2014q2利拉魯肽降低內(nèi)臟脂肪final approval

人GLP-1類似物利拉魯肽為2型糖尿病“解圍”主要內(nèi)容關(guān)注內(nèi)臟脂肪的危害利拉魯肽降糖減圍，獲益更多臨床實(shí)用內(nèi)臟脂肪測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)——腰圍超重/肥胖，2型糖尿病治療的一大困擾1.JiL,etal.

AmJMed.

2013Oct;126(10):925.e11-22;2.Oldridgeetal.JClinEpidemiol2001;54:928–34;3.Obesityandoverweight.Factsheet311WHO的網(wǎng)址：4.BodegardJ,

etal.DiabetesMetab.

2013Sep;39(4):306-13.在新診斷的2型糖尿病患者中，體重增加患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均更高4糖尿病合并肥胖患者的死亡的風(fēng)險(xiǎn)是正常者的近7倍2糖尿病負(fù)擔(dān)的44%來自超重和肥胖3我國(guó)2型糖尿病患者中1：超重BMI≥24kg/m258.3%2型糖尿病肥胖超重腰部以下腰部以上超重/肥胖患者的體型或有不同內(nèi)臟脂肪(VAT)腹盆腔內(nèi)（主要組成）：腹膜內(nèi)：大網(wǎng)膜、腸系膜腹膜外：腹膜前、腹膜后胸腔內(nèi)：心包周圍脂肪組織蘋果形體型(內(nèi)臟脂肪沉積/中心性肥胖)梨形體型(皮下脂肪沉積)皮下脂肪(SAT)位于皮膚下，會(huì)形成脂肪窩或者脂肪團(tuán)人體脂肪組織的分布和肥胖的類型內(nèi)臟脂肪而并非皮下脂肪顯著增加胰島素抵抗Indulekha

K,Clinical

Biochemistry,2011;44:281–287內(nèi)臟脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度LogHOMA-IRLogHOMA-IR（<94.6）（94.6-119.6）（119.7-177.8）（>177.8）（<144.6）（144.6-198）（198.1-259.8）（>259.8）內(nèi)臟脂肪（cm2）皮下脂肪（cm2）p=0.040p=0.147研究對(duì)象隨機(jī)從CURES研究中選出(ChennaiUrbanRuralEpidemiologicalStudy,India),n=227內(nèi)臟脂肪通過CT測(cè)定內(nèi)臟脂肪損害胰島β細(xì)胞，進(jìn)一步加重2型糖尿病的進(jìn)展Haberetal2003;Zraika

etal2002FFAFFA:游離脂肪酸內(nèi)臟&全身循環(huán)門脈系統(tǒng)胰島素抵抗損害β細(xì)胞分泌功能內(nèi)臟脂肪增多顯著增加T2DM患者的心血管病發(fā)生率JClin

Endocrinol

Metab

2012;97:1517-1525心血管病發(fā)生率男性：P<0.0001女性：P<0.01n=1757T2DM男性：低含量-內(nèi)臟脂肪含量≤138.9cm2;中含量：138.9cm2<內(nèi)臟脂肪含量≤204.9cm2;高含量-內(nèi)臟脂肪含量>204.9cm2女性：低含量-內(nèi)臟脂肪含量≤113.6cm2;中含量：113.6cm2<內(nèi)臟脂肪含量≤167.3cm2;高含量-內(nèi)臟脂肪含量>167.3cm2主要內(nèi)容關(guān)注內(nèi)臟脂肪的危害利拉魯肽降糖減圍，獲益更多臨床實(shí)用內(nèi)臟脂肪測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)——腰圍方法臨床應(yīng)用腰圍+++臀圍+大腿圍+頸圍+比例腰臀比++腰圍身高比+腰股比+影像學(xué)CT-MRI-腰圍是臨床評(píng)價(jià)脂肪分布最常用、簡(jiǎn)單的手段CornierMA,Circulation.2011;124:1996-2019+++，被廣泛接受的方法；++，被接受的方法；+，不常使用的方法；-，不推薦在臨床使用。腰圍腰圍與內(nèi)臟脂肪含量顯著相關(guān)

--可作為腹型肥胖/中心性肥胖的判斷標(biāo)準(zhǔn)Després

JP,etal.BMJ.2001;322(7288):716-20.內(nèi)臟脂肪含量（cm2）30025020015010050006080100120140腰圍（cm）Dagenais

GR.;etal.AmHeartJ2005;149:54-60.隨著腰圍的增加，患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高腰圍分層(cm)分層1分層2分層3男性女性<9595–103>103<8787–98>98HOPE研究，n=8802隨訪4.5年，校正BMI，年齡，吸煙，性別，心血管疾病，糖尿病，HDL-膽固醇，總膽固醇等因素校正相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)41.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡11

2型糖尿病治療需要關(guān)注腰圍、關(guān)注內(nèi)臟脂肪中國(guó)肥胖問題工作組.中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南(試用),2003；ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoS

ONE.2013;8(3):e57319;腹型肥胖（中心性肥胖）男性:

腰圍

≥90cm女性:腰圍≥85cm中國(guó)腹型肥胖（中心性肥胖）評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：中國(guó)人群腰圍測(cè)定結(jié)果：

無論總體人群還是T2DM，腰圍超標(biāo)都非常嚴(yán)峻1.ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoS

ONE.2013;8(3):e57319;2.FordES,etal.Int

JObes

(Lond).2011;35:736-43.數(shù)據(jù)來自2007~2008年,≥20歲的中國(guó)人群數(shù)據(jù)n=46024BMI≥28kg/m2腰圍男≥90cm女≥85cmT2DM在降糖同時(shí)更需關(guān)注腰圍（內(nèi)臟脂肪）人群比例（%）T2DM主要內(nèi)容關(guān)注內(nèi)臟脂肪的危害利拉魯肽降糖減圍，獲益更多臨床實(shí)用內(nèi)臟脂肪測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)——腰圍分泌能力胰島素原/胰島素第一時(shí)相胰島素分泌β細(xì)胞功能(HOMA-B)β細(xì)胞量2型糖尿病患者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)體外研究β細(xì)胞凋亡β細(xì)胞的葡萄糖敏感性(胰島素分泌率)β細(xì)胞Madsbad

etal.Diabetologia

2006;49(Suppl.1):A004;Sturis

etal.BrJPharmacol

2003;140:123–32.Rolin

etal.AmJPhysiol

Endocrinol

Metab

2002;283:E745–52;Bregenholt

etal.Diabetologia

2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt

etal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degn

etal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91利拉魯肽對(duì)β細(xì)胞具有多重積極作用使用利拉魯肽HbA1c降幅可達(dá)1.5%1.Marre

M,etal.Diabet

Med.2009;26(3):268-78.2.Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90.3.PratleyRE,et

al.Lancet.2010;375(9724):1447-56.4.Buse

JBetal.Lancet,2009,374(9683):39-47.LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合二甲雙胍Liravs.DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍1.50.9************基線

HbA1c

(%)8.48.5HbA1c下降幅度(%)全人群HbA1c變化(利拉魯肽

vs.DPP-4i);或者在既往OAD單藥/聯(lián)用治療基礎(chǔ)上加用(LEAD-2,-1,-6研究)

***p<0.0001vs.活性對(duì)照藥.數(shù)據(jù)來自26周核心試驗(yàn).1.120.79***利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮安慰劑西格列汀艾塞那肽LEAD-6Liravs.艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍和/或SU8.28.1******利拉魯肽可以顯著、持久的降低體重Buse

etal.Lancet2009;374:39–47Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12-4-3-2-10123組織重量的變化(kg)脂肪組織瘦組織體重降低的86%是脂肪組織的減少(利拉魯肽1.8mg)利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織Jendle

etal.DiabetesObes

Metab.2009;11:1163–72.利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑格列美脲LEAD-2研究(利拉魯肽＋二甲雙胍)

Jendle

etal.DiabetesObes

Metab

.2009;11:1163–72.數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化(kg)-1.6*-2.4*+1.1kg-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4格列美脲+二甲雙胍皮下脂肪利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍體內(nèi)脂肪變化DEXA(雙能X-線吸收儀)掃描內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描利拉魯肽減少脂肪組織主要減少內(nèi)臟脂肪Naucketal.DiabetesCare.2009;32:84–90.利拉魯肽顯著、持久減小腰圍Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12糖尿病早期治療藥物對(duì)血糖、體重及內(nèi)臟脂肪的作用HbA1c體重內(nèi)臟脂肪二甲雙胍—磺脲(SU)—噻唑烷二酮(TZD)DPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑1.Silvil

E,JAMA.2002;287:360-72;2.AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.Endocr

Pract.2013;19:327-36.GLP-1受體激動(dòng)劑降低血糖同時(shí)降低體重與內(nèi)臟脂肪2013年AACE指南：

GLP-1RA作為僅次于二甲雙胍的優(yōu)先用藥選擇AACE指南:GLP-1RA作為僅次于二甲雙胍的優(yōu)先用藥選擇，以及與二甲雙胍聯(lián)合用藥的首選AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.Endocr

Pract.2013;19: