離子通道型受體課件

第七章受體與信號轉導第一節(jié)受體與信號轉導概述受體(receptor)是指能與配體結合并能傳遞信息,引起效應的細胞成分,它是存在于細胞膜上或細胞質內的蛋白質大分子。

受體由兩部分組成：①接受部分(receptor),其功能是與遞質、激素和藥物等配體特異地結合;②效應部分(effector),它起換能作用。

受體的特性:

①飽和性:由于受體數(shù)量有限,它與配體的結合在劑量-反應曲線上有飽和現(xiàn)象;②特異性:受體分子能準確地識別配體及化學結構類似的物質,具高度立體特異性;③可逆性:配體與受體結合位點的結合多數(shù)通過離子鍵、氫鍵或分子間引力作用進行,因此是可逆的。第七章受體與信號轉導第一節(jié)受體與信號轉導概述1第二節(jié)受體的種類與結構根據結構和信號轉導通路受體分為三類:

①離子通道型受體：由配體結合部位與離子通道構成,由4－5個亞基組成,遞質與受體結合后離子通道很快打開,產生快速生理反應,故稱快速非酶受體,如Ach,GABA,谷氨酸和甘氨酸等可逆的受體;②G蛋白偶聯(lián)型受體：膜外配體結合后轉化為內側G蛋白活化,再通過第二信使或效應蛋白的磷酸化起作用,傳遞速度很慢;③與酶相關的單跨膜受體:具有酶活性,受體結合不需要通過G蛋白偶聯(lián),如心鈉肽、腦鈉肽等。④轉錄調節(jié)因子受體：又稱為核受體，其配體包括類固醇激素等脂溶性激素，如糖皮質激素受體、雌激素受體等其脂溶性的配體可自由穿膜來激活受體。第二節(jié)受體的種類與結構2第三節(jié)離子通道型受體離子通道型受體是各種受體中反應最迅速的,主要是因為受體本身即為離子通道．當配體與受體結合時，離子通道開放，細胞膜對離子的選擇通透性增加，從而引起細胞膜興奮性的快速改變。根據亞基結構的不同，離子通道型受體又可以分為數(shù)個亞類，最常見的包括Cys—環(huán)受體亞類、谷氨酸門控的陽離子通道、環(huán)核苷酸受體相關離子通道、上皮鈉通道相關離子通道和內向整流鉀通道相關離子通道等。在生理條件下，離子通道型受體介導的快速電信號在突觸的信號傳遞和整合中起到至關重要的作用，如興奮性突觸后電位(EPSP)和抑制性突觸后電位(IPSP)。第三節(jié)離子通道型受體離子通道型受體是各種受體中反應最迅速3一、離子通道型受體分類

以受體的結構作為指標，離子通道型受體可以分為8個亞類，其中最為常見的5個亞類。1．Cys—環(huán)受體亞類主要包括nAChR、5－羥色氨受體3型(5-HT3R)、GABAAR和GlyR等。最初該類受體被稱為配體門控離子通道超家族(LGICs)，但該命名過于含糊，現(xiàn)在根據其結構的共有特征命名為Cys—環(huán)(Cys-loop)受體亞類。它們的配體來源于細胞外，如ACh、5-HT、GABA及甘氨酸(Gly)等。2．谷氨酸門控的陽離子通道該亞類就是大家所熟知的離子型谷氨酸受體(iGluRs)家族，主要包括3種受體：N—甲基—D—門冬氨酸受體(NMDAR)，(：It!--氨基-3-羧基-5-甲基異惡唑-4-丙酸受體(AMPAR)和海人藻酸受體(KAR)，后2種受體通常又合稱為非NMDARo這些受體內源性的配體即為胞外的谷氨酸；該類受體主要是非選擇性的陽離子通道，但NMDAR對鈣離子的通透性較高，而非NMDAR則對鈣離子的通透性較低。一、離子通道型受體分類以受體的結構作為指標，離子通道型受體43．環(huán)核苷酸受體相關離子通道該亞類主要包括環(huán)核苷酸受體(如HCN和CNG通道)、IP3受體(IP3R)和Ryanodine受體(RyR)。它們的配體主要來自胞內，如cAMP、cGMP、IP、等。4．上皮鈉通道相關離子通道該類通道包括ASICs、FMRF肽門控離子通道、ATP受體(P2x)等。它們的配體分別來自胞外酸、神經肽、ATP等。5．內向整流鉀通道相關離子通道該亞類通道主要包括G蛋白偶聯(lián)的內向整流鉀通道(GIRK)和ATP關閉的內向整流鉀通道(KATP)。它們的配體分別是胞內G蛋白的betay亞單位和ATP。3．環(huán)核苷酸受體相關離子通道5二、離子通道型受體介導的快速信號傳遞

離子通道型受體是神經元將胞外或胞內化學信號轉化為電效應，即神經元興奮性改變的最直接和最有效的途徑。其他細胞上也有細胞間信號傳遞分子的受體，也能夠把這些信號轉變成生物學效應、不同的是，神經元的生物學效應通常表現(xiàn)為電壓變化，并最終影響神經遞質的釋放，從而使信號能夠在多神經元通路中從—個神經元傳遞到另—個神經元。離子通道型受體作用機制的重要特征是，受體的激活(即通道的開放’)依賴于配體和受體的持續(xù)結合—正如前面所提到的那樣，受體的激活是可逆過程，一旦受體不再與配體結合，通道即恢復到靜息狀態(tài)。由此可以看出，離子通道型受體可以介導信號傳遞的快速啟動和快速恢復。根據通道對離子的選擇性，可以將離子通道型受體分為陽離子通道和陰離子通道兩大類，通道對不同離子的選擇性是由通道內部被稱為選擇性過濾器的結構決定的。此外，通道口的電荷分布對離子選擇性有著重要影響，如陽離子通道入門處的氨基酸殘基多帶負電荷；反之，陰離子通道則多帶正電荷。二、離子通道型受體介導的快速信號傳遞離子通道型受體是神經元6三、離子通道型受體舉例：NMDAR、GlyR和ASICs

1．NMDARNMDAR是谷氨酸門控陽離子通道的—個亞型。目前已鑒定的NMDAR的亞基有7種。即NRl、NR2A、2B、2C、2D、NR3A和3B。在體的NMDAR被認為是由2個NRl和2個NR2形成的四聚體通道。NMDAR內源性激動劑有谷氨酸和門冬氨酸等。麻醉藥氯胺酮(ketamine)、抗驚厥藥MK-801等是NMDAR的非競爭性頡頏劑，這類藥物屬于“開放性通道阻斷劑”(open--Channelblocker)，作用于對膜電位敏感的NMDAR通道內部。NMDAR幾乎參與了神經系統(tǒng)所有重要的功能，如突觸可塑性、學習記憶等勺同時，NMDAR通道的過度激活可導致—系列病理狀態(tài)，引起神經元損傷。

三、離子通道型受體舉例：NMDAR、GlyR和ASICs72．GlyRGlv廣泛分布于CNS，在脊髓特別是灰質前角中含量最高，其次為延腦和腦橋，在高級腦區(qū)如大腦和小腦葉中含量較低：Glv通過與突觸后膜的GlyR結合而起作用；GlyR屬于Cys—環(huán)受體亞類中的—·員，它通常是由跨膜多肽亞基圍成的—個完整的五聚體Cl－通道復合物。GIyR是Cl－通道，通常介導抑制性突觸傳遞。它在哺乳動物CNS的反射活動、隨意運動調節(jié)和感覺信號的處理中均十分重要。GlyR介導的抑制性突觸后電流(IPSC)具有快速激活和失活的特性。

2．GlyRGlv廣泛分布于CNS，在脊髓特別是灰質前角中含83．ASICs組織酸化是生理和病理下常見的現(xiàn)象。神經元可以通過ASICs來感受細胞周圍的pH的降低；ASICs是屬于上皮鈉通道相關通道家族的一個成員，它是由細胞外酸直接激活的陽離子通道，主要通透Na’，對K’和Ca”具有較低的通透性，通道可被amiloride阻斷。ASICs在體內分布廣泛，在背根神經節(jié)(DRG)、腦和脊髓中均有表達，但其不同亞基存在著分布特異性。如ASICla和ASIC2b在腦、脊髓和DRG中均有表達，而ASIClb和ASIC3卻特異存在于DRG中，ASIC2a則主要在CNS中有表達。通過基因敲除等手段發(fā)現(xiàn)ASICs功能復雜，在觸覺、痛覺、酸味覺、學習記憶以及一些病理反應如腦缺血、癲癇等生理、病理過程中發(fā)揮著重要作用。3．ASICs組織酸化是生理和病理下常見的現(xiàn)象。神經元可以通9第四節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）G蛋白偶聯(lián)受體是一個膜蛋白家族。受體是球狀糖蛋白,其結構基礎是由親水環(huán)連接在一起的7條跨膜全長的疏水螺旋組成的束，糖基化的N末端位于膜的外表面,C末端位于細胞質面(右圖)。N末端、C末端和細胞質面連接5和6跨膜段的環(huán)變異最大,是受體結構的不同區(qū)域和執(zhí)行不同功能的位置。G蛋白偶聯(lián)受體與配體結合有兩種模式:①小的疏水性正離子型配體，如視蛋白等;②大的糖蛋白類配體，如黃體激素等。受體與G蛋白結合的部位有連接跨膜段3和4的短第二環(huán)及5和6大環(huán)上的5-20個氨基酸，還有連接7的C末端胞質面區(qū)域。這些關鍵區(qū)的正電荷濃度對調節(jié)GTP/GDP轉換很重要。每一種G蛋白偶聯(lián)受體都有多種形式、多種異構體，它們是在不同組織、不同分化階段表達出來的。不同亞型的優(yōu)點是在不同組織和細胞中，單一激動劑可激活不同G蛋白而引發(fā)不同的第二信使反應。第四節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）G蛋白偶聯(lián)10第五節(jié)第二信使系統(tǒng)

一.cAMP信使系統(tǒng)環(huán)腺苷酸(cAMP)廣泛分布于神經系統(tǒng),它能影響神經元電信號的發(fā)放。cAMP激活靶細胞中專一性的蛋白激酶，后者催化磷酸基團摻入神經元膜上專一性蛋白，改變膜對離子的通透性，進而改變靶細胞的興奮水平，達到傳遞動作電位的目的；另一方面活性的蛋白激酶作用于核蛋白，使之磷酸化，這可能與長期記憶有關。cAMP作為第二信使的作用機制為(下圖左排)：

⑴在遞質與受體結合時腺苷酸環(huán)化酶被激活成為活化的A-環(huán)化酶.

⑵在活化的A-環(huán)化酶催化下ATP變?yōu)閏AMP。⑶在cAMP作用下蛋白激酶被激活。⑷活性蛋白激酶一方面使膜蛋白磷酸化，改變膜對離子的通透性，傳遞動作電位，另外使核蛋白磷酸化，產生長期記憶。第五節(jié)第二信使系統(tǒng)一.cAMP信使系統(tǒng)11二.cGMP信使系統(tǒng)

環(huán)鳥苷酸(cGMP)在細胞內的水平比cAMP低得多,在可興奮組織中起某種特異的調節(jié)作用。cGMP可調節(jié)脊椎動物視網膜光電轉換機制。把光信息從視紫紅質傳遞到鈉通道的第二信使是cGMP。在黑暗中cGMP保持較高水平，它提高鳥苷環(huán)化酶(GC)合成,經磷酸二脂酶水解。cGMP直接與外段上的鈉通道結合,使之開放,Na+,Ca2+和Mg2+持續(xù)進入外段,形成暗電流;對光敏感的視紫紅質是G蛋白偶聯(lián)受體,活化的視紫紅質激活G蛋白的G1,G1又激活cGMP磷酸二脂酶,該酶則迅速水解cGMP,降低cGMP濃度,使鈉通道關閉,視桿超極化。這種超極化電位，就是光感受器電位。從羊的光感受器提純cGMP門控鈉通道,得到分子量7.9×104的通道蛋白,具有4-6個跨膜螺旋。將其在爪蟾卵母細胞表達,出現(xiàn)cGMP門控鈉通道,其特性為光感受器通道。另外,cGMP還是小腦浦頃野細胞內的第二信使,它還可以調節(jié)平滑肌的肌張力。二.cGMP信使系統(tǒng)環(huán)鳥苷酸(cGMP)在細胞12三、肌醇三磷酸和二?；视托攀瓜到y(tǒng)

肌醇磷脂(PI),PI代謝產生肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)。IP3可溶于水,作用于內質網上受體使鈣庫內Ca2+流向細胞內,細胞內Ca2+濃度升高觸發(fā)一系列反應。DAG由甘油和兩個脂肪酸組成,它很快被降解為不飽和的甘油二酯(DG)和花生四烯酸。后者可用于合成前列腺素,DG可激活蛋白激酶C,使靶蛋白磷酸化。一部分DAG可直接加入新合成的PI中。蛋白激酶C(PKC)廣泛存在于各種細胞中,它可被IP3調控的Ca2+激活也可與cAMP和鈣/調鈣素依賴性激酶II作用。PKC的激活必然伴有它與膜的結合，這與PKC磷酸化的蛋白為膜蛋白有關。PKC參與調節(jié)一系列廣泛的生理功能。三、肌醇三磷酸和二?；视托攀瓜到y(tǒng)13四.一氧化氮

許多證據表明一氧化氮(NO)有多種生理功能。如免疫系統(tǒng)通過NO消滅病原體;血管內皮細胞通過釋放NO使血管擴張;NO在神經系統(tǒng)中起遞質和逆行信使的作用等。1977年發(fā)現(xiàn)NO能激活小鼠大腦皮質勻漿可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。后又發(fā)現(xiàn)成神經細胞瘤中一種能激活鳥苷酸環(huán)化酶的小分子物質為L-精氨酸(L-Arg)。1988年發(fā)現(xiàn)興奮性氨基酸NMDA可使大鼠小腦細胞cAMP水平升高，而這種升高可被L-Arg加強，被L-NMMA拮抗。目前認為細胞內可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的激活可能是NO發(fā)揮作用的主要機制?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶是NO受體，而前者是一種異二聚體，其兩個亞單位必須同時表達才能被NO激活并具催化活性?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶的全酶包括血紅素，NO與血紅素卟啉環(huán)中的Fe2+結合，將鐵拉出平面，改變酶構型，使酶處于激活狀態(tài)。NO可很快擴散，生物半衰期比一般經典遞質長，它很可能作為一種慢突觸傳導的傳遞物質，在學習記憶過程中突觸的可塑性起重要作用。NO可能作為一種突觸逆行傳遞物質，從突觸后釋放出來，擴散到突觸前終末。NO可與超氧化自由基反應生成過氧亞硝酸或羥基自由基，直接導致蛋白質、核酸及脂質膜損傷；通過激活鳥苷酸環(huán)化酶生成cGMP，導致釋放多巴胺。NO在神經系統(tǒng)中的作用有兩方面：

一是在信息傳遞中可以作為神經遞質或逆行信使起作用；二是通過與超氧化自由基作用，對神經細胞有一定毒性作用。四.一氧化氮許多證據表明一氧化氮(NO)有多種14五.效應蛋白的磷酸化和脫磷酸化蛋白質的功能水平取決于磷酸化過程,磷酸化程度是磷酸化與脫磷酸化兩個過程的結果:蛋白激酶催化磷酸化過程;蛋白磷酸酶催化脫磷酸化過程。磷酸酶分兩類:一類使磷酸絲氨酸或磷酸蘇氨酸脫磷酸化;另一類使磷酸酪氨酸脫磷酸化。絲/蘇氨酸特異磷酸酶又分為蛋白磷酸酶1,蛋白磷酸酶2A、2B和2C。其活力是由催化亞單位決定的。蛋白磷酸酶1，2A和2B的催化亞單位約有40%的氨基酸完全相同，它們是同一個基因族的成員；磷酸酶2C與它們無順序同源性，是另一個基因族編碼。細胞內蛋白磷酸酶1的催化亞單位結合大分子靶亞單位活性被抑制；在胞質內它以非活性狀態(tài)與抑制素-2結合。當靶亞單位或抑制素-2經不同第二信使調節(jié)的蛋白激酶磷酸化，磷酸酶催化亞單位活性被釋放，這實際是cAMP經PKA對磷酸化酶的間接抑制。磷酸酶2B又稱鈣神經素，它受鈣/調鈣蛋白的調節(jié)，約占腦總蛋白的1%，其底物特異性很強。許多經鈣神經素脫磷酸的蛋白被PKA磷酸化。鈣激活鈣神經素后，間接的激活磷酸酶1，因而減少PKA及其它蛋白激酶的功能。cAMP與鈣神經素相互抗拮。五.效應蛋白的磷酸化和脫磷酸化蛋白質的功能水平取15第六節(jié)受體間相互作用受體所介導的信號轉導是細胞間信息交流的重要途徑之一。離子通道受體和G蛋白偶聯(lián)受體的信號轉導的信號通路非常復雜。同時，這些信號通路的調節(jié)又是非常精細的，其中最為重要的是受體之間的相互作用，或者稱為受體間的對話(cross—talk)。這種對話可以發(fā)生在多個層次上，如受體與受體間可以實現(xiàn)受體蛋白分子間的直接相互作用，也可以在信號轉導通路的各個環(huán)節(jié)上相互調節(jié)，發(fā)生間接的相互作用。受體間的相互作用在調節(jié)受體所介導的功能如神經元興奮性和決定突觸效能等方面具有重要作用。

第六節(jié)受體間相互作用受體所介導的信號轉導是細胞間信息交流16一、GPCR與GPCR之間的對話(—)直接相互作用受體間直接相互作用是—個受體信號影響另一個受體信號轉導的最簡單方式?！盗凶C據表明—些不同的GPCR之間或同種GPCR的不同亞型間能形成功能性寡聚體。顯然，寡聚體的形成需要受體間接的相互作用。盡管這種寡聚化作用的機制仍不清楚，但如同酪氨酸蛋白激酶受體家族在激活時能形成二聚體—樣，其功能肯定是參與了受體的信號轉導。同種受體不同亞型形成異二聚體的典型例子是GABAB(1／2)受體。當GABAB(1)或(GABAB(2)受體分別單獨表達時均不能形成功能性受體，而當它們共表達時則具有功能，其偶聯(lián)的G蛋白通路可調制CIRK。另外，最近有證據表明不同的GPCR也可以通過直接的蛋白相互作用而形成異聚體。其結果是使結合在其中—個受體上的配體能影響另一受體對配體的親和力和效能，或者影響了另一受體與G蛋白的偶聯(lián)。在CNS中，腺苷和多巴胺受體間的相互作用是受體異二聚化的典型例子。

一、GPCR與GPCR之間的對話(—)直接相互作用17(二)間接相互作用盡管GPCR間的直接相互作用是近些年大家所更為關注的受體調節(jié)的方式，但是傳統(tǒng)意義上的受體對話通常被認為是發(fā)生在G蛋㈠及其車專導通路的水平。信號通路下游活化的蛋白激酶(如PKA、PKC)對受體和效應器的磷酸化作用，是產生眾多(GPCR對話的部位。正是因為這樣，受體在轉導通路水平上的對話因G蛋白的不同而相當復雜。

(二)間接相互作用盡管GPCR間的直接相互作用是近些年大家所18二、GPCR與離子通道型受體之間的對話GPCR與離子通道型受體之間可以通過受體之間物理作用而直接對話，或通過G蛋白的信號通路調節(jié)離子通道受體。最新的研究表明，在大鼠海馬神經元和轉染的HEK293細胞中，D5受體與GABAAR間的對話可以通過直接的蛋白—蛋白相互作用來實現(xiàn)。

二、GPCR與離子通道型受體之間的對話GPCR與離子通道型受19三、離子通道型受體與離子通道型受體之間的對話離子通道型受體之間也可以發(fā)生直接或間接的對話。由于離子通道型受體通常不偶聯(lián)胞內的PKA和PKC通路，所以間接對話一般是通過Ca2＋／CaM及其下游分子來實現(xiàn)的。如在大鼠脊髓背角神經元上的研究發(fā)現(xiàn)，激活AMPAR和NMDAR均能增強Glv電流。當用無Ca2＋外液、CaM的抑制劑CPZ或CaMKⅡ的抑制劑KN-62處理時，這種增強效應被取消。而在CaN抑制劑FK-506等的作用下，該增強效應不能恢復。這些結果說明在脊髓背角神經元上，AMPAR和NMDAR可以通過Ca2＋一CaM—CaMKⅡ和Ca2＋一CaM—CaN協(xié)同調節(jié)GlyR的功能。盡管離子通道受體間的直接物理相互作用到目前仍沒有明確的報道，但是近幾年的研究表明離子通道受體間確實可以通過非胞內信號轉導系統(tǒng)的機制實現(xiàn)快速的相互作用，如P2X受體與nAChR、5—HT3R以及GABAAR之間分別存在交互抑制。此外，NMDAR和AMPAR之間也有交抑制作用?？梢酝茰y，機體可通過受體間的相互作用來調節(jié)神經系統(tǒng)興奮性的平衡。

三、離子通道型受體與離子通道型受體之間的對話離子通道型受體之20離子通道型受體課件21離子通道型受體課件22離子通道型受體課件23離子通道型受體課件24離子通道型受體課件25

TheEnd！TheEnd！26第七章受體與信號轉導第一節(jié)受體與信號轉導概述受體(receptor)是指能與配體結合并能傳遞信息,引起效應的細胞成分,它是存在于細胞膜上或細胞質內的蛋白質大分子。

受體由兩部分組成：①接受部分(receptor),其功能是與遞質、激素和藥物等配體特異地結合;②效應部分(effector),它起換能作用。

受體的特性:

①飽和性:由于受體數(shù)量有限,它與配體的結合在劑量-反應曲線上有飽和現(xiàn)象;②特異性:受體分子能準確地識別配體及化學結構類似的物質,具高度立體特異性;③可逆性:配體與受體結合位點的結合多數(shù)通過離子鍵、氫鍵或分子間引力作用進行,因此是可逆的。第七章受體與信號轉導第一節(jié)受體與信號轉導概述27第二節(jié)受體的種類與結構根據結構和信號轉導通路受體分為三類:

①離子通道型受體：由配體結合部位與離子通道構成,由4－5個亞基組成,遞質與受體結合后離子通道很快打開,產生快速生理反應,故稱快速非酶受體,如Ach,GABA,谷氨酸和甘氨酸等可逆的受體;②G蛋白偶聯(lián)型受體：膜外配體結合后轉化為內側G蛋白活化,再通過第二信使或效應蛋白的磷酸化起作用,傳遞速度很慢;③與酶相關的單跨膜受體:具有酶活性,受體結合不需要通過G蛋白偶聯(lián),如心鈉肽、腦鈉肽等。④轉錄調節(jié)因子受體：又稱為核受體，其配體包括類固醇激素等脂溶性激素，如糖皮質激素受體、雌激素受體等其脂溶性的配體可自由穿膜來激活受體。第二節(jié)受體的種類與結構28第三節(jié)離子通道型受體離子通道型受體是各種受體中反應最迅速的,主要是因為受體本身即為離子通道．當配體與受體結合時，離子通道開放，細胞膜對離子的選擇通透性增加，從而引起細胞膜興奮性的快速改變。根據亞基結構的不同，離子通道型受體又可以分為數(shù)個亞類，最常見的包括Cys—環(huán)受體亞類、谷氨酸門控的陽離子通道、環(huán)核苷酸受體相關離子通道、上皮鈉通道相關離子通道和內向整流鉀通道相關離子通道等。在生理條件下，離子通道型受體介導的快速電信號在突觸的信號傳遞和整合中起到至關重要的作用，如興奮性突觸后電位(EPSP)和抑制性突觸后電位(IPSP)。第三節(jié)離子通道型受體離子通道型受體是各種受體中反應最迅速29一、離子通道型受體分類

以受體的結構作為指標，離子通道型受體可以分為8個亞類，其中最為常見的5個亞類。1．Cys—環(huán)受體亞類主要包括nAChR、5－羥色氨受體3型(5-HT3R)、GABAAR和GlyR等。最初該類受體被稱為配體門控離子通道超家族(LGICs)，但該命名過于含糊，現(xiàn)在根據其結構的共有特征命名為Cys—環(huán)(Cys-loop)受體亞類。它們的配體來源于細胞外，如ACh、5-HT、GABA及甘氨酸(Gly)等。2．谷氨酸門控的陽離子通道該亞類就是大家所熟知的離子型谷氨酸受體(iGluRs)家族，主要包括3種受體：N—甲基—D—門冬氨酸受體(NMDAR)，(：It!--氨基-3-羧基-5-甲基異惡唑-4-丙酸受體(AMPAR)和海人藻酸受體(KAR)，后2種受體通常又合稱為非NMDARo這些受體內源性的配體即為胞外的谷氨酸；該類受體主要是非選擇性的陽離子通道，但NMDAR對鈣離子的通透性較高，而非NMDAR則對鈣離子的通透性較低。一、離子通道型受體分類以受體的結構作為指標，離子通道型受體303．環(huán)核苷酸受體相關離子通道該亞類主要包括環(huán)核苷酸受體(如HCN和CNG通道)、IP3受體(IP3R)和Ryanodine受體(RyR)。它們的配體主要來自胞內，如cAMP、cGMP、IP、等。4．上皮鈉通道相關離子通道該類通道包括ASICs、FMRF肽門控離子通道、ATP受體(P2x)等。它們的配體分別來自胞外酸、神經肽、ATP等。5．內向整流鉀通道相關離子通道該亞類通道主要包括G蛋白偶聯(lián)的內向整流鉀通道(GIRK)和ATP關閉的內向整流鉀通道(KATP)。它們的配體分別是胞內G蛋白的betay亞單位和ATP。3．環(huán)核苷酸受體相關離子通道31二、離子通道型受體介導的快速信號傳遞

離子通道型受體是神經元將胞外或胞內化學信號轉化為電效應，即神經元興奮性改變的最直接和最有效的途徑。其他細胞上也有細胞間信號傳遞分子的受體，也能夠把這些信號轉變成生物學效應、不同的是，神經元的生物學效應通常表現(xiàn)為電壓變化，并最終影響神經遞質的釋放，從而使信號能夠在多神經元通路中從—個神經元傳遞到另—個神經元。離子通道型受體作用機制的重要特征是，受體的激活(即通道的開放’)依賴于配體和受體的持續(xù)結合—正如前面所提到的那樣，受體的激活是可逆過程，一旦受體不再與配體結合，通道即恢復到靜息狀態(tài)。由此可以看出，離子通道型受體可以介導信號傳遞的快速啟動和快速恢復。根據通道對離子的選擇性，可以將離子通道型受體分為陽離子通道和陰離子通道兩大類，通道對不同離子的選擇性是由通道內部被稱為選擇性過濾器的結構決定的。此外，通道口的電荷分布對離子選擇性有著重要影響，如陽離子通道入門處的氨基酸殘基多帶負電荷；反之，陰離子通道則多帶正電荷。二、離子通道型受體介導的快速信號傳遞離子通道型受體是神經元32三、離子通道型受體舉例：NMDAR、GlyR和ASICs

1．NMDARNMDAR是谷氨酸門控陽離子通道的—個亞型。目前已鑒定的NMDAR的亞基有7種。即NRl、NR2A、2B、2C、2D、NR3A和3B。在體的NMDAR被認為是由2個NRl和2個NR2形成的四聚體通道。NMDAR內源性激動劑有谷氨酸和門冬氨酸等。麻醉藥氯胺酮(ketamine)、抗驚厥藥MK-801等是NMDAR的非競爭性頡頏劑，這類藥物屬于“開放性通道阻斷劑”(open--Channelblocker)，作用于對膜電位敏感的NMDAR通道內部。NMDAR幾乎參與了神經系統(tǒng)所有重要的功能，如突觸可塑性、學習記憶等勺同時，NMDAR通道的過度激活可導致—系列病理狀態(tài)，引起神經元損傷。

三、離子通道型受體舉例：NMDAR、GlyR和ASICs332．GlyRGlv廣泛分布于CNS，在脊髓特別是灰質前角中含量最高，其次為延腦和腦橋，在高級腦區(qū)如大腦和小腦葉中含量較低：Glv通過與突觸后膜的GlyR結合而起作用；GlyR屬于Cys—環(huán)受體亞類中的—·員，它通常是由跨膜多肽亞基圍成的—個完整的五聚體Cl－通道復合物。GIyR是Cl－通道，通常介導抑制性突觸傳遞。它在哺乳動物CNS的反射活動、隨意運動調節(jié)和感覺信號的處理中均十分重要。GlyR介導的抑制性突觸后電流(IPSC)具有快速激活和失活的特性。

2．GlyRGlv廣泛分布于CNS，在脊髓特別是灰質前角中含343．ASICs組織酸化是生理和病理下常見的現(xiàn)象。神經元可以通過ASICs來感受細胞周圍的pH的降低；ASICs是屬于上皮鈉通道相關通道家族的一個成員，它是由細胞外酸直接激活的陽離子通道，主要通透Na’，對K’和Ca”具有較低的通透性，通道可被amiloride阻斷。ASICs在體內分布廣泛，在背根神經節(jié)(DRG)、腦和脊髓中均有表達，但其不同亞基存在著分布特異性。如ASICla和ASIC2b在腦、脊髓和DRG中均有表達，而ASIClb和ASIC3卻特異存在于DRG中，ASIC2a則主要在CNS中有表達。通過基因敲除等手段發(fā)現(xiàn)ASICs功能復雜，在觸覺、痛覺、酸味覺、學習記憶以及一些病理反應如腦缺血、癲癇等生理、病理過程中發(fā)揮著重要作用。3．ASICs組織酸化是生理和病理下常見的現(xiàn)象。神經元可以通35第四節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）G蛋白偶聯(lián)受體是一個膜蛋白家族。受體是球狀糖蛋白,其結構基礎是由親水環(huán)連接在一起的7條跨膜全長的疏水螺旋組成的束，糖基化的N末端位于膜的外表面,C末端位于細胞質面(右圖)。N末端、C末端和細胞質面連接5和6跨膜段的環(huán)變異最大,是受體結構的不同區(qū)域和執(zhí)行不同功能的位置。G蛋白偶聯(lián)受體與配體結合有兩種模式:①小的疏水性正離子型配體，如視蛋白等;②大的糖蛋白類配體，如黃體激素等。受體與G蛋白結合的部位有連接跨膜段3和4的短第二環(huán)及5和6大環(huán)上的5-20個氨基酸，還有連接7的C末端胞質面區(qū)域。這些關鍵區(qū)的正電荷濃度對調節(jié)GTP/GDP轉換很重要。每一種G蛋白偶聯(lián)受體都有多種形式、多種異構體，它們是在不同組織、不同分化階段表達出來的。不同亞型的優(yōu)點是在不同組織和細胞中，單一激動劑可激活不同G蛋白而引發(fā)不同的第二信使反應。第四節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）G蛋白偶聯(lián)36第五節(jié)第二信使系統(tǒng)

一.cAMP信使系統(tǒng)環(huán)腺苷酸(cAMP)廣泛分布于神經系統(tǒng),它能影響神經元電信號的發(fā)放。cAMP激活靶細胞中專一性的蛋白激酶，后者催化磷酸基團摻入神經元膜上專一性蛋白，改變膜對離子的通透性，進而改變靶細胞的興奮水平，達到傳遞動作電位的目的；另一方面活性的蛋白激酶作用于核蛋白，使之磷酸化，這可能與長期記憶有關。cAMP作為第二信使的作用機制為(下圖左排)：

⑴在遞質與受體結合時腺苷酸環(huán)化酶被激活成為活化的A-環(huán)化酶.

⑵在活化的A-環(huán)化酶催化下ATP變?yōu)閏AMP。⑶在cAMP作用下蛋白激酶被激活。⑷活性蛋白激酶一方面使膜蛋白磷酸化，改變膜對離子的通透性，傳遞動作電位，另外使核蛋白磷酸化，產生長期記憶。第五節(jié)第二信使系統(tǒng)一.cAMP信使系統(tǒng)37二.cGMP信使系統(tǒng)

環(huán)鳥苷酸(cGMP)在細胞內的水平比cAMP低得多,在可興奮組織中起某種特異的調節(jié)作用。cGMP可調節(jié)脊椎動物視網膜光電轉換機制。把光信息從視紫紅質傳遞到鈉通道的第二信使是cGMP。在黑暗中cGMP保持較高水平，它提高鳥苷環(huán)化酶(GC)合成,經磷酸二脂酶水解。cGMP直接與外段上的鈉通道結合,使之開放,Na+,Ca2+和Mg2+持續(xù)進入外段,形成暗電流;對光敏感的視紫紅質是G蛋白偶聯(lián)受體,活化的視紫紅質激活G蛋白的G1,G1又激活cGMP磷酸二脂酶,該酶則迅速水解cGMP,降低cGMP濃度,使鈉通道關閉,視桿超極化。這種超極化電位，就是光感受器電位。從羊的光感受器提純cGMP門控鈉通道,得到分子量7.9×104的通道蛋白,具有4-6個跨膜螺旋。將其在爪蟾卵母細胞表達,出現(xiàn)cGMP門控鈉通道,其特性為光感受器通道。另外,cGMP還是小腦浦頃野細胞內的第二信使,它還可以調節(jié)平滑肌的肌張力。二.cGMP信使系統(tǒng)環(huán)鳥苷酸(cGMP)在細胞38三、肌醇三磷酸和二酰基甘油信使系統(tǒng)

肌醇磷脂(PI),PI代謝產生肌醇三磷酸(IP3)和二?；视?DAG)。IP3可溶于水,作用于內質網上受體使鈣庫內Ca2+流向細胞內,細胞內Ca2+濃度升高觸發(fā)一系列反應。DAG由甘油和兩個脂肪酸組成,它很快被降解為不飽和的甘油二酯(DG)和花生四烯酸。后者可用于合成前列腺素,DG可激活蛋白激酶C,使靶蛋白磷酸化。一部分DAG可直接加入新合成的PI中。蛋白激酶C(PKC)廣泛存在于各種細胞中,它可被IP3調控的Ca2+激活也可與cAMP和鈣/調鈣素依賴性激酶II作用。PKC的激活必然伴有它與膜的結合，這與PKC磷酸化的蛋白為膜蛋白有關。PKC參與調節(jié)一系列廣泛的生理功能。三、肌醇三磷酸和二?；视托攀瓜到y(tǒng)39四.一氧化氮

許多證據表明一氧化氮(NO)有多種生理功能。如免疫系統(tǒng)通過NO消滅病原體;血管內皮細胞通過釋放NO使血管擴張;NO在神經系統(tǒng)中起遞質和逆行信使的作用等。1977年發(fā)現(xiàn)NO能激活小鼠大腦皮質勻漿可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。后又發(fā)現(xiàn)成神經細胞瘤中一種能激活鳥苷酸環(huán)化酶的小分子物質為L-精氨酸(L-Arg)。1988年發(fā)現(xiàn)興奮性氨基酸NMDA可使大鼠小腦細胞cAMP水平升高，而這種升高可被L-Arg加強，被L-NMMA拮抗。目前認為細胞內可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的激活可能是NO發(fā)揮作用的主要機制。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶是NO受體，而前者是一種異二聚體，其兩個亞單位必須同時表達才能被NO激活并具催化活性?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶的全酶包括血紅素，NO與血紅素卟啉環(huán)中的Fe2+結合，將鐵拉出平面，改變酶構型，使酶處于激活狀態(tài)。NO可很快擴散，生物半衰期比一般經典遞質長，它很可能作為一種慢突觸傳導的傳遞物質，在學習記憶過程中突觸的可塑性起重要作用。NO可能作為一種突觸逆行傳遞物質，從突觸后釋放出來，擴散到突觸前終末。NO可與超氧化自由基反應生成過氧亞硝酸或羥基自由基，直接導致蛋白質、核酸及脂質膜損傷；通過激活鳥苷酸環(huán)化酶生成cGMP，導致釋放多巴胺。NO在神經系統(tǒng)中的作用有兩方面：

一是在信息傳遞中可以作為神經遞質或逆行信使起作用；二是通過與超氧化自由基作用，對神經細胞有一定毒性作用。四.一氧化氮許多證據表明一氧化氮(NO)有多種40五.效應蛋白的磷酸化和脫磷酸化蛋白質的功能水平取決于磷酸化過程,磷酸化程度是磷酸化與脫磷酸化兩個過程的結果:蛋白激酶催化磷酸化過程;蛋白磷酸酶催化脫磷酸化過程。磷酸酶分兩類:一類使磷酸絲氨酸或磷酸蘇氨酸脫磷酸化;另一類使磷酸酪氨酸脫磷酸化。絲/蘇氨酸特異磷酸酶又分為蛋白磷酸酶1,蛋白磷酸酶2A、2B和2C。其活力是由催化亞單位決定的。蛋白磷酸酶1，2A和2B的催化亞單位約有40%的氨基酸完全相同，它們是同一個基因族的成員；磷酸酶2C與它們無順序同源性，是另一個基因族編碼。細胞內蛋白磷酸酶1的催化亞單位結合大分子靶亞單位活性被抑制；在胞質內它以非活性狀態(tài)與抑制素-2結合。當靶亞單位或抑制素-2經不同第二信使調節(jié)的蛋白激酶磷酸化，磷酸酶催化亞單位活性被釋放，這實際是cAMP經PKA對磷酸化酶的間接抑制。磷酸酶2B又稱鈣神經素，它受鈣/調鈣蛋白的調節(jié)，約占腦總蛋白的1%，其底物特異性很強。許多經鈣神經素脫磷酸的蛋白被PKA磷酸化。鈣激活鈣神經素后，間接的激活磷酸酶1，因而減少PKA及其它蛋白激酶的功能。cAMP與鈣神經素相互抗拮。五.效應蛋白的磷酸化和脫磷酸化蛋白質的功能水平取41第六節(jié)受體間相互作用受體所介導的信號轉導是細胞間信息交流的重要途徑之一。離子通道受體和G蛋白偶聯(lián)受體的信號轉導的信號通路非常復雜。同時，這些信號通路的調節(jié)又是非常精細的，其中最為重要的是受體之間的相互作用，或者稱為受體間的對話(cross—talk)。這種對話可以發(fā)生在多個