韋永會(huì)學(xué)年論文

煙臺(tái)大學(xué)學(xué)年論文藥質(zhì)體研究進(jìn)展院系：藥學(xué)院專業(yè)：藥學(xué)姓名：韋永會(huì)___學(xué)號(hào)：200822501208指導(dǎo)老師：陳大全（講師）2012年6月1日煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院[摘要]綜述了藥質(zhì)體研究的最新進(jìn)展。對(duì)近年來在藥質(zhì)體方面的研究，內(nèi)容包括藥質(zhì)體概念的由來、脂質(zhì)前藥一般合成方法、藥質(zhì)體制備工藝以及體內(nèi)外穩(wěn)定性等進(jìn)行綜述。藥質(zhì)體能有效地改善微粒制劑的生物相容性、藥物泄漏或成型性不足等缺陷，并能提高藥物對(duì)生物膜的通透性和藥物的靶向性。藥質(zhì)體系當(dāng)今靶向微粒制劑的研究課題之一，是很有前途的一種靶向給藥系統(tǒng)。

[關(guān)鍵字]藥質(zhì)體；研究進(jìn)展；制備；脂質(zhì)體；展望目錄TOC\o"1-3"\h\u3958前言 129861藥質(zhì)體的穩(wěn)定性 287392藥質(zhì)體的制備 2221862.2藥質(zhì)體的制備 2178392.2.1.化學(xué)合成法 3137012.2.2.高壓乳勻法 3182442.2.3.溶劑乳化法 3262302.2.4.將包合物制成藥質(zhì)體 3253443滅菌與干燥 363154體內(nèi)過程 42244結(jié)語 53169參考文獻(xiàn) 6煙臺(tái)大學(xué)學(xué)年論文（設(shè)計(jì)）PAGE11前言藥質(zhì)體（PS）是藥物通過共價(jià)鍵與脂質(zhì)結(jié)合后，在介質(zhì)中由于溶解性質(zhì)的改變而自動(dòng)形成的膠體載藥系統(tǒng)它以超細(xì)小的囊狀、膠囊或聚集體存在，一般粒徑在10～1000毫微米范圍之間，因此與SLN（固體脂質(zhì)納米粒）應(yīng)同樣屬于毫微粒范疇。但是PS與普通的NP（納米粒）、NS（納米球）和SLN不同，PS中的藥物既為活性成分又充當(dāng)載體，因而具有較為獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：可以避免一般NP載體材料或其降解產(chǎn)物的毒性；避免以往藥物載體存在的藥物從載體中滲漏或“突爆現(xiàn)象”，順利解決了其他微粒載體載藥量低的難題；能較好克服載體骨架沒有足夠的穩(wěn)定性等缺陷。但是，并非所有的藥物都能夠制備成藥質(zhì)體，只有前體藥物的穩(wěn)定性達(dá)到要求的才能制成藥質(zhì)體。將含羧基的藥物與含羥基的甘油酯、磷脂等類脂成酯，或?qū)⒑顫姎湓?如羥基和氨基)的藥物分子借助架橋基團(tuán)(如琥珀酸)與脂羥基成酯，得到具有脂肪長(zhǎng)鏈和極性端基、呈兩親性的前藥，在水中或含少量表面活性劑的水中可自發(fā)形成囊泡等高度分散的聚集體，稱為藥質(zhì)體(Dharmacosomes)[I~3J。該體系是一種基于脂質(zhì)前藥的自組裝藥物傳遞系統(tǒng)，與脂質(zhì)體的根本區(qū)別在于載體即為藥物，載藥量較大，穩(wěn)定性好。藥質(zhì)體由水分散，有利于通過體液運(yùn)送藥物，又由于具有兩親性易于透過細(xì)胞膜。1藥質(zhì)體的穩(wěn)定性藥質(zhì)體為純藥多室囊結(jié)構(gòu)，即由具雙親性脂質(zhì)前藥化合物形成的溶致液晶小球。通常大多數(shù)雙親藥物容易溶解于水溶性介質(zhì)中，而不易形成穩(wěn)定的藥質(zhì)體。為了能夠得到穩(wěn)定的藥質(zhì)體，需用長(zhǎng)鏈的脂肪酸對(duì)藥物進(jìn)行衍生化使之更具有親酯性。Christel［15］利用布洛芬鹽或酸作為模型，研究了藥質(zhì)體的穩(wěn)定性，研究表明反離子能明顯使液晶產(chǎn)生轉(zhuǎn)變，并研究了加入少量磷脂可以增加藥質(zhì)體的穩(wěn)定性。

Schwarz等［8］利用大豆磷脂poloxamer188作為表面活性劑和穩(wěn)定劑，同時(shí)對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，可以制備能夠高壓滅菌的穩(wěn)定藥質(zhì)體。Seikmann等［16～17］也進(jìn)行了類似的研究，在藥質(zhì)體制備過程中，加入少量的磷脂或tyloxapol可以阻礙藥質(zhì)體冷凍干燥時(shí)粒徑的增長(zhǎng)，并發(fā)現(xiàn)二者的比例能影響粒徑的分布，通過此法制備的藥質(zhì)體可以穩(wěn)定地保存12個(gè)月以上。當(dāng)摻和復(fù)合酶Q10能降低藥質(zhì)體在貯存期中的穩(wěn)定性。Sj?strom［11］制備藥質(zhì)體時(shí)，發(fā)現(xiàn)足夠的乳化劑可以阻礙藥質(zhì)體的聚集作用。

Vaizoglu等［3］通過對(duì)吲哚洛爾藥質(zhì)體化學(xué)穩(wěn)定性研究表明，即使2個(gè)月以后，脂質(zhì)前藥亦無水解。2藥質(zhì)體的制備2.1脂質(zhì)前藥的合成

藥物一般為弱堿性化合物，通?？筛鶕?jù)藥物的結(jié)構(gòu)采取不同方式與脂質(zhì)分子進(jìn)行酯化，其目的是得到具有兩親性質(zhì)的化合物。其合成可按如下反應(yīng)進(jìn)行［3］2.2藥質(zhì)體的制備藥質(zhì)體的制備現(xiàn)多采用如下幾種方法:2.2.1.化學(xué)合成法通過化學(xué)合成的方法在藥物分子中引入烷烴鏈，然后再用物理化學(xué)方法將這種交聯(lián)了烷烴鏈的藥物分子制備成藥質(zhì)體/納米囊。利用烷烴鏈的引入使得藥物分子親脂性大大提高，而且此時(shí)的PS具有柔性膜結(jié)構(gòu)，可用于腦靶向給藥系統(tǒng)。2.2.2.高壓乳勻法將熔融的脂質(zhì)前藥加到溶有表面活性劑的水相中（70℃），旋渦振蕩約2分鐘形成初乳，然后通過高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化10分鐘，用水浴冷卻，即可得到相關(guān)藥物的藥質(zhì)體。2.2.3.溶劑乳化法將脂質(zhì)前藥溶解于有機(jī)溶劑中，與溶解有乳化劑的水相經(jīng)乳化制備成O/W微乳，隨著有機(jī)溶劑的蒸發(fā)，藥質(zhì)體即可形成沉淀。初乳的微滴即為藥質(zhì)體的微粒，故控制微滴的大小直接影響微粒的直徑。2.2.4.將包合物制成藥質(zhì)體包合物技術(shù)已廣泛用于制藥領(lǐng)域。本法可將作為客分子的藥物全部或部分嵌入主分子中，無需任何共價(jià)鍵結(jié)合，可由此促進(jìn)藥物溶解、增加藥物穩(wěn)定性、對(duì)藥物起到保護(hù)作用等。若在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步制備成藥質(zhì)體，可以產(chǎn)生更佳的效果。5.微乳冷卻法。將聚山梨醇－20或60加入到熔融的脂質(zhì)前藥中，與70℃的蒸餾水混合，攪拌制備成微乳。將65℃的微乳倒入可保溫的注射器中保溫15分鐘，在機(jī)械攪拌下，于一定時(shí)間內(nèi)將熱的微乳加入到冷的蒸餾水中，即可形成藥質(zhì)體。3滅菌與干燥用于注射用的藥質(zhì)體必須無菌和無熱原，Hodoshima等通過0.22μm孔徑的微孔濾膜過濾滅菌。加入某些穩(wěn)定劑的藥質(zhì)體亦可通過高壓滅菌而顯示足夠的穩(wěn)定性［13～14］?？赏ㄟ^冷凍干燥或噴霧干燥得到干燥產(chǎn)品［9］。4體內(nèi)過程藥物與脂質(zhì)經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合形成復(fù)合物（多以酯的形式）以此制備的藥質(zhì)體，可避免傳統(tǒng)微粒制劑藥物與載體結(jié)合不牢的問題。在脂質(zhì)前藥進(jìn)入體循環(huán)到達(dá)靶區(qū)后，母體能很快從前體藥物中游離出來，發(fā)揮療效。

控制藥質(zhì)體的粒徑，可提高藥物的靶向性，靜脈給予藥質(zhì)體，通常被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，但當(dāng)粒徑在100nm以下時(shí)，微?？纱┻^內(nèi)皮孔隙，到達(dá)血管外炎癥或癌組織部位。Hodoshima等［4］在患methA纖維肉瘤小鼠身上研究阿霉素藥質(zhì)體體內(nèi)行為時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，瘤組織中藥物濃度升高，而其它組織血藥濃度降低，顯示了藥質(zhì)體的靶向性。

Vaizoglu等［3］在狗身上通過口服及靜脈給予吲哚洛爾（0.872mg）和吲哚洛爾甘油二酯藥質(zhì)體（相當(dāng)于吲哚洛爾0.872mg），吲哚洛爾血藥濃度符合一室開放模型，表明藥質(zhì)體在體液中快速水解。另外，比較藥質(zhì)體和母體藥物的藥時(shí)曲線發(fā)現(xiàn)，靜脈給予吲哚洛爾藥質(zhì)體的吲哚洛爾血中濃度比給予相同劑量母體藥物高出3～5倍，而口服時(shí)此現(xiàn)象不明顯。通過對(duì)尿中藥物測(cè)定，發(fā)現(xiàn)吲哚洛爾藥質(zhì)體具有低的腎清除率。

Watler等［5］研究表明，紫杉醇藥質(zhì)體在室溫貯存2個(gè)月后可見藥物晶體析出，但在4℃條件下保存，1年后前體藥物的水解還不足3%。毒性研究表明，無論是腹腔還是靜脈注射給予紫杉醇藥質(zhì)體，其毒性均為紫杉醇注射劑的1/10左右。藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇藥質(zhì)體與紫杉醇注射劑的療效相當(dāng)。

給予動(dòng)物氟尿嘧啶藥質(zhì)體后，藥物主要濃集于肝臟，而血中藥物濃度較低，而5-Fu水針劑對(duì)照組，肝臟中5-Fu的濃度較低。5-Fu制成藥質(zhì)體后，肝臟中5-Fu的濃度平均升高一倍以上（從29.78%升高至67.3%），這說明氟尿嘧啶藥質(zhì)體具有很好的肝靶向性［6］。結(jié)語目前，藥質(zhì)體作為一種有別于其它藥物膠體微粒制劑，在提高靶向性的同時(shí)，能顯著增加穩(wěn)定性，同時(shí)解決了包封率低及藥物滲漏的問題。使用天然的油脂與藥物結(jié)合，大大降低了機(jī)體的毒性，提高了生物相容性，因而有廣闊的研究前景。但并非大多數(shù)藥物都能夠制備成藥質(zhì)體，只有很少一部分藥物能制成符合條件的前體藥物，主要是前體藥物的穩(wěn)定性不易達(dá)到要求，同時(shí)為了達(dá)到前體藥物雙親性，選擇合適的脂質(zhì)化合物與母體藥物結(jié)合，也是難點(diǎn)之一。藥質(zhì)體為純藥多室囊結(jié)構(gòu)，是由具雙親性的脂質(zhì)前藥化合物形成的溶液液晶小球。通常大多數(shù)雙親性藥物容易溶解于水溶性介質(zhì)中，而不易形成穩(wěn)定的藥質(zhì)體。為了能夠得到穩(wěn)定的產(chǎn)品，需用長(zhǎng)鏈的脂肪酸對(duì)藥物進(jìn)行衍生化而讓其更具親脂性。然而藥質(zhì)體表面親脂性越大則其對(duì)體內(nèi)的調(diào)理蛋白的結(jié)合力越強(qiáng)，被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）攝取量越多，到達(dá)靶部位的量越少。所以如何合理選擇前體藥物的兩親性及合適的脂質(zhì)化合物與母體藥物結(jié)合，控制藥質(zhì)體的有效粒徑，避免RES捕獲，是今后藥劑工作者針對(duì)藥質(zhì)體這一新型給藥系統(tǒng)的主要研究課題。參考文獻(xiàn)[1]金義光，侯新樸．基于脂質(zhì)前藥的自組裝藥物傳遞系統(tǒng)[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36(3)：185一189．[2]戴德銀．實(shí)用新藥特藥手冊(cè)[M]．第二版，北京：人民軍醫(yī)出版社，1997．265~267．[3]金義光，艾萍，李淼，等．離子對(duì)高效液相色譜法測(cè)定阿昔洛韋脂質(zhì)前藥及前藥的穩(wěn)定性研究[J]．分析試驗(yàn)室，2005，24(3)：53—56．[4]孫敬方．動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法學(xué)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2001.377~378．

[5]LhermC,MüllerRH,PuisieuxF,etal.AlkycyanoacrylatedrugcarriersII.Cytotoxicityofcynanoacrylatenanoparticleswithdifferentalkylchainlength［J］.IntJPharm,1992,84:13.

[6]StraubingerRM.Biopharmaceuticsofpaclitaxel(Taxol):formulation,activity,andpharmacokinetics［A］.In:SuffnessM,ed.Taxol?ScienceandApplications.vol1［M］.NewYork:CRCPress，1995:237~258.

[7]VaizogluM,SpeiserP.Pharmacosomesanoveldrugdeliverysystem［J］.ActaPharmSuec,1986,23:163.

[8]HodoshimaN,VdagawaC,AndoT,etal.Lipidnanoparticlesfordeliveringantitumordrugs［J］.IntJPharm,1997,146:81.

[9]WatlerRP,ImranA,LiXG,etal.Noveltherapeuticnano-particles(lipicores):trappingpoorlywatersolublecompounds［J］.IntJPharm,2000,200:27.

[10]于波濤，張志榮，曾仁杰.肝靶向氟尿嘧啶類脂納米粒的研究［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2000，35（9）：700.

[11]MüllerRH.Phagocyticuptakeandcytotoxicityofsolidlipidnanoparticles(SLN)stericallystabilizedwithpoloxamine908andpoloxamer407［J］.JDrugTargeting,1996,4(3):161.

[12]SchwarzC,MehnerW,LucksJS,etal.Solidlipidnanoparticles(SLN)forcontrolleddrugdeliveryI.Production,CharacterizationandSterilization［J］.JControlledRelease,1994,30:83.

[13]MüllerRH,MehnerW,LucksJS,etal.Solidlipidnanoparticles(SLN).Analternativecolloidalcarriersystemforcontrolleddrugdelivery［J］.EurJPharmBiopharm,1995,41:62.

[14]Sj?stromB,BergenstahlB,KronbergB.Amethodfortheperparationofsubmicronparticlesofsparinglywater-solubledrugsbyprecipitationinoil-wateremulsionsⅡ.Influenceoftheemulsifier,thesolvent,andthedrugsubstance［J］.JPharmSci,1993,82(6):584.

[15]Sj?stromB,BergenstahlB,KronbergB.Amethodforthepreparationofsubmicronparticlesofsparinglywater-solubledrugsbyprecipitationinoil-wateremulsionsI.Influenceofemulsification,andsurfactantconcentration［J］.JPharmSci,1993,82(6):579.

[16]CavalliR,MarengoE,RodriguezL,etal.Effectsofsomeexperimentalfactorsontheproductionprocessofsolidlipidnanoparticles［J］.EurJPharmBiopharm,1996,43(2):110.[17]金義光,艾萍,李淼,侯新樸;阿昔洛韋藥質(zhì)體的制備和性質(zhì)[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2005年10期28~89[18]劉輝,湯韌,何曉霞,張宜;脂質(zhì)體處方和制備方法對(duì)阿昔洛韋棕櫚酸酯脂質(zhì)體穩(wěn)定性的影響[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2002年07期:17~27[19]于波濤,張志榮,曾仁杰;藥質(zhì)體——一種新型給藥系統(tǒng)[J];中國(guó)藥學(xué)雜志;2000年11期:23~37[20]張志榮,王建新;腦靶向3′,5′-二辛酰基-5-氟脲嘧啶脫氧核苷藥質(zhì)體研究[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2001年10期:28~39[21]錢春梅;藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）Ⅲ經(jīng)口給藥途經(jīng)的DDS[J