第5章-藥物對心血管系統(tǒng)的毒性課件

第五章

藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用第五章

藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用第一節(jié)心血管的損傷形態(tài)學和生理功能基礎一、形態(tài)學基礎心肌細胞分類：普通心肌細胞：興奮性、傳導性、收縮性自律細胞：興奮性、傳導性、自律性竇房結、房室束、房室結、普肯耶纖維第一節(jié)心血管的損傷形態(tài)學和生理功能基礎一、形態(tài)學基礎心臟毒性的常見靶點：心肌的能量利用離子通道細胞內(nèi)鈣的轉運第5章-藥物對心血管系統(tǒng)的毒性課件Ca2+的轉運是心臟毒性的常見靶點。心肌細胞Ca2+池容量小，對細胞外Ca2+的依賴性高。藥物或毒性對Ca2+轉運的影響易導致心臟毒性Ca2+的轉運是心臟毒性的常見靶點。二、生理功能基礎心血管系統(tǒng)由心臟、動脈、毛細血管及靜脈組成。通過血液循環(huán)不斷將氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)和激素等運送到全身各組織器官，并將器官、組織所產(chǎn)生的二氧化碳、其它代謝產(chǎn)物帶到排泄器官排出體外，以保證機體物質(zhì)代謝和生物功能的正常進行。心血管系統(tǒng)產(chǎn)生損傷，器官和組織將失去氧及營養(yǎng)供應，新陳代謝不能正常進行，造成生命正?；顒硬荒苓M行。二、生理功能基礎心血管系統(tǒng)由心臟、動脈、毛細血管及靜脈組成。短時間藥物心血管的毒性作用：大多可逆：心肌酶譜變化、心律失常等長時間藥物心血管的毒性作用：出現(xiàn)代償性變化：如心肌肥厚短時間藥物心血管的毒性作用：第二節(jié)、藥物對心血管損傷的類型藥源性心力衰竭藥源性心律失常藥源性高血壓藥源性低血壓其他：藥源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、瓣膜病等第二節(jié)、藥物對心血管損傷的類型藥源性心力衰竭一、藥源性心力衰竭藥物直接或間接作用于心臟，引起心肌收縮力減弱、前后負荷增加、組織對供血的需要增加等，導致心功能失代償、心排出量減少、外周組織灌注不足，無法滿足機體組織代謝需要而產(chǎn)生的綜合征，稱為藥源性心力衰竭(drug-inducedheartfailure，DIHF)。一、藥源性心力衰竭臨床特點：發(fā)病急驟，進展較快，死亡率高。藥源性心力衰竭近年來隨著各類新的化學藥品的不斷問世，罹患者與日俱增，已成為嚴重威脅人類健康的疾病之一。臨床特點：發(fā)病急驟，進展較快，死亡率高。藥源性心力衰竭主要原因：抑制心肌收縮力誘發(fā)心律失常，使心臟泵血功能發(fā)生障礙而誘發(fā)其它：心肌細胞直接毒性作用，引起心肌細胞變性、壞死誘發(fā)心肌缺血。誘發(fā)過敏性心肌炎、過敏性心包炎藥源性心力衰竭主要原因：1．抗心律失常藥常見為有負性肌力作用的抗心律失常藥物：如普羅帕酮、丙吡胺、胺碘酮等抗心律失常藥引起的心力衰竭發(fā)生率相對較低，多發(fā)生在原有心臟病的患者。1．抗心律失常藥2．強心藥洋地黃類中毒時，可誘發(fā)或加重心衰,這與其誘導心律失常、增強交感活性有重要關系。2．強心藥3．抗高血壓藥常與長期用藥后突然停藥，高血壓反跳升高有關。長期應用哌唑嗪后突然撤藥，可顯現(xiàn)原有心衰而致病情惡化。4．擬交感藥腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、間羥胺等大劑量或長期應用時，可致心肌灶狀壞死、炎性滲出甚至心包臟層出血，從而導致急性左心衰竭。3．抗高血壓藥5．抗精神失常藥物氯丙嗪對心臟有直接的抑制作用，可阻斷1受體等復雜的影響。長期應用氯丙嗪可出現(xiàn)心電圖異常、脈搏加快、血壓下降，嚴重者可因心衰致死；鋰離子可抑制心肌去極化，長期使用鋰鹽治療的精神病人，偶爾出現(xiàn)右心衰竭，患者早期常出現(xiàn)各種可逆性心律失常；三環(huán)類抗抑郁藥可阻止單胺類遞質(zhì)的攝取，使心肌去甲腎上腺素濃度升高；并有奎尼丁樣的心肌直接抑制作用。可影響心率、心律及心肌收縮力，治療劑量即可使原有心衰加劇。5．抗精神失常藥物6．抗腫瘤藥多柔比星、柔紅霉素、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、三尖杉堿等可引起心肌細胞出現(xiàn)水腫、線粒體變性和細胞核固縮、心肌細胞凋亡、細胞數(shù)目減少，使心肌收縮力受到抑制而導致心衰。6．抗腫瘤藥二、藥源性心律失常1995～2000年國內(nèi)公開報道的646例藥源性心血管疾病的病例的統(tǒng)計分析：誘發(fā)心律失常的藥物涉及155種，其中心血管系統(tǒng)藥最多，占37.2%。以普羅帕酮引起的最多，為75例，致死病例35例（5.4%）。二、藥源性心律失常1995～2000年國內(nèi)公開報道藥源性心律失常是指藥物非治療目的引起的心律失常，或導致原有的心律失常加重。藥源性心律失常的類型多種多樣，如持續(xù)或非持續(xù)性室速、扭轉型室速(TDP)、心室撲動或心室顫動、室性早搏和室上性心律失常及傳導阻滯等。藥源性心律失常是指藥物非治療目的引起的心律失常，或導致原有的心律失常主要由沖動傳導異常和沖動起源異常引起，前者包括單向、雙向傳導阻滯，后者包括自律性增高和觸發(fā)活動(早后或遲后除極)，某些藥物尤其是抗心律失常藥亦能引起上述機制從而導致心律失常。心律失常主要由沖動傳導異常和沖動起源異常引起，前者包括單向、1、抗心律失常藥為最常見的誘發(fā)心律失常的藥物I類抗心律失常藥在使用過程中均可引起或加重心律失常：Ic>Ia>IbIa類藥物：奎尼丁治療期間有0.5％～9％病人出現(xiàn)昏厥，普魯卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少見。丙吡胺導致致命性心律失常的發(fā)生率為1％一6％。Ib類藥物：利多卡因、苯妥因鈉、美西律致心律失常發(fā)生率較低(1％)Ⅱ類、Ⅲ類較少引起心律失常1、抗心律失常藥Ic類藥物：氟卡尼、恩卡尼、普羅帕酮和乙嗎噻嗪抗心律失常作用極強，但容易致心律失常。恩卡尼治療治療室上性心動過速心律失常發(fā)生率高達1l％，其中有28％為致命性室撲或室顫。氟卡尼治療持續(xù)性室速時心律失常發(fā)生率6.6％。普羅帕酮和乙嗎噻嗪急性給藥致心律失常發(fā)生率分別為8％和11％。Ic類藥物：氟卡尼、恩卡尼、普羅帕酮和乙嗎噻嗪抗心律失常作用2．抗病原體藥抗病毒藥金剛烷胺過量可致扭轉型室速，該藥能抑制突觸前兒茶酚胺再攝取。紅霉素可引起長Q-T間期綜合征和扭轉型室速，靜脈點滴紅霉素對心肌收縮力有直接抑制作用，動物實驗發(fā)現(xiàn)可導致低血鉀，并有Ia類藥物延長動作電位時程及降低Vmax效應。復方磺胺甲惡唑、氯喹也能導致多型室速和扭轉型室速，機制尚不明了，可能與特異質(zhì)反應有關。2．抗病原體藥服用抗血吸蟲病銻劑病人會出現(xiàn)ST段及T波變化，亦可發(fā)生室上性心律失常與室性心律失常?？诜^孢拉定容易引起室性早搏，其注射液容易引起復雜性多型心律失常，發(fā)病原因不明。服用抗血吸蟲病銻劑病人會出現(xiàn)ST段及T波變化，亦可發(fā)生室上性3．抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥引起Q-T間期延長和扭轉型室速的報道較多見。單胺氧化酶抑制劑誘發(fā)室性早搏多見。與其升高兒茶酚胺水平及加壓反應有關。4．皮質(zhì)激素類大劑量給皮質(zhì)激素類藥引起猝死，推測與嚴重心律失常有關。皮質(zhì)激素沖擊治療期間47％病人出現(xiàn)心悸、室性早搏。動物實驗證實，地塞米松所致的心律失常與引起兒茶酚胺釋放有關。3．抗抑郁藥5．鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑易致多種緩慢型心律失常，較常見的是傳導異常、竇性心動過緩。例如：維拉帕米引起傳導阻滯，機制：維拉帕米劑量過大或在體內(nèi)蓄積時，其L-異構體含量相應增高（L-異構體引起房室傳導阻滯的作用比消旋體強10倍）。抑制竇房結，導致心動過緩、心臟驟停、低血壓等。誘發(fā)房顫、室顫等快速型心律失常。5．鈣通道阻滯劑6.其它藥物抗組胺藥特非那定、阿司咪唑：SFDA通報阿司咪唑的可疑不良反應以過敏反應和心血管系統(tǒng)反應為主,嚴重過敏性休克7例,心律失常5例,心律失常者中4例為尖端扭轉性室性心動過速。有機磷農(nóng)藥中毒可導致室速、心室顫動等。降膽固醇藥丙丁酚可致實驗動物室顫猝死。正性肌力藥多巴胺、多巴酚丁胺、米爾利酮可致室性早搏，其機制可能與刺激腎上腺系受體、影響細胞內(nèi)鈣離子、兒茶酚胺效應和延遲后除極有關。6.其它藥物蝮蛇抗栓酶引發(fā)心律失常包括心房纖顫、房室傳導阻滯、竇性心動過速、頻發(fā)交界性早搏伴室內(nèi)差異傳導、房性早搏等。抗腫瘤藥多柔比星、柔紅霉素、三尖杉堿等誘發(fā)的心肌損害，常以心功能不全為主要表現(xiàn)，約有30％并發(fā)心律失常，表現(xiàn)為房性早搏或室性早搏、竇速、室上速或室速，心律失常的發(fā)生與用藥劑量和時間長短相關。利多氟嗪、乙醚、三氯甲烷、氯乙烯、阿片堿類等也可引起心律失常。第5章-藥物對心血管系統(tǒng)的毒性課件三、致藥源性高血壓的藥物1．含鈉鹽藥物鈉與高血壓發(fā)病關系密切，血細胞內(nèi)和／或血管平滑肌細胞鈉離子含量增加，可直接或間接地使外周阻力增加。給健康人大量鈉鹽，可出現(xiàn)一過性的血壓增高；原發(fā)性高血壓患者約有1／3為鈉敏感。鈉鹽對高齡、女性、肥胖、有高血壓家族史、并發(fā)糖尿病或腎臟疾病更容易引起血壓升高。含鈉藥物可引起細胞內(nèi)水鈉潴留，血管壁增厚，對升壓物質(zhì)更為敏感。含鈉藥物主要有抗生素、制酸劑和輸液制品等。三、致藥源性高血壓的藥物1．含鈉鹽藥物2．皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素的病人，20％出現(xiàn)血壓升高。機制：鹽皮質(zhì)激素效應增加兒茶酚胺的敏感性促進脂肪分解，引起高脂血癥和動脈粥樣硬化。引起肝損傷的藥物也可導致藥源性高血壓，其機制為肝臟滅活皮質(zhì)激素的能力降低。2．皮質(zhì)激素3.性激素與同化激素刺激血管緊張素的生成刺激骨髓造血功能，使紅細胞與血紅蛋白增加，導致血液流變學改變，并能促進腎小管對水、鈉重吸收，從而引起血壓升高。3.性激素與同化激素4．非甾體抗炎藥抑制環(huán)氧化酶，阻礙前列腺素合成，減少了前列腺素對血管的擴張作用；促進近曲小管對鈉的重吸收，使血壓升高。拮抗抗高血壓藥物的作用：影響利尿藥和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的降壓作用，而使病人血壓升高。4．非甾體抗炎藥5．口服避孕藥刺激肝臟合成血管緊張素原，導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增高，外周血管阻力增加，水鈉潴留降低腎小球濾過率，促進腎小管鈉重吸收促進ACTH分泌，增加心輸出量等引起血壓升高。5．口服避孕藥6．抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥與單胺氧化酶抑制劑合用，易引起高血壓危象，應嚴禁合用。如果換藥，中間至少要停藥2周以上才可使用另一種藥物。單胺氧化酶抑制劑不宜與利血平、胍乙啶、左旋多巴、多巴胺、麻黃堿等合用，以免發(fā)生高血壓。6．抗抑郁藥7．直接作用于血管平滑肌的藥物凡能激動末梢受體或受體的藥物，均具有一定的升高血壓作用。治療偏頭痛的麥角胺和具有縮宮作用的麥角新堿等直接收縮血管平滑肌而具有升壓作用。7．直接作用于血管平滑肌的藥物8．麻醉藥品氯胺酮和-羥丁酸鈉等具有阻斷迷走神經(jīng)和興奮交感神經(jīng)作用而使血壓升高。血管收縮劑和可卡因同時應用可引起嚴重的高血壓，甚至誘發(fā)高血壓危象。大量應用可卡因可使血壓一過性升高，而中毒致死者則是由于交感興奮、心肌損害和高血壓引起。8．麻醉藥品9．抗高血壓藥物的反常效應與停藥綜合征高血壓病人服用抗高血壓藥物治療可出現(xiàn)血壓升高的反?，F(xiàn)象，如甲基多巴、可樂定、胍乙啶、利血平等靜脈注射會引起短暫的血壓升高，忌用于高血壓危象和嗜鉻細胞瘤的病人。長期使用抗高血壓藥停藥過快，可誘發(fā)高血壓9．抗高血壓藥物的反常效應與停藥綜合征10．其他藥物促紅細胞生成素可能機制：促紅細胞生成，血液黏度和血容量增加；增加血管對某些血管加壓物質(zhì)的反應性，誘發(fā)血管收縮。環(huán)孢素(CsA)有10％～80％病人可在用藥數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)血壓升高，多為輕中度高血壓，也有部分患者迅速發(fā)生嚴重的高血壓和高血壓腦病?？赡艿臋C制：收縮腎血管，使腎血流量和腎小球濾過率降低，鈉離子重吸收增加。對腎臟的直接毒性損傷。10．其他藥物四、致藥源性低血壓的藥物1．血管擴張藥硝酸甘油、亞硝酸異戊酯等對小靜脈和小動脈均有明顯的擴張作用，易導致血壓急劇下降。硝普鈉作用機制與硝酸甘油相似，靜脈滴注速度過快或過量可引起嚴重的低血壓。其他：如硝苯地平等也可引起體位性低血壓四、致藥源性低血壓的藥物2．中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥溴丙胺太林M膽堿受體阻滯藥，大劑量時阻滯神經(jīng)節(jié)，引起體位性低血壓。利血平耗竭下丘腦及交感神經(jīng)末梢的兒茶酚胺類物質(zhì)，使交感神經(jīng)張力降低，外周小動脈擴張而降低血壓，作用緩慢而持久。甲基多巴興奮延髓腦血管運動中樞的受體，抑制外周交感神經(jīng)，引起小動脈擴張，外周血管阻力降低而致血壓下降，過量容易導致體位性低血壓?？蓸范ㄗ饔糜谘铀韪雇鈧群诉溥蜻荏w，抑制交感神經(jīng)的傳遞，從而發(fā)揮中樞降壓作用，偶見體位性低血壓。2．中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥3．抗精神病藥氯丙嗪可阻滯受體、抑制心肌ATP酶，易引起老年人、高血壓和動脈粥樣硬化患者發(fā)生低血壓。3．抗精神病藥4．其他藥物青霉素、鏈霉素、慶大霉素、磺胺類和某些頭孢菌素類等抗病原微生物藥物，容易導致過敏反應，一般均可引起血壓下降，低血壓持續(xù)時間長短不等，嚴重者導致過敏性休克。少數(shù)阿司匹林過敏體質(zhì)患者用藥后可出現(xiàn)低血壓；年老體弱、血容量不足的患者，過量使用后導致大量出汗，造成血容量減少、血壓下降，甚至易出現(xiàn)低血容量性休克。4．其他藥物五、其他藥源性心血管疾病

(一)藥源性心肌缺血心肌細胞幾乎沒有能量貯存，必須依靠循環(huán)系統(tǒng)的及時供氧而滿足其代謝需要，當氧的供應不能滿足需要時即發(fā)生心肌缺血，主要表現(xiàn)為心絞痛。長期使用受體阻滯藥突然停藥可致不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死或猝死，主要原因是停藥后心率突然加快致心肌耗氧增加，而氧供相對不足所致。五、其他藥源性心血管疾病

(一)藥源性心肌缺血短效鈣通道阻滯劑硝苯地平可使血管舒張，外周阻力下降，反射性引起心動過速，可致突發(fā)性血管舒張和心絞痛惡化，甚至導致死亡。因此使用該類藥物治療高血壓時最好換用長效制劑。甲狀腺素、苯丙胺、受體激動藥、咖啡因、雙嘧達莫、麥角胺、茶堿、長春堿、長春新堿等均可引起心肌缺血。短效鈣通道阻滯劑硝苯地平可使血管舒張，外周阻力下降，反射性引(二)藥源性血栓栓塞疾病藥物的化學刺激或對機體凝血功能的影響，可引起動脈或靜脈血栓形成，以靜脈栓塞最常見，死亡率為1％～2％。深部靜脈血栓常見于下肢和骨盆靜脈，臨床特征為伴有腫脹、發(fā)紅(充血)和大腿疼痛。肺循環(huán)中靜脈血栓破裂沉積可致肺栓塞，表現(xiàn)為憋氣、胸痛。若血栓發(fā)生于動脈，可引起外周動脈(包括下肢和腦循環(huán))閉塞。(二)藥源性血栓栓塞疾病避孕藥對血壓、血小板功能、凝血功能、糖和脂質(zhì)代謝均有影響。有增加深部靜脈血栓或肺栓塞的危險。靜脈內(nèi)注入四環(huán)素類、紅霉素、青霉素、萬古霉素、兩性霉素B、放線菌素D、絲裂霉素等抗生素也可引起血栓栓塞性疾病。避孕藥對血壓、血小板功能、凝血功能、糖和脂質(zhì)代謝均有影響。有(三)瓣膜病變研究發(fā)現(xiàn)，食欲抑制劑可致二尖瓣、主動脈瓣和三尖瓣疾病，如服用芬氟拉明、芬特明的病人出現(xiàn)二尖瓣拉長、增厚、變白和發(fā)亮(三)瓣膜病變(四)心肌炎與心肌病過敏性心肌炎：所有可致變態(tài)反應的藥物均有可能引起此類病變中毒性心肌炎：損傷程度具有劑量依賴性。心肌?。ㄎ澹┬陌祝┭苎?四)心肌炎與心肌病第三節(jié)

藥物對心血管系統(tǒng)損傷的評價一、在體評價1.心電圖：簡便、實用、經(jīng)濟、無創(chuàng)2.超聲心動圖3.核醫(yī)學檢查4.心電向量圖5.核磁共振第三節(jié)

藥物對心血管系統(tǒng)損傷的評價一、在體評價二、臨床病理學評價1.組織病理學檢查2.心肌酶譜和心肌蛋白檢查心肌酶譜：持續(xù)時間短、敏感性、特異性差乳酸脫氫酶天門冬氨酸轉氨酶肌酸激酶：其中CK-MB主要存在于心肌，敏感性、特異性相對較高二、臨床病理學評價心肌蛋白肌紅蛋白：特異性不高、敏感性高，是心肌早期受損的標志物。肌鈣蛋白：其中cTnI心肌受損后出現(xiàn)早，持續(xù)時間長，特異性和敏感性高。是動態(tài)心臟毒性檢測的常規(guī)指標。3.電解質(zhì)三、動力學評價心排出量、心率、心室內(nèi)壓、血壓等。心肌蛋白此課件下載可自行編輯修改，供參考！感謝您的支持，我們努力做得更好！此課件下載可自行編輯修改，供參考！第五章

藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用第五章

藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用第一節(jié)心血管的損傷形態(tài)學和生理功能基礎一、形態(tài)學基礎心肌細胞分類：普通心肌細胞：興奮性、傳導性、收縮性自律細胞：興奮性、傳導性、自律性竇房結、房室束、房室結、普肯耶纖維第一節(jié)心血管的損傷形態(tài)學和生理功能基礎一、形態(tài)學基礎心臟毒性的常見靶點：心肌的能量利用離子通道細胞內(nèi)鈣的轉運第5章-藥物對心血管系統(tǒng)的毒性課件Ca2+的轉運是心臟毒性的常見靶點。心肌細胞Ca2+池容量小，對細胞外Ca2+的依賴性高。藥物或毒性對Ca2+轉運的影響易導致心臟毒性Ca2+的轉運是心臟毒性的常見靶點。二、生理功能基礎心血管系統(tǒng)由心臟、動脈、毛細血管及靜脈組成。通過血液循環(huán)不斷將氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)和激素等運送到全身各組織器官，并將器官、組織所產(chǎn)生的二氧化碳、其它代謝產(chǎn)物帶到排泄器官排出體外，以保證機體物質(zhì)代謝和生物功能的正常進行。心血管系統(tǒng)產(chǎn)生損傷，器官和組織將失去氧及營養(yǎng)供應，新陳代謝不能正常進行，造成生命正常活動不能進行。二、生理功能基礎心血管系統(tǒng)由心臟、動脈、毛細血管及靜脈組成。短時間藥物心血管的毒性作用：大多可逆：心肌酶譜變化、心律失常等長時間藥物心血管的毒性作用：出現(xiàn)代償性變化：如心肌肥厚短時間藥物心血管的毒性作用：第二節(jié)、藥物對心血管損傷的類型藥源性心力衰竭藥源性心律失常藥源性高血壓藥源性低血壓其他：藥源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、瓣膜病等第二節(jié)、藥物對心血管損傷的類型藥源性心力衰竭一、藥源性心力衰竭藥物直接或間接作用于心臟，引起心肌收縮力減弱、前后負荷增加、組織對供血的需要增加等，導致心功能失代償、心排出量減少、外周組織灌注不足，無法滿足機體組織代謝需要而產(chǎn)生的綜合征，稱為藥源性心力衰竭(drug-inducedheartfailure，DIHF)。一、藥源性心力衰竭臨床特點：發(fā)病急驟，進展較快，死亡率高。藥源性心力衰竭近年來隨著各類新的化學藥品的不斷問世，罹患者與日俱增，已成為嚴重威脅人類健康的疾病之一。臨床特點：發(fā)病急驟，進展較快，死亡率高。藥源性心力衰竭主要原因：抑制心肌收縮力誘發(fā)心律失常，使心臟泵血功能發(fā)生障礙而誘發(fā)其它：心肌細胞直接毒性作用，引起心肌細胞變性、壞死誘發(fā)心肌缺血。誘發(fā)過敏性心肌炎、過敏性心包炎藥源性心力衰竭主要原因：1．抗心律失常藥常見為有負性肌力作用的抗心律失常藥物：如普羅帕酮、丙吡胺、胺碘酮等抗心律失常藥引起的心力衰竭發(fā)生率相對較低，多發(fā)生在原有心臟病的患者。1．抗心律失常藥2．強心藥洋地黃類中毒時，可誘發(fā)或加重心衰,這與其誘導心律失常、增強交感活性有重要關系。2．強心藥3．抗高血壓藥常與長期用藥后突然停藥，高血壓反跳升高有關。長期應用哌唑嗪后突然撤藥，可顯現(xiàn)原有心衰而致病情惡化。4．擬交感藥腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、間羥胺等大劑量或長期應用時，可致心肌灶狀壞死、炎性滲出甚至心包臟層出血，從而導致急性左心衰竭。3．抗高血壓藥5．抗精神失常藥物氯丙嗪對心臟有直接的抑制作用，可阻斷1受體等復雜的影響。長期應用氯丙嗪可出現(xiàn)心電圖異常、脈搏加快、血壓下降，嚴重者可因心衰致死；鋰離子可抑制心肌去極化，長期使用鋰鹽治療的精神病人，偶爾出現(xiàn)右心衰竭，患者早期常出現(xiàn)各種可逆性心律失常；三環(huán)類抗抑郁藥可阻止單胺類遞質(zhì)的攝取，使心肌去甲腎上腺素濃度升高；并有奎尼丁樣的心肌直接抑制作用。可影響心率、心律及心肌收縮力，治療劑量即可使原有心衰加劇。5．抗精神失常藥物6．抗腫瘤藥多柔比星、柔紅霉素、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、三尖杉堿等可引起心肌細胞出現(xiàn)水腫、線粒體變性和細胞核固縮、心肌細胞凋亡、細胞數(shù)目減少，使心肌收縮力受到抑制而導致心衰。6．抗腫瘤藥二、藥源性心律失常1995～2000年國內(nèi)公開報道的646例藥源性心血管疾病的病例的統(tǒng)計分析：誘發(fā)心律失常的藥物涉及155種，其中心血管系統(tǒng)藥最多，占37.2%。以普羅帕酮引起的最多，為75例，致死病例35例（5.4%）。二、藥源性心律失常1995～2000年國內(nèi)公開報道藥源性心律失常是指藥物非治療目的引起的心律失常，或導致原有的心律失常加重。藥源性心律失常的類型多種多樣，如持續(xù)或非持續(xù)性室速、扭轉型室速(TDP)、心室撲動或心室顫動、室性早搏和室上性心律失常及傳導阻滯等。藥源性心律失常是指藥物非治療目的引起的心律失常，或導致原有的心律失常主要由沖動傳導異常和沖動起源異常引起，前者包括單向、雙向傳導阻滯，后者包括自律性增高和觸發(fā)活動(早后或遲后除極)，某些藥物尤其是抗心律失常藥亦能引起上述機制從而導致心律失常。心律失常主要由沖動傳導異常和沖動起源異常引起，前者包括單向、1、抗心律失常藥為最常見的誘發(fā)心律失常的藥物I類抗心律失常藥在使用過程中均可引起或加重心律失常：Ic>Ia>IbIa類藥物：奎尼丁治療期間有0.5％～9％病人出現(xiàn)昏厥，普魯卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少見。丙吡胺導致致命性心律失常的發(fā)生率為1％一6％。Ib類藥物：利多卡因、苯妥因鈉、美西律致心律失常發(fā)生率較低(1％)Ⅱ類、Ⅲ類較少引起心律失常1、抗心律失常藥Ic類藥物：氟卡尼、恩卡尼、普羅帕酮和乙嗎噻嗪抗心律失常作用極強，但容易致心律失常。恩卡尼治療治療室上性心動過速心律失常發(fā)生率高達1l％，其中有28％為致命性室撲或室顫。氟卡尼治療持續(xù)性室速時心律失常發(fā)生率6.6％。普羅帕酮和乙嗎噻嗪急性給藥致心律失常發(fā)生率分別為8％和11％。Ic類藥物：氟卡尼、恩卡尼、普羅帕酮和乙嗎噻嗪抗心律失常作用2．抗病原體藥抗病毒藥金剛烷胺過量可致扭轉型室速，該藥能抑制突觸前兒茶酚胺再攝取。紅霉素可引起長Q-T間期綜合征和扭轉型室速，靜脈點滴紅霉素對心肌收縮力有直接抑制作用，動物實驗發(fā)現(xiàn)可導致低血鉀，并有Ia類藥物延長動作電位時程及降低Vmax效應。復方磺胺甲惡唑、氯喹也能導致多型室速和扭轉型室速，機制尚不明了，可能與特異質(zhì)反應有關。2．抗病原體藥服用抗血吸蟲病銻劑病人會出現(xiàn)ST段及T波變化，亦可發(fā)生室上性心律失常與室性心律失常?？诜^孢拉定容易引起室性早搏，其注射液容易引起復雜性多型心律失常，發(fā)病原因不明。服用抗血吸蟲病銻劑病人會出現(xiàn)ST段及T波變化，亦可發(fā)生室上性3．抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥引起Q-T間期延長和扭轉型室速的報道較多見。單胺氧化酶抑制劑誘發(fā)室性早搏多見。與其升高兒茶酚胺水平及加壓反應有關。4．皮質(zhì)激素類大劑量給皮質(zhì)激素類藥引起猝死，推測與嚴重心律失常有關。皮質(zhì)激素沖擊治療期間47％病人出現(xiàn)心悸、室性早搏。動物實驗證實，地塞米松所致的心律失常與引起兒茶酚胺釋放有關。3．抗抑郁藥5．鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑易致多種緩慢型心律失常，較常見的是傳導異常、竇性心動過緩。例如：維拉帕米引起傳導阻滯，機制：維拉帕米劑量過大或在體內(nèi)蓄積時，其L-異構體含量相應增高（L-異構體引起房室傳導阻滯的作用比消旋體強10倍）。抑制竇房結，導致心動過緩、心臟驟停、低血壓等。誘發(fā)房顫、室顫等快速型心律失常。5．鈣通道阻滯劑6.其它藥物抗組胺藥特非那定、阿司咪唑：SFDA通報阿司咪唑的可疑不良反應以過敏反應和心血管系統(tǒng)反應為主,嚴重過敏性休克7例,心律失常5例,心律失常者中4例為尖端扭轉性室性心動過速。有機磷農(nóng)藥中毒可導致室速、心室顫動等。降膽固醇藥丙丁酚可致實驗動物室顫猝死。正性肌力藥多巴胺、多巴酚丁胺、米爾利酮可致室性早搏，其機制可能與刺激腎上腺系受體、影響細胞內(nèi)鈣離子、兒茶酚胺效應和延遲后除極有關。6.其它藥物蝮蛇抗栓酶引發(fā)心律失常包括心房纖顫、房室傳導阻滯、竇性心動過速、頻發(fā)交界性早搏伴室內(nèi)差異傳導、房性早搏等。抗腫瘤藥多柔比星、柔紅霉素、三尖杉堿等誘發(fā)的心肌損害，常以心功能不全為主要表現(xiàn)，約有30％并發(fā)心律失常，表現(xiàn)為房性早搏或室性早搏、竇速、室上速或室速，心律失常的發(fā)生與用藥劑量和時間長短相關。利多氟嗪、乙醚、三氯甲烷、氯乙烯、阿片堿類等也可引起心律失常。第5章-藥物對心血管系統(tǒng)的毒性課件三、致藥源性高血壓的藥物1．含鈉鹽藥物鈉與高血壓發(fā)病關系密切，血細胞內(nèi)和／或血管平滑肌細胞鈉離子含量增加，可直接或間接地使外周阻力增加。給健康人大量鈉鹽，可出現(xiàn)一過性的血壓增高；原發(fā)性高血壓患者約有1／3為鈉敏感。鈉鹽對高齡、女性、肥胖、有高血壓家族史、并發(fā)糖尿病或腎臟疾病更容易引起血壓升高。含鈉藥物可引起細胞內(nèi)水鈉潴留，血管壁增厚，對升壓物質(zhì)更為敏感。含鈉藥物主要有抗生素、制酸劑和輸液制品等。三、致藥源性高血壓的藥物1．含鈉鹽藥物2．皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素的病人，20％出現(xiàn)血壓升高。機制：鹽皮質(zhì)激素效應增加兒茶酚胺的敏感性促進脂肪分解，引起高脂血癥和動脈粥樣硬化。引起肝損傷的藥物也可導致藥源性高血壓，其機制為肝臟滅活皮質(zhì)激素的能力降低。2．皮質(zhì)激素3.性激素與同化激素刺激血管緊張素的生成刺激骨髓造血功能，使紅細胞與血紅蛋白增加，導致血液流變學改變，并能促進腎小管對水、鈉重吸收，從而引起血壓升高。3.性激素與同化激素4．非甾體抗炎藥抑制環(huán)氧化酶，阻礙前列腺素合成，減少了前列腺素對血管的擴張作用；促進近曲小管對鈉的重吸收，使血壓升高。拮抗抗高血壓藥物的作用：影響利尿藥和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的降壓作用，而使病人血壓升高。4．非甾體抗炎藥5．口服避孕藥刺激肝臟合成血管緊張素原，導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增高，外周血管阻力增加，水鈉潴留降低腎小球濾過率，促進腎小管鈉重吸收促進ACTH分泌，增加心輸出量等引起血壓升高。5．口服避孕藥6．抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥與單胺氧化酶抑制劑合用，易引起高血壓危象，應嚴禁合用。如果換藥，中間至少要停藥2周以上才可使用另一種藥物。單胺氧化酶抑制劑不宜與利血平、胍乙啶、左旋多巴、多巴胺、麻黃堿等合用，以免發(fā)生高血壓。6．抗抑郁藥7．直接作用于血管平滑肌的藥物凡能激動末梢受體或受體的藥物，均具有一定的升高血壓作用。治療偏頭痛的麥角胺和具有縮宮作用的麥角新堿等直接收縮血管平滑肌而具有升壓作用。7．直接作用于血管平滑肌的藥物8．麻醉藥品氯胺酮和-羥丁酸鈉等具有阻斷迷走神經(jīng)和興奮交感神經(jīng)作用而使血壓升高。血管收縮劑和可卡因同時應用可引起嚴重的高血壓，甚至誘發(fā)高血壓危象。大量應用可卡因可使血壓一過性升高，而中毒致死者則是由于交感興奮、心肌損害和高血壓引起。8．麻醉藥品9．抗高血壓藥物的反常效應與停藥綜合征高血壓病人服用抗高血壓藥物治療可出現(xiàn)血壓升高的反?，F(xiàn)象，如甲基多巴、可樂定、胍乙啶、利血平等靜脈注射會引起短暫的血壓升高，忌用于高血壓危象和嗜鉻細胞瘤的病人。長期使用抗高血壓藥停藥過快，可誘發(fā)高血壓9．抗高血壓藥物的反常效應與停藥綜合征10．其他藥物促紅細胞生成素可能機制：促紅細胞生成，血液黏度和血容量增加；增加血管對某些血管加壓物質(zhì)的反應性，誘發(fā)血管收縮。環(huán)孢素(CsA)有10％～80％病人可在用藥數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)血壓升高，多為輕中度高血壓，也有部分患者迅速發(fā)生嚴重的高血壓和高血壓腦病?？赡艿臋C制：收縮腎血管，使腎血流量和腎小球濾過率降低，鈉離子重吸收增加。對腎臟的直接毒性損傷。10．其他藥物四、致藥源性低血壓的藥物1．血管擴張藥硝酸甘油、亞硝酸異戊酯等對小靜脈和小動脈均有明顯的擴張作用，易導致血壓急劇下降。硝普鈉作用機制與硝酸甘油相似，靜脈滴注速度過快或過量可引起嚴重的低血壓。其他：如硝苯地平等也可引起體位性低血壓四、致藥源性低血壓的藥物2．中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥溴丙胺太林M膽堿受體阻滯藥，大劑量時阻滯神經(jīng)節(jié)，引起體位性低血壓。利血平耗竭下丘腦及交感神經(jīng)末梢的兒茶酚胺類物質(zhì)，使交感神經(jīng)張力降低，外周小動脈擴張而降低血壓，作用緩慢而持久。甲基多巴興奮延髓腦血管運動中樞的受體，抑制外周交感神經(jīng)，引起小動脈擴張，外周血管阻力降低而致血壓下降，過量容易導致體位性低血壓?？蓸范ㄗ饔糜谘铀韪雇鈧群诉溥蜻荏w，抑制交感神經(jīng)的傳遞，從而發(fā)揮中樞降壓作用，偶見體位性低血壓。2．中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥3．抗精神病藥氯丙嗪可阻滯受體、抑制心肌ATP酶，易引起老年人、高血壓和動脈粥樣硬化患者發(fā)生低血壓。3．抗精神病藥4．其他藥物青霉素、鏈霉素、慶大霉素、磺胺類和某些頭孢菌素類等抗病原微生物藥物，容易導致過敏反應，一般均可引起血壓下降，低血壓持續(xù)時間長短不等，嚴