制藥工業(yè)與GMP課件

第八章

制藥工業(yè)與GMP第八章制藥工業(yè)與GMP1制藥工業(yè)的基礎(chǔ);藥品生產(chǎn)和藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點(diǎn);制藥工業(yè)的發(fā)展與現(xiàn)狀;藥品質(zhì)量管理;《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)

本章介紹:本章介紹:2第一節(jié)生產(chǎn)管理與藥品生產(chǎn)

一、概念(一)生產(chǎn)：生產(chǎn)是為了形成其他的物品和服務(wù)而有控制地投入物品和服務(wù)。

(二)生產(chǎn)要素

1．要素材料

(1)原料：(2)輔助材料

第一節(jié)生產(chǎn)管理與藥品生產(chǎn)一、概念3

(3)運(yùn)行材料：為了營(yíng)運(yùn)、資料投入使用而投入的材料品種。有燃料、電能源、潤(rùn)滑劑等。2．營(yíng)運(yùn)資料:土地、房屋、設(shè)備、設(shè)施，有關(guān)企業(yè)的各種權(quán)利和知識(shí)。

3．人的勞動(dòng):

(三)生產(chǎn)過(guò)程(四)生產(chǎn)管理(3)運(yùn)行材料：為了營(yíng)運(yùn)、資料投入使用而投入的材料品種4二、藥品生產(chǎn)與藥品生產(chǎn)企業(yè)(一)藥品生產(chǎn)(producedrug)：指將原料加工制備成能供醫(yī)療用的制備的過(guò)程。1．原料藥的生產(chǎn)：(1)生藥：

(2)藥用無(wú)機(jī)元素和無(wú)機(jī)化合物：

(3)藥用有機(jī)化合物：

①天然物分離提?。?/p>

②化學(xué)合成藥品：

③生物制品。2．藥物制劑的生產(chǎn)

二、藥品生產(chǎn)與藥品生產(chǎn)企業(yè)5(二)藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)

1．原料、輔料品種多，消耗大：2．機(jī)械化生產(chǎn)。3．復(fù)雜性與綜合性4．產(chǎn)品質(zhì)量嚴(yán)格、更新?lián)Q代快5．生產(chǎn)管理法制化(二)藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)

1．原料、輔料品種多，消耗大：6(三)藥品生產(chǎn)企業(yè)(drugmanufacturingenterprise)

特點(diǎn)：1．知識(shí)技術(shù)密集型企業(yè)：

2．資本密集型企業(yè)3．多品種分批生產(chǎn)4．無(wú)名市場(chǎng)生產(chǎn)和定單生產(chǎn)兼有的混合企業(yè)

(三)藥品生產(chǎn)企業(yè)(drugmanufacturinge7第二節(jié)制藥工業(yè)的發(fā)展與現(xiàn)狀

一、制藥工業(yè)(一)工業(yè)(industry):對(duì)自然資源的采掘和對(duì)工業(yè)品原料、農(nóng)業(yè)品原料等加工的物質(zhì)生產(chǎn)部門(mén)。

工業(yè)分為重工業(yè)和輕工業(yè)。

：第二節(jié)制藥工業(yè)的發(fā)展與現(xiàn)狀一、制藥工業(yè)：8(二)制藥工業(yè)

化學(xué)原料藥和植物藥；生物制品；制劑。

產(chǎn)品：(二)制藥工業(yè)化學(xué)原料藥和植物藥；產(chǎn)品：9二、我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展和現(xiàn)狀

(一)我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展：1900年開(kāi)始有中國(guó)人自己開(kāi)辦的藥廠(chǎng)；1949年全國(guó)有制藥廠(chǎng)150家左右，生產(chǎn)原料藥40余種。二、我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展和現(xiàn)狀(一)我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展：10

1950年至1985年期間，我國(guó)制藥工業(yè)逐漸形成規(guī)模。、我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)簡(jiǎn)況：（見(jiàn)醫(yī)藥工業(yè)統(tǒng)計(jì)年報(bào)）

1950年至1985年期間，我國(guó)制藥工業(yè)逐漸形成規(guī)模。、11(二)我國(guó)制藥工業(yè)的現(xiàn)狀

1997年，藥品生產(chǎn)企業(yè)6391家；其中包括1700多家三資企業(yè)。生產(chǎn)24大類(lèi)：1350多種原料藥；4000多種制劑；8000多種中成藥。

新藥研究開(kāi)發(fā)能力逐步提高；(二)我國(guó)制藥工業(yè)的現(xiàn)狀1997年，藥品生產(chǎn)企業(yè)6391家12三、世界制藥工業(yè)概況

(一)制藥工業(yè)的產(chǎn)值

1985年世界制藥工業(yè)總產(chǎn)值-------1,000億美元；1993年歐洲制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)16個(gè)會(huì)員國(guó)藥品產(chǎn)值達(dá)993億美元,，約占世界制藥工業(yè)總產(chǎn)值40％美國(guó)占31％，日本占19％，這18個(gè)國(guó)家的產(chǎn)值占世界總產(chǎn)值90％，共計(jì)2480億美元。三、世界制藥工業(yè)概況13(二)制藥工業(yè)的規(guī)模：

80年代后制藥企業(yè)數(shù)逐漸減少：美國(guó)：1996年有600家左右，規(guī)模逐漸擴(kuò)大。

世界上25家最大的跨國(guó)制藥公司：

默沙東、葛蘭素、美國(guó)家用產(chǎn)品、HMR、布邁-施貴寶、羅氏、輝瑞、史克—比切姆、禮萊、強(qiáng)生、武田、山道士、汽巴、拜耳、三共、先令-普勞阿斯特拉、鹽野義、山之內(nèi)等。（排名不斷變化）(二)制藥工業(yè)的規(guī)模：14(三)世界制藥工業(yè)藥品銷(xiāo)售狀況

年19701980199019951997總額（億美元）217.7790.3180028583085

其中北美30%左右，西歐30%左右，日本20%左右，亞洲10%以下，非洲10%以下。北美國(guó)家中美國(guó)的銷(xiāo)售額一直居世界第一位。

(三)世界制藥工業(yè)藥品銷(xiāo)售狀況15(四)發(fā)展速度與新藥

處方藥---------占85％(以專(zhuān)利期中的新藥比例最大)OTC---------------15％左右。1994年-------葛蘭素制藥公司的雷尼替丁年銷(xiāo)售40億美元，占世界藥品市場(chǎng)份額1.57％。12個(gè)公司的16個(gè)專(zhuān)利期處方藥的銷(xiāo)售額占世界市場(chǎng)份額的10％左右。表明：世界藥品市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，關(guān)鍵是研究開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥。推行GLP和GMP，關(guān)閉不符合GMP要求的藥廠(chǎng)。

(四)發(fā)展速度與新藥處方藥---------占85％(以專(zhuān)16

第三節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范《GMP》

-------藥品生產(chǎn)全過(guò)程----------保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品。

美國(guó)最先通過(guò)立法制定了《GMP》，原名為“GoodPracticetheManufacturingandQualityControlofDrugs”，簡(jiǎn)稱(chēng)“GoodManufacturingPractice”。簡(jiǎn)稱(chēng)《GMP》

我國(guó)現(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，是1998年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)，不斷修改而成。

第三節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范《GMP》-17一、GMP制度

(一)GMP制度的由來(lái)20世紀(jì)以前－－－手工業(yè)方式生產(chǎn)藥品，藥品質(zhì)量－－－－－手工藝人的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和聲譽(yù)所保證。對(duì)技術(shù)水平高的手工藝人稱(chēng)“藥劑師”。

一、GMP制度18僅靠藥品標(biāo)準(zhǔn)控制和保證藥品質(zhì)量是有缺陷的。例如，片劑中有效成分的含量測(cè)定：樣品不能百分之百地代表整批產(chǎn)品；經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)的樣品已經(jīng)不存在；僅靠藥品標(biāo)準(zhǔn)控制和保證藥品質(zhì)量是有缺陷的。19最早的GMP是美國(guó)坦普爾大學(xué)幾位教授提出的，僅作為FDA內(nèi)部文件。

直接影響形成法定性規(guī)范的原因是，震驚世界的重大藥害事件－反應(yīng)停事件。美國(guó)因?yàn)樗幨路ㄒ?guī)較嚴(yán)格，為少數(shù)幾個(gè)幸免于此難的發(fā)達(dá)國(guó)家之一。這次藥害事件的嚴(yán)重后果，激起公眾對(duì)藥品監(jiān)督和藥品法規(guī)更加重視，最終導(dǎo)致美國(guó)國(guó)會(huì)對(duì)食品、藥品和化妝品法的重大修改。美國(guó)國(guó)會(huì)于1963年頒布了世界上第一部GMP。最早的GMP是美國(guó)坦普爾大學(xué)幾位教授提出的，僅作為FDA內(nèi)部20(二)GMP的類(lèi)型

1.類(lèi)型：(1)國(guó)際組織制定和推薦的：例如WHO的GMP，歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP南亞國(guó)家聯(lián)盟的GMP等。(2)各國(guó)政府頒布的GMP。(3)制藥組織頒發(fā)的GMP。

(二)GMP的類(lèi)型

1.類(lèi)型：212．幾種GMP簡(jiǎn)介

(1)美國(guó)GMP：縮寫(xiě)為CGMP，C為當(dāng)前的意思。

CGMP于1963年首次頒布；1979年頒布修正版；1987年頒布了第三版CGMP。美國(guó)FDA還頒布了10份有關(guān)GMP的文件，其中有3份強(qiáng)制性執(zhí)行的“條款”，7份非強(qiáng)制性執(zhí)行的準(zhǔn)則。

2．幾種GMP簡(jiǎn)介(1)美國(guó)GMP：縮寫(xiě)為CGMP，C為當(dāng)22(2)WHO－GMP：1969年第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)“關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”，并建議會(huì)員國(guó)采用，為WHO的GMP第一版。1975年通過(guò)了GMP修訂案。凡參加簽證體制的國(guó)家的出口藥品的生產(chǎn)廠(chǎng)，必須符合WHO的GMP。1990年頒發(fā)了新的GMP草案。(2)WHO－GMP：23(3)英國(guó)GMP：

書(shū)面為橙色，被稱(chēng)為《橙色指南》，1971年第一版，

1977年第二版，

1983年第三版。后被歐共體代替。

特點(diǎn)：

①影響面大，約70個(gè)國(guó)家；

②為GMP書(shū)寫(xiě)提供了新模式；

③內(nèi)容全面。

2003/94/EC指令(3)英國(guó)GMP：

書(shū)面為橙色，被稱(chēng)為《橙色指南》，24(4)歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP(1992)：歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟國(guó)家之間于1970年鑒定了“互相承認(rèn)質(zhì)量檢查的協(xié)定”(簡(jiǎn)稱(chēng)PIC)。

(4)歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP(1992)：25(5)日本的GMP：日本厚生省于1980年頒布了GMP，規(guī)定各制藥廠(chǎng)必須執(zhí)行。特點(diǎn)：①GMP條款書(shū)寫(xiě)不同。將GMP內(nèi)容分為硬件、軟件兩大部分，這是它的顯著特點(diǎn)；②各制藥廠(chǎng)均根據(jù)要求，制定了本廠(chǎng)的質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理和衛(wèi)生管理文件，對(duì)衛(wèi)生管理給予高度重視；③厚生省藥務(wù)局每年都出版GMP解說(shuō)；④1987年頒布了《醫(yī)療用漢方制劑制造管理和品質(zhì)管理標(biāo)準(zhǔn)》(自主標(biāo)準(zhǔn))。(5)日本的GMP：日本厚生省于1980年頒布了GMP，規(guī)定26(三)我國(guó)的GMP1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司和中國(guó)藥材公司分別制定了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》(試行)、《中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法》，這是我國(guó)最早的GMP。衛(wèi)生部于1988年頒布法定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。1992年頒布修訂版；1998年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次頒布修訂版。

(三)我國(guó)的GMP27(四)GMP的特點(diǎn)和內(nèi)容

特點(diǎn)：

1.《GMP》指明了要求的目標(biāo)，沒(méi)有列出解決辦法。2.《GMP》是有時(shí)效性的－－需不斷修訂。(四)GMP的特點(diǎn)和內(nèi)容特點(diǎn)：28中國(guó)GMP(1998年修訂)有14章89條：第一章總則；第二章機(jī)構(gòu)與人員；第三章廠(chǎng)房與設(shè)施；第四章設(shè)備；第五章物料；第六章衛(wèi)生；第七章驗(yàn)證；(五)中國(guó)GMP內(nèi)容

第八章文件；第九章生產(chǎn)管理；第十章質(zhì)量管理；第十一章產(chǎn)品銷(xiāo)售與收回；第十二章投訴與不良反應(yīng)報(bào)告；第十三章自檢；第十四章附則。中國(guó)GMP(1998年修訂)有14章89條：(五)中國(guó)GM29第一章總則：2條。規(guī)定GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則；規(guī)定GMP適用于制劑的全過(guò)程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。

第一章總則：2條。30第二章：5條。規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)；人員規(guī)定：應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷，具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)規(guī)范的實(shí)施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)。第二章：5條。31第三章：23條。規(guī)定企業(yè)環(huán)境：潔凈室(區(qū))內(nèi)表面；潔凈室照度300Lux；溫度18℃－26℃；相對(duì)濕度控制在45％～65％；防止交叉污染。等第三章：23條。32第四章：－－－對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型安裝、維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證作出規(guī)定，并有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)。規(guī)定生產(chǎn)和檢驗(yàn)用的儀器、儀表、量具、衡器精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，定期校驗(yàn)，有明顯的合格標(biāo)志。第四章：33第五章：物料購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等管理制度；物料儲(chǔ)存－－－檢驗(yàn)狀態(tài)、使用期限標(biāo)志；藥品的標(biāo)簽和使用說(shuō)明書(shū)－－保管、領(lǐng)用等。

第五章：34第六章：－－－制訂各項(xiàng)衛(wèi)生制度；如無(wú)菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物；進(jìn)入潔凈室人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品等。

第六章：－－－制訂各項(xiàng)衛(wèi)生制度；35第七章：4條。規(guī)定藥品生產(chǎn)驗(yàn)證包括廠(chǎng)房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證；第八章：5條。規(guī)定生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的各項(xiàng)制度和記錄；如生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；批生產(chǎn)記錄；規(guī)定質(zhì)量管理文件；制訂文件的要求等。第八章：5條。36第九章：8條。規(guī)定每批產(chǎn)品應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平衡進(jìn)行檢查；如規(guī)定生產(chǎn)批號(hào)；藥品包裝記錄；清場(chǎng)記錄等。

第九章：8條。37第十章：------質(zhì)量管理部門(mén)的職責(zé)，對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行評(píng)估。第十一章：-----每批成品銷(xiāo)售記錄；第十二章：------建立不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度。第十三章：------企業(yè)自檢自檢記錄第十四章：－－對(duì)11條用語(yǔ)確定其含義。

第十章：------質(zhì)量管理部門(mén)的職責(zé)，對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行38二、GMP認(rèn)證

驗(yàn)證(verification)：通過(guò)檢查和提供客觀證據(jù)，對(duì)規(guī)定要求已得到滿(mǎn)足的認(rèn)可。二、GMP認(rèn)證驗(yàn)證(verification)：39認(rèn)證(certification)：由第三方對(duì)產(chǎn)品生成、服務(wù)過(guò)程或質(zhì)量管理體系符合規(guī)定要求作出書(shū)面保證的程序。認(rèn)證必須由第三方進(jìn)行，并具有擔(dān)保的責(zé)任。

認(rèn)證(certification)：40(一)GMP認(rèn)證的意義和管理部門(mén)管理部門(mén)：國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全國(guó)藥品GMP認(rèn)證工作；國(guó)家藥品監(jiān)督食品管理局藥品認(rèn)證管理中心承擔(dān)GMP認(rèn)證的具體工作。(一)GMP認(rèn)證的意義和管理部門(mén)管理部門(mén)：41(二)申請(qǐng)與檢查

程序：企業(yè)－填寫(xiě)《藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)書(shū)》－按規(guī)定報(bào)送資料－省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)資料初審－國(guó)家藥品監(jiān)督管理認(rèn)證中心進(jìn)行技術(shù)審查－符合要求－實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。(二)申請(qǐng)與檢查程序：42(三)審批與發(fā)證

國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局－對(duì)認(rèn)證合格的企業(yè)(車(chē)間)頒發(fā)《藥品GMP證書(shū)》。新開(kāi)辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)《藥品GMP證書(shū)》有效期1年，期滿(mǎn)前3個(gè)月重新申請(qǐng)認(rèn)證，認(rèn)證合格后頒發(fā)的《藥品GMP證書(shū)》有效期5年。

(三)審批與發(fā)證國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局－對(duì)認(rèn)證合格的企業(yè)(43(四)日常監(jiān)督檢查

省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)對(duì)本轄區(qū)內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行GMP認(rèn)證后的日常監(jiān)督檢查，一般每?jī)赡隀z查一次。

(四)日常監(jiān)督檢查省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)對(duì)本轄區(qū)內(nèi)的藥品44第四節(jié)數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量管理中的應(yīng)用

一、質(zhì)量概念質(zhì)量：達(dá)到持續(xù)的顧客滿(mǎn)意。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)；我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化組織所制定的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(GB)；第四節(jié)數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量管理中的應(yīng)用一、質(zhì)量概念45二、藥品質(zhì)量與過(guò)程

二、藥品質(zhì)量與過(guò)程46三、數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量管理中的應(yīng)用

(一)因果分析圖(也叫魚(yú)刺圖)三、數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量管理中的應(yīng)用(一)因果分析圖(也47第八章制藥工業(yè)與GMP課件48(二)排列圖

排列圖是在影響質(zhì)量的諸多因素中，找出主要影響因素的圖。(二)排列圖排列圖是在影響質(zhì)量的諸多因素中，找出主要影響因49第八章制藥工業(yè)與GMP課件50(三)關(guān)聯(lián)圖

(三)關(guān)聯(lián)圖51(四)直方圖

(四)直方圖52思考題1.制藥工業(yè)的發(fā)展有什么特點(diǎn)。2.藥品質(zhì)量管理中經(jīng)常運(yùn)用的統(tǒng)計(jì)方法圖有哪幾種，舉例說(shuō)明因果分析圖的運(yùn)用。3.什么是GMP?GMP有何特點(diǎn)?我國(guó)現(xiàn)行GMP是何時(shí)由何部門(mén)發(fā)布的?現(xiàn)行GMP規(guī)定藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)的空氣潔凈度是如何劃分的?4.什么是批號(hào)?思考題1.制藥工業(yè)的發(fā)展有什么特點(diǎn)。53GMP是從藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中獲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的總結(jié)。人類(lèi)社會(huì)在經(jīng)歷了12次較大的藥物災(zāi)難，特別是20世紀(jì)出現(xiàn)了最大的藥物災(zāi)難“反應(yīng)停”事件后，公眾要求對(duì)藥品制劑嚴(yán)格監(jiān)督的法律。再此背景下，美國(guó)于1962年修訂了《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》（FederalFoodDrugCosmeticAct）.

GMP作為制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的法規(guī)，在國(guó)外已有三十年的歷史。美國(guó)FDA于1963年首先頒布了GMP，這是世界上最早的一部GMP，在實(shí)施過(guò)程中，經(jīng)過(guò)數(shù)次修訂，可以說(shuō)是至今較為完善、內(nèi)容較詳細(xì)、標(biāo)準(zhǔn)最高的GMP。現(xiàn)在美國(guó)要求，凡是向美國(guó)出口藥品的制藥企業(yè)以及在美國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)藥品的制藥企業(yè)，都要符合美國(guó)GMP要求。

1969年世界衛(wèi)生組織（WHO）也頒發(fā)了自己的GMP，并向各成員國(guó)家推薦，受到許多國(guó)家和組織的重視，經(jīng)過(guò)三次的修改，也是一部較全面的GMP。

GMP是從藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中獲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的總結(jié)。人類(lèi)社會(huì)在經(jīng)歷了541971年，英國(guó)制訂了《GMP》（第一版），1977年又修訂了第二版；1983年公布了第三版，現(xiàn)已由歐共體GMP替代。

1971年，英國(guó)制訂了《GMP》（第一版），1977年又修訂551972年，歐共體公布了《GMP總則》指導(dǎo)歐共體國(guó)家藥品生產(chǎn)，1983年進(jìn)行了較大的修訂，1989年又公布了新的GMP，并編制了一本《補(bǔ)充指南》。1992年又公布了歐洲共同體藥品生產(chǎn)管理規(guī)范新版本。1972年，歐共體公布了《GMP總則》指導(dǎo)歐共體國(guó)家藥品生產(chǎn)561974年，日本以WHO的GMP為藍(lán)本，頒布了自己的GMP，現(xiàn)已作為一個(gè)法規(guī)來(lái)執(zhí)行。

1988年，東南亞國(guó)家聯(lián)盟也制訂了自己的GMP，作為東南亞聯(lián)盟各國(guó)實(shí)施GMP的文本。

1974年，日本以WHO的GMP為藍(lán)本，頒布了自己的GMP，57此外，德國(guó)、法國(guó)、瑞士、澳大利亞、韓國(guó)、新西蘭、馬來(lái)西亞及臺(tái)灣等國(guó)家和地區(qū)，也先后制訂了GMP，到目前為止，世界上已有100多個(gè)國(guó)家、地區(qū)實(shí)施了GMP或準(zhǔn)備實(shí)施GMP。當(dāng)今世界上GMP分為三種類(lèi)型。此外，德國(guó)、法國(guó)、瑞士、澳大利亞、韓國(guó)、新西蘭、馬來(lái)西亞及臺(tái)58國(guó)家頒發(fā)的GMP，例如：

中華人民共和國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）；

美國(guó)FDA頒布的《cGMP》（現(xiàn)行GMP）；

日本厚生省頒布的《GMP》。

地區(qū)性制訂的GMP，例如：

歐洲共同體頒布的《GMP》；

東南亞國(guó)家聯(lián)盟頒布的《GMP》.

3.國(guó)際組織制訂的GMP，例如：

世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的《GMP》（1991年）。

我國(guó)GMP推行過(guò)程

國(guó)家頒發(fā)的GMP，例如：59我國(guó)提出在制藥企業(yè)中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美國(guó)，遲了二十年。

1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司參照一些先進(jìn)國(guó)家的GMP制訂了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（試行稿），并開(kāi)始在一些制藥企業(yè)試行。

1984，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司又對(duì)1982年的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（試行稿）進(jìn)行修改，變成《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（修訂稿），經(jīng)原國(guó)家醫(yī)藥管理局審查后，正式頒布在全國(guó)推行。

1988年，根據(jù)《藥品管理法》，國(guó)家衛(wèi)生部頒布了我國(guó)第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1988年版），作為正式法規(guī)執(zhí)行。

1991年，根據(jù)《藥品管理法實(shí)施辦法》的規(guī)定，原國(guó)家醫(yī)藥管理局成立了推行GMP、GSP委員會(huì)，協(xié)助國(guó)家醫(yī)藥管理局，負(fù)責(zé)組織醫(yī)藥行業(yè)實(shí)施GMP和GSP工作。

1992年，國(guó)家衛(wèi)生部又對(duì)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1988年版）進(jìn)行修訂，變成《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992年修訂）。

我國(guó)提出在制藥企業(yè)中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GM601992年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司為了使藥品生產(chǎn)企業(yè)更好地實(shí)施GMP，出版了GMP實(shí)施指南，對(duì)GMP中一些中文，作了比較具體的技術(shù)指導(dǎo)，起到比較好的效果。

1993年，原國(guó)家醫(yī)藥管理局制訂了我國(guó)實(shí)施GMP的八年規(guī)劃（1983年至2000年）。提出“總體規(guī)劃，分步實(shí)施”的原則，按劑型的先后，在規(guī)劃的年限內(nèi)，達(dá)到GMP的要求。

1995年，經(jīng)國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局批準(zhǔn)，成立了中國(guó)藥品認(rèn)證委員會(huì)，并開(kāi)始接受企業(yè)的GMP認(rèn)證申請(qǐng)和開(kāi)展認(rèn)證工作。

1992年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司為了使藥品生產(chǎn)企業(yè)更好地實(shí)施GM611995年至1997年原國(guó)家醫(yī)藥管理局分別制訂了《粉針劑實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南》、《大容量注射液實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南》、《原料藥實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南》和《片劑、硬膠囊劑、顆粒劑實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南和檢查細(xì)則》等指導(dǎo)文件，并開(kāi)展了粉針劑和大容量注射液劑型的GMP達(dá)標(biāo)驗(yàn)收工作。

1995年至1997年原國(guó)家醫(yī)藥管理局分別制訂了《粉針劑實(shí)施621998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局總結(jié)近幾年來(lái)實(shí)施GMP的情況，對(duì)1992年修訂訂的GMP進(jìn)行修訂，于1999年6月18日頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂），1999年8月1日起施行，使我國(guó)的GMP更加完善，更加切合國(guó)情、更加嚴(yán)謹(jǐn)，便于藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行。1998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局總結(jié)近幾年來(lái)實(shí)施GMP的情況，63RulesandGuidanceforPharmaceuticalManufacturersandDistributors2002(The"OrangeGuide")Author:MedicinesControlAgencyPublisher:StationeryOfficeISBN10:0113225598

ISBN13:978011322559X

Price:￡24.50

Published:Oct2002

Commonlyknownasthe"OrangeGuide",thispublicationbringstogetherthemainpharmaceuticalRegulations,Directivesandguidance,includingGMPandGDP,whichmanufacturersandwholesalersareexpectedtofollowwhenmakinganddistributingmedicinalproductsintheEuropeanUnionandEuropeanEconomicArea.This2002editionhasbeensubstantiallyupdatedtoincludethefollowing:Newannexes15,16,17and18totheEUguidelinesinGoodManufacturingPracticeincludingtheICHGMPforactivepharmaceuticalingredients.RevisedannexesintheGuidetoGMPonthemanufactureofsterileproducts(annex1),medicinalgases(annex6)andonproductsderivedfromhumanbloodorplasma(annex14)TheupdatedversionoftheUK'sCodeofPracticeforQualifiedPersonsAnewsectionontheInspectionandEnforcementDivisionoftheMedicinesControlAgencyincludingnotesonmutualrecognitionagreementsformanufacture,supplyofunlicensedproductsandtheservicesoftheDivision.Previousedition(1997):ISBN0113219954￡18.50TargetMarket:ManufacturersandwholesalersofmedicinalproductsintheEU/EEAAllholdersofUKmanufacturer'slicencesandwholesaledealer'slicencesManufacturersinothercountriessupplyingtheEU/EEA'QualifiedPersons'and'ResponsiblePersons'oflicenceholders.RulesandGuidanceforPharmac642007年新版又要出了:RulesandGuidanceforPharmaceuticalManufacturersandDistributors2007,popularlyknownastheOrangeGuide,issoontobepublishedbyPharmaceuticalPress,animprintofRPSPublishing.ForthefirsttimeitwillbeavailabledigitallyonCD-ROMandonlineviaMedicinesComplete,theonlinedatabaseresource.PreviouslyproducedbytheStationeryOffice,thisistheessentialguideforallthosewhomanufactureordistributemedicinesinEurope.CompiledbytheMedicinesandHealthcareproductsRegulatoryAgency(MHRA),itprovidesup-to-dateEUguidanceongoodmanufacturinganddistributionpracticealongwithrelevantinformationonEuropeanandUKlegislation.

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制藥工業(yè)與GMP第八章制藥工業(yè)與GMP66制藥工業(yè)的基礎(chǔ);藥品生產(chǎn)和藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點(diǎn);制藥工業(yè)的發(fā)展與現(xiàn)狀;藥品質(zhì)量管理;《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)

本章介紹:本章介紹:67第一節(jié)生產(chǎn)管理與藥品生產(chǎn)

一、概念(一)生產(chǎn)：生產(chǎn)是為了形成其他的物品和服務(wù)而有控制地投入物品和服務(wù)。

(二)生產(chǎn)要素

1．要素材料

(1)原料：(2)輔助材料

第一節(jié)生產(chǎn)管理與藥品生產(chǎn)一、概念68

(3)運(yùn)行材料：為了營(yíng)運(yùn)、資料投入使用而投入的材料品種。有燃料、電能源、潤(rùn)滑劑等。2．營(yíng)運(yùn)資料:土地、房屋、設(shè)備、設(shè)施，有關(guān)企業(yè)的各種權(quán)利和知識(shí)。

3．人的勞動(dòng):

(三)生產(chǎn)過(guò)程(四)生產(chǎn)管理(3)運(yùn)行材料：為了營(yíng)運(yùn)、資料投入使用而投入的材料品種69二、藥品生產(chǎn)與藥品生產(chǎn)企業(yè)(一)藥品生產(chǎn)(producedrug)：指將原料加工制備成能供醫(yī)療用的制備的過(guò)程。1．原料藥的生產(chǎn)：(1)生藥：

(2)藥用無(wú)機(jī)元素和無(wú)機(jī)化合物：

(3)藥用有機(jī)化合物：

①天然物分離提取：

②化學(xué)合成藥品：

③生物制品。2．藥物制劑的生產(chǎn)

二、藥品生產(chǎn)與藥品生產(chǎn)企業(yè)70(二)藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)

1．原料、輔料品種多，消耗大：2．機(jī)械化生產(chǎn)。3．復(fù)雜性與綜合性4．產(chǎn)品質(zhì)量嚴(yán)格、更新?lián)Q代快5．生產(chǎn)管理法制化(二)藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)

1．原料、輔料品種多，消耗大：71(三)藥品生產(chǎn)企業(yè)(drugmanufacturingenterprise)

特點(diǎn)：1．知識(shí)技術(shù)密集型企業(yè)：

2．資本密集型企業(yè)3．多品種分批生產(chǎn)4．無(wú)名市場(chǎng)生產(chǎn)和定單生產(chǎn)兼有的混合企業(yè)

(三)藥品生產(chǎn)企業(yè)(drugmanufacturinge72第二節(jié)制藥工業(yè)的發(fā)展與現(xiàn)狀

一、制藥工業(yè)(一)工業(yè)(industry):對(duì)自然資源的采掘和對(duì)工業(yè)品原料、農(nóng)業(yè)品原料等加工的物質(zhì)生產(chǎn)部門(mén)。

工業(yè)分為重工業(yè)和輕工業(yè)。

：第二節(jié)制藥工業(yè)的發(fā)展與現(xiàn)狀一、制藥工業(yè)：73(二)制藥工業(yè)

化學(xué)原料藥和植物藥；生物制品；制劑。

產(chǎn)品：(二)制藥工業(yè)化學(xué)原料藥和植物藥；產(chǎn)品：74二、我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展和現(xiàn)狀

(一)我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展：1900年開(kāi)始有中國(guó)人自己開(kāi)辦的藥廠(chǎng)；1949年全國(guó)有制藥廠(chǎng)150家左右，生產(chǎn)原料藥40余種。二、我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展和現(xiàn)狀(一)我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展：75

1950年至1985年期間，我國(guó)制藥工業(yè)逐漸形成規(guī)模。、我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)簡(jiǎn)況：（見(jiàn)醫(yī)藥工業(yè)統(tǒng)計(jì)年報(bào)）

1950年至1985年期間，我國(guó)制藥工業(yè)逐漸形成規(guī)模。、76(二)我國(guó)制藥工業(yè)的現(xiàn)狀

1997年，藥品生產(chǎn)企業(yè)6391家；其中包括1700多家三資企業(yè)。生產(chǎn)24大類(lèi)：1350多種原料藥；4000多種制劑；8000多種中成藥。

新藥研究開(kāi)發(fā)能力逐步提高；(二)我國(guó)制藥工業(yè)的現(xiàn)狀1997年，藥品生產(chǎn)企業(yè)6391家77三、世界制藥工業(yè)概況

(一)制藥工業(yè)的產(chǎn)值

1985年世界制藥工業(yè)總產(chǎn)值-------1,000億美元；1993年歐洲制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)16個(gè)會(huì)員國(guó)藥品產(chǎn)值達(dá)993億美元,，約占世界制藥工業(yè)總產(chǎn)值40％美國(guó)占31％，日本占19％，這18個(gè)國(guó)家的產(chǎn)值占世界總產(chǎn)值90％，共計(jì)2480億美元。三、世界制藥工業(yè)概況78(二)制藥工業(yè)的規(guī)模：

80年代后制藥企業(yè)數(shù)逐漸減少：美國(guó)：1996年有600家左右，規(guī)模逐漸擴(kuò)大。

世界上25家最大的跨國(guó)制藥公司：

默沙東、葛蘭素、美國(guó)家用產(chǎn)品、HMR、布邁-施貴寶、羅氏、輝瑞、史克—比切姆、禮萊、強(qiáng)生、武田、山道士、汽巴、拜耳、三共、先令-普勞阿斯特拉、鹽野義、山之內(nèi)等。（排名不斷變化）(二)制藥工業(yè)的規(guī)模：79(三)世界制藥工業(yè)藥品銷(xiāo)售狀況

年19701980199019951997總額（億美元）217.7790.3180028583085

其中北美30%左右，西歐30%左右，日本20%左右，亞洲10%以下，非洲10%以下。北美國(guó)家中美國(guó)的銷(xiāo)售額一直居世界第一位。

(三)世界制藥工業(yè)藥品銷(xiāo)售狀況80(四)發(fā)展速度與新藥

處方藥---------占85％(以專(zhuān)利期中的新藥比例最大)OTC---------------15％左右。1994年-------葛蘭素制藥公司的雷尼替丁年銷(xiāo)售40億美元，占世界藥品市場(chǎng)份額1.57％。12個(gè)公司的16個(gè)專(zhuān)利期處方藥的銷(xiāo)售額占世界市場(chǎng)份額的10％左右。表明：世界藥品市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，關(guān)鍵是研究開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥。推行GLP和GMP，關(guān)閉不符合GMP要求的藥廠(chǎng)。

(四)發(fā)展速度與新藥處方藥---------占85％(以專(zhuān)81

第三節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范《GMP》

-------藥品生產(chǎn)全過(guò)程----------保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品。

美國(guó)最先通過(guò)立法制定了《GMP》，原名為“GoodPracticetheManufacturingandQualityControlofDrugs”，簡(jiǎn)稱(chēng)“GoodManufacturingPractice”。簡(jiǎn)稱(chēng)《GMP》

我國(guó)現(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，是1998年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)，不斷修改而成。

第三節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范《GMP》-82一、GMP制度

(一)GMP制度的由來(lái)20世紀(jì)以前－－－手工業(yè)方式生產(chǎn)藥品，藥品質(zhì)量－－－－－手工藝人的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和聲譽(yù)所保證。對(duì)技術(shù)水平高的手工藝人稱(chēng)“藥劑師”。

一、GMP制度83僅靠藥品標(biāo)準(zhǔn)控制和保證藥品質(zhì)量是有缺陷的。例如，片劑中有效成分的含量測(cè)定：樣品不能百分之百地代表整批產(chǎn)品；經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)的樣品已經(jīng)不存在；僅靠藥品標(biāo)準(zhǔn)控制和保證藥品質(zhì)量是有缺陷的。84最早的GMP是美國(guó)坦普爾大學(xué)幾位教授提出的，僅作為FDA內(nèi)部文件。

直接影響形成法定性規(guī)范的原因是，震驚世界的重大藥害事件－反應(yīng)停事件。美國(guó)因?yàn)樗幨路ㄒ?guī)較嚴(yán)格，為少數(shù)幾個(gè)幸免于此難的發(fā)達(dá)國(guó)家之一。這次藥害事件的嚴(yán)重后果，激起公眾對(duì)藥品監(jiān)督和藥品法規(guī)更加重視，最終導(dǎo)致美國(guó)國(guó)會(huì)對(duì)食品、藥品和化妝品法的重大修改。美國(guó)國(guó)會(huì)于1963年頒布了世界上第一部GMP。最早的GMP是美國(guó)坦普爾大學(xué)幾位教授提出的，僅作為FDA內(nèi)部85(二)GMP的類(lèi)型

1.類(lèi)型：(1)國(guó)際組織制定和推薦的：例如WHO的GMP，歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP南亞國(guó)家聯(lián)盟的GMP等。(2)各國(guó)政府頒布的GMP。(3)制藥組織頒發(fā)的GMP。

(二)GMP的類(lèi)型

1.類(lèi)型：862．幾種GMP簡(jiǎn)介

(1)美國(guó)GMP：縮寫(xiě)為CGMP，C為當(dāng)前的意思。

CGMP于1963年首次頒布；1979年頒布修正版；1987年頒布了第三版CGMP。美國(guó)FDA還頒布了10份有關(guān)GMP的文件，其中有3份強(qiáng)制性執(zhí)行的“條款”，7份非強(qiáng)制性執(zhí)行的準(zhǔn)則。

2．幾種GMP簡(jiǎn)介(1)美國(guó)GMP：縮寫(xiě)為CGMP，C為當(dāng)87(2)WHO－GMP：1969年第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)“關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”，并建議會(huì)員國(guó)采用，為WHO的GMP第一版。1975年通過(guò)了GMP修訂案。凡參加簽證體制的國(guó)家的出口藥品的生產(chǎn)廠(chǎng)，必須符合WHO的GMP。1990年頒發(fā)了新的GMP草案。(2)WHO－GMP：88(3)英國(guó)GMP：

書(shū)面為橙色，被稱(chēng)為《橙色指南》，1971年第一版，

1977年第二版，

1983年第三版。后被歐共體代替。

特點(diǎn)：

①影響面大，約70個(gè)國(guó)家；

②為GMP書(shū)寫(xiě)提供了新模式；

③內(nèi)容全面。

2003/94/EC指令(3)英國(guó)GMP：

書(shū)面為橙色，被稱(chēng)為《橙色指南》，89(4)歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP(1992)：歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟國(guó)家之間于1970年鑒定了“互相承認(rèn)質(zhì)量檢查的協(xié)定”(簡(jiǎn)稱(chēng)PIC)。

(4)歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP(1992)：90(5)日本的GMP：日本厚生省于1980年頒布了GMP，規(guī)定各制藥廠(chǎng)必須執(zhí)行。特點(diǎn)：①GMP條款書(shū)寫(xiě)不同。將GMP內(nèi)容分為硬件、軟件兩大部分，這是它的顯著特點(diǎn)；②各制藥廠(chǎng)均根據(jù)要求，制定了本廠(chǎng)的質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理和衛(wèi)生管理文件，對(duì)衛(wèi)生管理給予高度重視；③厚生省藥務(wù)局每年都出版GMP解說(shuō)；④1987年頒布了《醫(yī)療用漢方制劑制造管理和品質(zhì)管理標(biāo)準(zhǔn)》(自主標(biāo)準(zhǔn))。(5)日本的GMP：日本厚生省于1980年頒布了GMP，規(guī)定91(三)我國(guó)的GMP1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司和中國(guó)藥材公司分別制定了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》(試行)、《中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法》，這是我國(guó)最早的GMP。衛(wèi)生部于1988年頒布法定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。1992年頒布修訂版；1998年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次頒布修訂版。

(三)我國(guó)的GMP92(四)GMP的特點(diǎn)和內(nèi)容

特點(diǎn)：

1.《GMP》指明了要求的目標(biāo)，沒(méi)有列出解決辦法。2.《GMP》是有時(shí)效性的－－需不斷修訂。(四)GMP的特點(diǎn)和內(nèi)容特點(diǎn)：93中國(guó)GMP(1998年修訂)有14章89條：第一章總則；第二章機(jī)構(gòu)與人員；第三章廠(chǎng)房與設(shè)施；第四章設(shè)備；第五章物料；第六章衛(wèi)生；第七章驗(yàn)證；(五)中國(guó)GMP內(nèi)容

第八章文件；第九章生產(chǎn)管理；第十章質(zhì)量管理；第十一章產(chǎn)品銷(xiāo)售與收回；第十二章投訴與不良反應(yīng)報(bào)告；第十三章自檢；第十四章附則。中國(guó)GMP(1998年修訂)有14章89條：(五)中國(guó)GM94第一章總則：2條。規(guī)定GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則；規(guī)定GMP適用于制劑的全過(guò)程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。

第一章總則：2條。95第二章：5條。規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)；人員規(guī)定：應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷，具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)規(guī)范的實(shí)施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)。第二章：5條。96第三章：23條。規(guī)定企業(yè)環(huán)境：潔凈室(區(qū))內(nèi)表面；潔凈室照度300Lux；溫度18℃－26℃；相對(duì)濕度控制在45％～65％；防止交叉污染。等第三章：23條。97第四章：－－－對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型安裝、維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證作出規(guī)定，并有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)。規(guī)定生產(chǎn)和檢驗(yàn)用的儀器、儀表、量具、衡器精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，定期校驗(yàn)，有明顯的合格標(biāo)志。第四章：98第五章：物料購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等管理制度；物料儲(chǔ)存－－－檢驗(yàn)狀態(tài)、使用期限標(biāo)志；藥品的標(biāo)簽和使用說(shuō)明書(shū)－－保管、領(lǐng)用等。

第五章：99第六章：－－－制訂各項(xiàng)衛(wèi)生制度；如無(wú)菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物；進(jìn)入潔凈室人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品等。

第六章：－－－制訂各項(xiàng)衛(wèi)生制度；100第七章：4條。規(guī)定藥品生產(chǎn)驗(yàn)證包括廠(chǎng)房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證；第八章：5條。規(guī)定生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的各項(xiàng)制度和記錄；如生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；批生產(chǎn)記錄；規(guī)定質(zhì)量管理文件；制訂文件的要求等。第八章：5條。101第九章：8條。規(guī)定每批產(chǎn)品應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平衡進(jìn)行檢查；如規(guī)定生產(chǎn)批號(hào)；藥品包裝記錄；清場(chǎng)記錄等。

第九章：8條。102第十章：------質(zhì)量管理部門(mén)的職責(zé)，對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行評(píng)估。第十一章：-----每批成品銷(xiāo)售記錄；第十二章：------建立不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度。第十三章：------企業(yè)自檢自檢記錄第十四章：－－對(duì)11條用語(yǔ)確定其含義。

第十章：------質(zhì)量管理部門(mén)的職責(zé)，對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行103二、GMP認(rèn)證

驗(yàn)證(verification)：通過(guò)檢查和提供客觀證據(jù)，對(duì)規(guī)定要求已得到滿(mǎn)足的認(rèn)可。二、GMP認(rèn)證驗(yàn)證(verification)：104認(rèn)證(certification)：由第三方對(duì)產(chǎn)品生成、服務(wù)過(guò)程或質(zhì)量管理體系符合規(guī)定要求作出書(shū)面保證的程序。認(rèn)證必須由第三方進(jìn)行，并具有擔(dān)保的責(zé)任。

認(rèn)證(certification)：105(一)GMP認(rèn)證的意義和管理部門(mén)管理部門(mén)：國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全國(guó)藥品GMP認(rèn)證工作；國(guó)家藥品監(jiān)督食品管理局藥品認(rèn)證管理中心承擔(dān)GMP認(rèn)證的具體工作。(一)GMP認(rèn)證的意義和管理部門(mén)管理部門(mén)：106(二)申請(qǐng)與檢查

程序：企業(yè)－填寫(xiě)《藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)書(shū)》－按規(guī)定報(bào)送資料－省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)資料初審－國(guó)家藥品監(jiān)督管理認(rèn)證中心進(jìn)行技術(shù)審查－符合要求－實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。(二)申請(qǐng)與檢查程序：107(三)審批與發(fā)證

國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局－對(duì)認(rèn)證合格的企業(yè)(車(chē)間)頒發(fā)《藥品GMP證書(shū)》。新開(kāi)辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)《藥品GMP證書(shū)》有效期1年，期滿(mǎn)前3個(gè)月重新申請(qǐng)認(rèn)證，認(rèn)證合格后頒發(fā)的《藥品GMP證書(shū)》有效期5年。

(三)審批與發(fā)證國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局－對(duì)認(rèn)證合格的企業(yè)(108(四)日常監(jiān)督檢查

省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)對(duì)本轄區(qū)內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行GMP認(rèn)證后的日常監(jiān)督檢查，一般每?jī)赡隀z查一次。

(四)日常監(jiān)督檢查省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)對(duì)本轄區(qū)內(nèi)的藥品109第四節(jié)數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量管理中的應(yīng)用

一、質(zhì)量概念質(zhì)量：達(dá)到持續(xù)的顧客滿(mǎn)意。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)；我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化組織所制定的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(GB)；第四節(jié)數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量管理中的應(yīng)用一、質(zhì)量概念110二、藥品質(zhì)量與過(guò)程

二、藥品質(zhì)量與過(guò)程111三、數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量管理中的應(yīng)用

(一)因果分析圖(也叫魚(yú)刺圖)三、數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量管理中的應(yīng)用(一)因果分析圖(也112第八章制藥工業(yè)與GMP課件113(二)排列圖

排列圖是在影響質(zhì)量的諸多因素中，找出主要影響因素的圖。(二)排列圖排列圖是在影響質(zhì)量的諸多因素中，找出主要影響因114第八章制藥工業(yè)與GMP課件115(三)關(guān)聯(lián)圖

(三)關(guān)聯(lián)圖116(四)直方圖

(四)直方圖117思考題1.制藥工業(yè)的發(fā)展有什么特點(diǎn)。2.藥品質(zhì)量管理中經(jīng)常運(yùn)用的統(tǒng)計(jì)方法圖有哪幾種，舉例說(shuō)明因果分析圖的運(yùn)用。3.什么是GMP?GMP有何特點(diǎn)?我國(guó)現(xiàn)行GMP是何時(shí)由何部門(mén)發(fā)布的?現(xiàn)行GMP規(guī)定藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)的空氣潔凈度是如何劃分的?4.什么是批號(hào)?思考題1.制藥工業(yè)的發(fā)展有什么特點(diǎn)。118GMP是從藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中獲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的總結(jié)。人類(lèi)社會(huì)在經(jīng)歷了12次較大的藥物災(zāi)難，特別是20世紀(jì)出現(xiàn)了最大的藥物災(zāi)難“反應(yīng)?！笔录螅娨髮?duì)藥品制劑嚴(yán)格監(jiān)督的法律。再此背景下，美國(guó)于1962年修訂了《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》（FederalFoodDrugCosmeticAct）.

GMP作為制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的法規(guī)，在國(guó)外已有三十年的歷史。美國(guó)FDA于1963年首先頒布了GMP，這是世界上最早的一部GMP，在實(shí)施過(guò)程中，經(jīng)過(guò)數(shù)次修訂，可以說(shuō)是至今較為完善、內(nèi)容較詳細(xì)、標(biāo)準(zhǔn)最高的GMP?，F(xiàn)在美國(guó)要求，凡是向美國(guó)出口藥品的制藥企業(yè)以及在美國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)藥品的制藥企業(yè)，都要符合美國(guó)GMP要求。

1969年世界衛(wèi)生組織（WHO）也頒發(fā)了自己的GMP，并向各成員國(guó)家推薦，受到許多國(guó)家和組織的重視，經(jīng)過(guò)三次的修改，也是一部較全面的GMP。

GMP是從藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中獲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的總結(jié)。人類(lèi)社會(huì)在經(jīng)歷了1191971年，英國(guó)制訂了《GMP》（第一版），1977年又修訂了第二版；1983年公布了第三版，現(xiàn)已由歐共體GMP替代。

1971年，英國(guó)制訂了《GMP》（第一版），1977年又修訂1201972年，歐共體公布了《GMP總則》指導(dǎo)歐共體國(guó)家藥品生產(chǎn)，1983年進(jìn)行了較大的修訂，1989年又公布了新的GMP，并編制了一本《補(bǔ)充指南》。1992年又公布了歐洲共同體藥品生產(chǎn)管理規(guī)范新版本。1972年，歐共體公布了《GMP總則》指導(dǎo)歐共體國(guó)家藥品生產(chǎn)1211974年，日本以WHO的GMP為藍(lán)本，頒布了自己的GMP，現(xiàn)已作為一個(gè)法規(guī)來(lái)執(zhí)行。

1988年，東南亞國(guó)家聯(lián)盟也制訂了自己的GMP，作為東南亞聯(lián)盟各國(guó)實(shí)施GMP的文本。

1974年，日本以WHO的GMP為藍(lán)本，頒布了自己的GMP，122此外，德國(guó)、法國(guó)、瑞士、澳大利亞、韓國(guó)、新西蘭、馬來(lái)西亞及臺(tái)灣等國(guó)家和地區(qū)，也先后制訂了GMP，到目前為止，世界上已有100多個(gè)國(guó)家、地區(qū)實(shí)施了GMP或準(zhǔn)備實(shí)施GMP。當(dāng)今世界上GMP分為三種類(lèi)型。此外，德國(guó)、法國(guó)、瑞士、澳大利亞、韓國(guó)、新西蘭、馬來(lái)西亞及臺(tái)123國(guó)家頒發(fā)的GMP，例如：

中華人民共和國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）；

美國(guó)FDA頒布的《cGMP》（現(xiàn)行GMP）；

日本厚生省頒布的《GMP》。

地區(qū)性制訂的GMP，例如：

歐洲共同體頒布的《GMP》；

東南亞國(guó)家聯(lián)盟頒布的《GMP》.

3.國(guó)際組織制訂的GMP，例如：

世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的《GMP》（1991年）。

我國(guó)GMP推行過(guò)程

國(guó)家頒發(fā)的GMP，例如：124我國(guó)提出在制藥企業(yè)中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美國(guó)，遲了二十年。

1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司參照一些先進(jìn)國(guó)家的GMP制訂了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（試行稿），并開(kāi)始在一些制藥企業(yè)試行。

1984，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司又對(duì)1982年的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（試行稿）進(jìn)行修改，變成《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（修訂稿），經(jīng)原國(guó)家醫(yī)藥管理局審查后，正式頒布在全國(guó)推行。

1988年，根據(jù)《藥品管理法》，國(guó)家衛(wèi)生部頒布了我國(guó)第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1988年版），作為正式法規(guī)執(zhí)行。

1991年，根據(jù)《藥品管理法實(shí)施辦法》的規(guī)定，原國(guó)家醫(yī)藥管理局成立了推行GMP、GSP委員會(huì)，協(xié)助國(guó)家醫(yī)藥管理局，負(fù)責(zé)組織醫(yī)藥行業(yè)實(shí)施GMP和GSP工作。

1992年，國(guó)家衛(wèi)生部又對(duì)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1988年版）進(jìn)行修訂，變成《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992年修訂）。

我國(guó)提出在制藥企業(yè)中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GM1251992年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司為了使藥品生產(chǎn)企業(yè)更好地實(shí)施GMP，出版了GMP實(shí)施指南，對(duì)GMP中一些中文，作了比較具體的技術(shù)指導(dǎo)，起到比較好的效果。

1993年，原國(guó)家醫(yī)藥管理局制訂了我國(guó)實(shí)施GMP的八年規(guī)劃（1983年至2000年）。提出“總體規(guī)劃，分步實(shí)施”的原則，按劑型的先后，在規(guī)劃的年限內(nèi)，達(dá)到GMP的要求。

1995年，經(jīng)國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局批準(zhǔn)，成立了中國(guó)藥品認(rèn)證委員會(huì)，并開(kāi)始接受企業(yè)的GMP認(rèn)證申請(qǐng)和開(kāi)展認(rèn)證工作。

1992年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司為了使藥品生產(chǎn)企業(yè)更好地實(shí)施GM1261995年至1997年原國(guó)家醫(yī)藥管理局分別制訂了《粉針劑實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南》、《大容量注射液實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南》、《原料藥實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南》和《片劑、硬膠囊劑、顆粒劑實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南和檢查細(xì)則》等指導(dǎo)文件，并開(kāi)展了粉針劑和大容量注射液劑型的GMP達(dá)標(biāo)驗(yàn)收工作。

1995年至1997年原國(guó)家醫(yī)藥管理局分別制訂了《粉針劑實(shí)施1271998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局總結(jié)近幾年來(lái)實(shí)施GMP的情況，對(duì)1992年修訂訂的GMP進(jìn)行修訂，于1999年6月18日頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂），1999年8月1日起施行，使我國(guó)的GMP更加完善，更加切合國(guó)情、更加嚴(yán)謹(jǐn)，便于藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行。1998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局總結(jié)近幾年來(lái)實(shí)施GMP的情況，128RulesandGuidanceforPharmaceuticalManufacturersandDistributors2002(The"OrangeGuide")Author:MedicinesControlAgencyPublisher:StationeryOfficeISBN10:0113225598

ISBN13:978011322559X

Price:￡24.50

Published:Oct2002

Commonlyknownasthe"OrangeGuide",thispublicationbringstogetherthemainpharmaceuticalRegulations,Directivesandguidance,includingGMPandGDP,whichmanufacturersandwholesalersareexpectedtofollowwhenmakinganddistributingmedicinalproductsintheEuropeanUnionandEuropeanEconomicArea.This2002editionhasbeensubstantiallyupdatedtoincludethefollowing:Newannexes15,16,17and18totheEUguidelinesinGoodManufacturingPracticeincludingtheICHGMPforactivepharmaceuticalingredients.RevisedannexesintheGuidetoGMPonthemanufactureofsterileproducts(annex1),medicinalgases(annex6)andonproduc