左旋咪唑的免疫藥理作用

左旋咪唑的免疫藥理作用1971鼠抗綿羊紅細(xì)胞抗體的數(shù)量、增強(qiáng)移植物的抗宿主反應(yīng)、增強(qiáng)對(duì)布氏稈菌和其它Fischer證明左旋咪唑能使新生大鼠對(duì)化膿菌或皰1973年，Tripodi等證明左旋咪唑可增強(qiáng)動(dòng)物體內(nèi)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)，并對(duì)已受損的免疫功能有修復(fù)作用。而1978年，Sampson等觀察到左旋咪唑在體外可提高淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率。但左旋咪唑的作用受許多因素的影響，如對(duì)抗原系刺激反應(yīng)低下的個(gè)體，左旋咪唑常增強(qiáng)其反應(yīng)，而對(duì)抗原負(fù)刺激應(yīng)正常的個(gè)體，左旋咪唑的作用很小。由此可知。，左旋咪唑可能是一種免疫正?；乃幬铮皇敲庖咴鰪?qiáng)劑或抑制劑。左旋咪唑具有雙重作用，一是恢復(fù)周圍效應(yīng)細(xì)胞的功能，二是誘導(dǎo)T細(xì)胞和粒細(xì)胞的成熟無論在體內(nèi)或體外，左旋咪唑的最顯著和恒定的作用是使低活性的和PMNL恢復(fù)到正常水平。包括自發(fā)的和絲裂原或抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞活性、淋巴因子的生成；抑制性TPFC、單核細(xì)胞、和PMNL和C3反應(yīng)了過氧化物酶活性和細(xì)胞內(nèi)殺傷作用等。生理濃度和治療劑量的左旋咪唑只能使上述各種活性恢復(fù)到正常水平，只有遠(yuǎn)超過生理濃度（如1mmol／l）時(shí)才能使之超過正常水平。左旋咪唑的免疫藥理作用分述如下：1.體液免疫左旋咪唑?qū)w液免疫功能的作用受機(jī)體免疫狀態(tài)和劑量等因素的影響。左旋咪唑雖對(duì)由于遺傳或衰老而有免疫缺陷的小鼠可增加其抗體量，但對(duì)免疫反應(yīng)性正常的人或動(dòng)物則無作用。左旋咪唑在增加抗體產(chǎn)生的劑量下，能抑制特異性淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。但在較大劑量時(shí)，則增強(qiáng)特異性淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。早期研究表明，左旋咪唑可增加小鼠對(duì)綿羊紅細(xì)胞抗體的生成量，這種作用在衰老的小鼠身上比在成年體壯的小鼠身上要明顯和持久。對(duì)感染過流感病毒的人和田鼠，左旋咪唑可加快和提高其對(duì)流感病毒的杭體形成。此外，左旋咪唑還可增加雞對(duì)Newcastle病病毒的杭體生成量。左旋咪唑可刺激裸鼠脾臟中抗體形成細(xì)胞數(shù)的數(shù)量增加，此作用還可以發(fā)生轉(zhuǎn)移，即經(jīng)注射左旋咪唑后的小鼠的血清亦可以在體外增加試管內(nèi)抗體形成細(xì)胞的數(shù)量。但左旋咪唑不直接激活B細(xì)胞，不能促進(jìn)抗體生成和B絲裂原的增殖反應(yīng)。如果B左旋咪唑作為免疫調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制左旋咪唑的免疫藥理作用的作用機(jī)制有多種，但還不清楚何種是主要的。1．環(huán)化核苷機(jī)制左旋咪唑具有膽堿能性質(zhì)，可能與其咪唑基有關(guān)。左旋咪唑是噻唑的一種衍生物，已知它可作用于環(huán)化核苷酸磷酸二酯酶，使cAMP的破壞減少，使TPMNL等細(xì)胞內(nèi)cGMP水平升高，從而增強(qiáng)依賴cGMP如淋巴細(xì)胞增殖、淋巴因子產(chǎn)生、淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒作用及細(xì)胞趨化作用加強(qiáng)等。同時(shí)對(duì)抗cAMP的誘導(dǎo)劑所引起的各種效應(yīng)。2．中樞神經(jīng)機(jī)制左旋咪唑在體外對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)有刺激作用。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷也能影響免疫系統(tǒng)的功能。大鼠腦垂體切除后可降低對(duì)Gross白血病的易感性及胸腺、脾、肝、和睪丸中cGMP濃度。對(duì)于人類，服有一定量的左旋咪唑后可出現(xiàn)精神狀態(tài)的變化。給動(dòng)物服用大劑量左旋咪唑可使動(dòng)物易激。此外，cGMP和cAMP均受精神性藥物的影響等。3．?dāng)M胸腺激素作用和PMNL腺生成素或其TP-5片斷的作用很相似。例如它們都能誘導(dǎo)了細(xì)胞成熟，增加T細(xì)胞再循環(huán)及增強(qiáng)周圍T、和PMNL活性，都能降低了細(xì)胞對(duì)Aza的敏感性等。4．清除游離基的作用左旋咪唑的主要代謝產(chǎn)物氧-3-（2-巰基乙基苯咪唑基（OMPI）基化合物，其對(duì)某些免疫功能的作用比左旋咪唑更強(qiáng)，因而認(rèn)為左旋咪唑在體內(nèi)的作用是通過OMPIOMPI的作用，它通過清除氧化根或直接作用于微管蛋白分子上的必需巰基，促進(jìn)微管蛋白聚合和微管的形成，增強(qiáng)微管的完整性和功能。微管形態(tài)和功能的完整是細(xì)胞的活動(dòng)性和分泌功能所必需的。OMPI在這方面的作用比左旋咪唑強(qiáng)100倍。-2的產(chǎn)生和干擾素的產(chǎn)生，增強(qiáng)免疫應(yīng)在1974年Oliveiva能力。而腫瘤患者應(yīng)用左旋咪唑后，其巨噬細(xì)胞的功能、活性均增加。這是因?yàn)樽笮溥蚩勺饔糜谏窠?jīng)系統(tǒng)和遲發(fā)性超敏反應(yīng)，而補(bǔ)體是由巨噬細(xì)胞和成的，同時(shí)巨噬細(xì)胞在遲發(fā)性超敏反應(yīng)中起重要作用。6．對(duì)遲發(fā)性超敏反應(yīng)的影響1973Tripodi20例二硝基氯苯試驗(yàn)陰性的腫瘤患者進(jìn)行了研究，100DNCB209例轉(zhuǎn)陽性，患者對(duì)DNCB和OTVerhaegen662110個(gè)國際單位的純化蛋白衍生物恢復(fù)了反應(yīng)性。1978Verhaegen40例服用左旋咪唑的PPD12例201例轉(zhuǎn)陽。同時(shí)部分以左旋咪唑治療的患者對(duì)DNCB試驗(yàn)變得更加敏感。此外左旋咪唑還可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)移植物的排異反應(yīng)。7?？鼓[瘤作用大劑量左旋咪唑可以增強(qiáng)特異性淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。在接種腫瘤前后不同的時(shí)間應(yīng)用左旋咪唑來觀察其對(duì)腫瘤生長的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腫瘤接種后10對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，左旋咪唑單獨(dú)治療腫瘤是無效的，但如聯(lián)合應(yīng)用化療藥物可增LMS60Co成的免疫缺陷動(dòng)物的骨髓功能，能增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞毒作用。病理性增強(qiáng)，左旋咪唑可使之降到正常。2．補(bǔ)體水平左旋咪唑在癌癥和肝炎病例，可使血清總?cè)苎匝a(bǔ)體及補(bǔ)體C3的水平上升。從而增強(qiáng)機(jī)體的血液防御能力。3．對(duì)中性粒細(xì)細(xì)胞的作用左旋咪唑可提高正常人和免疫缺陷者的中性粒細(xì)胞趨化反應(yīng)，使中性粒細(xì)胞趨向感染部位，而中性杜細(xì)胞的趨化反應(yīng)在新生動(dòng)物卻缺乏。但最近有人發(fā)現(xiàn)，CSF的釋放，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞的生成。4．對(duì)淋巴細(xì)胞的作用在植物血凝素（PHA）存在的情況下，將不同濃度的左旋咪唑加入到培養(yǎng)的人淋10-8M和10-3M的刺激高峰時(shí)觀察到一種雙向的劑量反10-3M時(shí)則呈現(xiàn)抑制作用。這種曲線常見于小鼠脾細(xì)胞和胸T細(xì)胞的部分對(duì)植物血凝素的反應(yīng)。左旋咪唑?qū)α馨图?xì)胞反應(yīng)性1975年，Schuermans玫瑰花結(jié)形成細(xì)胞（E-RFC）的數(shù)量和T抑制細(xì)胞的活性以及單核細(xì)胞的反應(yīng)，但在大劑量時(shí)加抑制上述反應(yīng)。1978年，Verhaegen發(fā)現(xiàn)E-RFC小于50%的癌癥患者，經(jīng)左旋咪唑治療后E-RFC的水平明顯提高。己有的證據(jù)表明，左旋咪唑優(yōu)先地作用于T細(xì)胞，它能誘導(dǎo)早期前T細(xì)胞分化成熟，成為功能性T細(xì)胞。左旋咪唑與胸腺素相比較，二者均可使無標(biāo)記細(xì)胞群的數(shù)量減少。有人還平行觀察了左旋咪唑?qū)α馨图?xì)胞內(nèi)cGMP和cAMP的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左旋咪唑可使cGMP升高，cAMP降低，這與其激活磷酸二脂酶的活性有關(guān)?，F(xiàn)認(rèn)為，左旋咪唑?qū)α馨图?xì)胞的作用可能與其咪唑環(huán)有關(guān)。此外，左旋咪唑T細(xì)胞的分化，此作用與另一含硫化合物二乙基二硫基氨基甲酸納DTCT細(xì)胞分比的作用可能與其結(jié)構(gòu)中的含硫部分有關(guān)。５．對(duì)吞噬細(xì)胞的影響1973年，Hoebeke和Franchi發(fā)現(xiàn)左旋咪唑的應(yīng)用可加速小鼠血清中膠化炭的清除。1978年，Verhaegen進(jìn)一步證實(shí)左旋咪唑可加速人體內(nèi)Lipofudin的清除。由此可見，左旋咪唑可提高小鼠和人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能。參考文獻(xiàn)1、姚楨、左旋咪唑的免疫學(xué)藥理作用，日本醫(yī)學(xué)介紹，1983，4：92、李成珠。淺談左旋咪唑的作用理及臨床應(yīng)用