要風(fēng)險(xiǎn)：（1）免疫低下，包括過度疲勞或惡性腫瘤；（2）早產(chǎn)嬰兒。次要風(fēng)險(xiǎn)：（1）腸道上皮的屏障受損：腹瀉、腸道發(fā)炎;（2）通過空?qǐng)鲈炜诜靡嫔?；?）同時(shí)服用益生菌有抗生性的廣譜抗生素；（4）具有高黏膜粘附性能或已知病原性的益生菌；（5）心瓣膜?。ㄖ会槍?duì)乳桿菌感染）1.3腸道毒性腸道菌群在許多代謝活動(dòng)中起到重要作用，包括復(fù)雜碳水化合物的消化、脂肪代謝和葡萄糖自動(dòng)動(dòng)態(tài)平衡［26］。因此理論上，益生菌的微生物調(diào)節(jié)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)就是帶來不良的代謝作用。例如產(chǎn)生一些不良的代謝產(chǎn)物，尤其是在短小腸綜合征病人中［27］。益生菌對(duì)膽鹽的分解作用也有導(dǎo)致吸收不良的可能，并因此而增加結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。但還沒有流行病學(xué)或臨床的證據(jù)支持這些假設(shè)，并且有一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明益生菌對(duì)動(dòng)物模型的結(jié)腸癌有一定的抑制效果［28?30］。理論上講，益生菌另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是可能產(chǎn)生D乳酸，造成乳酸性酸中毒［31］。還有報(bào)道認(rèn)為腸黏液也可能被細(xì)菌降解［32］。然而無論是體外實(shí)驗(yàn)或是限菌動(dòng)物小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，都沒有證據(jù)證明乳酸菌對(duì)腸黏膜有降解作用［15］。1.4不良免疫反應(yīng)鼠科動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在刺激常規(guī)免疫反應(yīng)，尤其是與腸道相關(guān)的淋巴組織的免疫反應(yīng)方面有重要作用。腸道菌群的存在是抗體的產(chǎn)生、對(duì)食物抗原的口服耐受性的形成和持續(xù)、淋巴濾泡中次級(jí)淋巴小結(jié)的形成等一系列免疫功能所必需的［26］。腸道菌群在正常免疫反應(yīng)中的重要作用說明設(shè)計(jì)改變和調(diào)節(jié)微生物群能夠起到明顯的免疫調(diào)節(jié)作用。并且研究已經(jīng)證實(shí)益生菌可以調(diào)節(jié)個(gè)體的免疫反應(yīng)。益生菌能夠調(diào)節(jié)體液的、細(xì)胞的和非特異性的免疫反應(yīng)并且可能對(duì)局部細(xì)胞因子分泌以及局部免疫反應(yīng)有影響。人們認(rèn)為這些反應(yīng)中的一些是菌株和宿主特異性的［8］。但是這些調(diào)節(jié)對(duì)宿主產(chǎn)生的長期的作用很難預(yù)測(cè)，仍然存在對(duì)免疫反應(yīng)有不良影響的可能性，尤其對(duì)于新生兒和孕婦，這種不良免疫反應(yīng)的可能性會(huì)增大。新生兒益生菌補(bǔ)充劑有可能實(shí)現(xiàn)中長期地調(diào)節(jié)微生物菌群或者終生的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)。在懷孕期間，T-細(xì)胞向Th2細(xì)胞表型的反應(yīng)存在一個(gè)偏向，則被認(rèn)為對(duì)于維持胎兒的發(fā)育非常重要，因?yàn)門h1細(xì)胞因子與流產(chǎn)有關(guān)［33］。體外實(shí)驗(yàn)表明，益生乳桿菌可以抑制Th2細(xì)胞因子反應(yīng)，并且，在一些人體試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)乳桿菌可以提高Th1細(xì)胞因子Y干擾素的產(chǎn)量［34,35］。這些作用可能對(duì)胎兒的發(fā)育不利。然而，在懷孕期間、出生嬰兒和兒童中使用益生菌，還沒有發(fā)現(xiàn)任何不良的免疫作用［36-42］。這些風(fēng)險(xiǎn)只是一種理論上的可能性，目前沒有證據(jù)可以證明益生菌引起不良的免疫反應(yīng)這一假設(shè)，但是這一領(lǐng)域的問題有待于進(jìn)一步研究。1.5耐藥性耐藥性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是益生菌應(yīng)用安全的一個(gè)重要問題。在腸道中，益生菌和病原菌之間可能發(fā)生耐藥性的轉(zhuǎn)移[11,43]。人們研究乳酸菌中耐藥性轉(zhuǎn)移的可能性時(shí)，發(fā)現(xiàn)存在攜帶耐藥性基因的質(zhì)粒，包括編碼耐受四環(huán)素、紅霉素、氯霉素和大環(huán)內(nèi)酯-林可酰胺-鏈陽菌素(macrolide-lincosamidestreptogramin)的基因。在原料肉、青貯飼料和動(dòng)物糞便中的L.reuteri，L.fermentum，L.acidophilus，和L.plantarum中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些抗性質(zhì)粒的存在。乳桿菌質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移情況并不多，目前已有乳糖發(fā)酵質(zhì)粒轉(zhuǎn)移給L.casei[46]和細(xì)菌素生產(chǎn)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移給L.johnsonii的成功實(shí)例。明串珠菌和片球菌也被證實(shí)能夠獲得來自乳球菌的寬宿主范圍的耐藥性質(zhì)粒[47]°Morelli等研究了一個(gè)寬宿主范圍的質(zhì)粒pAMB的耐藥性轉(zhuǎn)移情況，在14株Lactobacillusdelbrueckii，44株L.acidophilus，1株Lactobacillushelveticus，1株Lactobacillusbrevis，6strainsofL.caseirhamnosis，5strainsofL.plantarum，and1strainofL.fermentum中只有1株(L.helveticusandL.brevis中的1個(gè))接受質(zhì)粒的效率低(10-7)[48]。Soedings等人從干香腸中分離的14株乳桿菌中發(fā)現(xiàn)了四環(huán)素耐受性決定子(determinant)，其中有7株能夠?qū)⒛褪苄詮娜闂U菌轉(zhuǎn)移給腸球菌，轉(zhuǎn)移頻率為10-4?10-7;有2株能夠轉(zhuǎn)移給L.lactis;不能夠轉(zhuǎn)移給Staphylococcusaureus［43,49］。許多乳桿菌自然地耐受萬古霉素，這引起人們擔(dān)心這種耐藥性有轉(zhuǎn)移給更多致病菌的可能，尤其是腸球菌和金黃色葡萄球菌。然而乳桿菌的萬古霉素耐受性基因是染色體，因此不容易轉(zhuǎn)移給其他物種。結(jié)合研究還沒有發(fā)現(xiàn)乳桿菌萬古霉素基因轉(zhuǎn)移到其他物種上［50］。2安全性評(píng)價(jià)新開發(fā)的益生菌菌株在商品化之前必須經(jīng)過充分徹底的安全性研究。聯(lián)合國糧農(nóng)組織/世界衛(wèi)生組織(FAO/WHO)和歐洲食品委員會(huì)(EFSA)對(duì)于益生菌安全性方面都進(jìn)行多次探討和研究［51］，認(rèn)為應(yīng)用于人類使用的益生菌必須對(duì)以下幾個(gè)方面安全性進(jìn)行充分評(píng)價(jià)。(1)不能有與一些疾病(如心內(nèi)膜炎、腸道不適癥)相聯(lián)系的歷史。(2)抗菌素耐藥性類型的測(cè)定。不屬于相關(guān)抗生素的野生型(WT)分布的微生物將不能夠被開發(fā)用于人或動(dòng)物消費(fèi)的產(chǎn)品。(3)某些代謝活性(D-乳酸鹽的產(chǎn)生、膽鹽非共價(jià)鍵結(jié)合)的評(píng)價(jià)。益生菌不應(yīng)該使膽鹽早期解離。(4)人體試驗(yàn)產(chǎn)生副作用的評(píng)價(jià)。一個(gè)隨機(jī)對(duì)照組雙盲設(shè)計(jì)的人體試驗(yàn)研究是有必要的。任何使用益生菌的實(shí)驗(yàn)都應(yīng)該進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)，以防發(fā)生與益生菌使用相關(guān)的感染，并且應(yīng)該有效監(jiān)測(cè)其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況。應(yīng)該能夠通過分子手段進(jìn)行臨床分離菌株與益生菌的比較。（5）售后消費(fèi)者不良反應(yīng)的流行病學(xué)調(diào)查。（6）待評(píng)價(jià)的菌株屬于已知對(duì)哺乳動(dòng)物有毒性的產(chǎn)毒菌種，必須測(cè)定其產(chǎn)毒能力。不能攜帶可以轉(zhuǎn)移的抗生素基因?？紤]到假定的毒性基因的存在，建議應(yīng)該避免使用含有已知并確定的毒性基因的益生腸球菌或其他乳酸菌。（7）待評(píng)價(jià)的菌株屬于已知具有溶血性，必須測(cè)定其溶血活性。（8）必須經(jīng)過一定時(shí)間證明其無致病性。最好每一個(gè)研究都應(yīng)該獨(dú)立的逐個(gè)進(jìn)行，檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)效益和潛在的毒性。在一個(gè)人群中進(jìn)行的一個(gè)益生菌菌株的臨床試驗(yàn)結(jié)果不能夠自動(dòng)地推廣到其他的菌株或其他的人群。有一系列病人需要倍加小心處理，例如免疫缺陷病人，早產(chǎn)嬰兒，患有短腸綜合征的人，有中心靜脈導(dǎo)管的人，年齡大的病人和那些有心瓣膜疾病的人。3結(jié)論通過對(duì)近年來益生菌安全性研究的綜合分析發(fā)現(xiàn)，目前的益生菌在健康人群中的應(yīng)用是相對(duì)安全的，但是在一些特殊人群中的應(yīng)用必須謹(jǐn)慎，存在敗血病的風(fēng)險(xiǎn)。新開發(fā)的益生菌菌株在商品化之前必須經(jīng)過充分徹底的安全性研究。不同的益生菌菌株都有其特定的作用效果，因此，在一個(gè)人群中進(jìn)行的一個(gè)益生菌菌株的臨床試驗(yàn)結(jié)果不能夠自動(dòng)地推廣到其他的菌株或其他的人群?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】FAO/WHO.Guidelinesfortheevaluationofprobioticsinfood.2002.Internet:/foodsafety/fsmanagement/en/probioticguidelines.pdfSnydmanDR.Thesafetyofprobiotics.ClinicalInfectiousDiseases,2008，46:104-111.JointFAO/WHOWorkingGrouponDraftingGuidelinesfortheEvaluationofProbioticsinFood.Guidelinesfortheevaluationofprobioticsinfood:reportofaJointFAO/WHOWorkingGrouponDraftingGuidelinesfortheEvaluationofProbioticsinFood，LondonOntario，Canada，April30andMay1，2002.KayserFH.Safetyaspectsofenterococcifromthemedicalpointofview.InternationalJournalofFoodMicrobiology，2003，88:255-262.KochS，HufnagelM，&HuebnerJ.Treatmentandpreventionofenterococcalinfectionsealternativeandexperimentalapproaches.ExpertOpiniononBiologicalTherapy，2004，4:1519-1531.

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