免疫治療新進展參考教學課件

1腫瘤免疫治療進展

1腫瘤免疫治療進展目錄2腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新進展232023/1/3目錄2腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細胞毒性T細胞（CTL）和CD4+輔助T細胞的激活和增值，并殺傷腫瘤細胞。機體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況3血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活（抗原呈遞細胞&T細胞）T細胞遷移至腫瘤（細胞毒性T細胞）T細胞浸潤腫瘤（細胞毒性T細胞，內(nèi)皮細胞）識別腫瘤細胞（細胞毒性T細胞，腫瘤細胞）殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹突狀細胞、抗原呈遞細胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.2023/1/3免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CDT細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負向調(diào)節(jié)4血管淋巴結(jié)腫瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)2023/1/3T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細胞死亡無限復制逃避免疫清除細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.52011年《Cell》雜志上的一篇經(jīng)典綜述，總結(jié)了腫瘤細胞的十大基本特征。2023/1/3逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)侵襲&促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定腫瘤通過多種途徑抑制免疫，避免摧毀腫瘤可通過多種細胞因子影響HSCs產(chǎn)生髓源抑制細胞MDSC，MDSC可直接損傷T和NK細胞或誘導抑制免疫應(yīng)答的Treg產(chǎn)生。對樹突狀細胞協(xié)同刺激功能的損害是另一種腫瘤調(diào)節(jié)的免疫逃逸機制。6造血干細胞HSC腫瘤樹突狀細胞DC協(xié)同刺激能力受損KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.2023/1/3腫瘤通過多種途徑抑制免疫，避免摧毀腫瘤可通過多種細胞因子影響腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用7腺苷,代謝干擾，細胞裂解抑制性DCMotzGT,CoukosG.Immunity.2013;39(1):61-73.抑制T細胞激活殺死T細胞腫瘤微環(huán)境（腫瘤細胞、成纖維細胞、周細胞）產(chǎn)生的血管生成或免疫抑制因子2023/1/3腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用7腺苷,代謝干擾，細胞裂解免疫平衡影響腫瘤結(jié)局8腫瘤誘導的免疫抑制作用，包括Treg、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）、MDSC和各種細胞因子，例如IL-6和TGF-β等與米娜一系統(tǒng)抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進展的結(jié)局。腫瘤清除腫瘤進展KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.腫瘤誘導的免疫抑制抗腫瘤免疫作用2023/1/3免疫平衡影響腫瘤結(jié)局8腫瘤誘導的免疫抑制作用，包括Treg、目錄9腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新進展232023/1/3目錄9腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報傳統(tǒng)腫瘤療法的局限性10手術(shù)切除的方式常因為癌細胞入侵蔓延到鄰近組織或遠端轉(zhuǎn)移而效果有限化療受限于對體內(nèi)其他正常組織的毒性放療輻射也同樣會對正常組織造成傷害傳統(tǒng)療法對身體有較大負擔，并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后，無論是何種方式都難以治愈VinayDS,etal.SeminCancerBiol.2015.2023/1/3傳統(tǒng)腫瘤療法的局限性10手術(shù)切除的方式常因為癌細胞入侵蔓延到腫瘤免疫治療：新興治療方式11能否有新的治療方式，在減少相關(guān)毒性的同時治療更大比例的患者，尤其是進展期不能手術(shù)的患者？腫瘤免疫治療SeetharamuN.SeminThoracCardiovascSurg.2014;26(1):26-35.2023/1/3腫瘤免疫治療：新興治療方式11能否有新的治療方式，在減少相關(guān)腫瘤免疫治療：發(fā)展趨勢和研究熱點12傳統(tǒng)療法手術(shù)切除化療放射治療小分子靶向藥腫瘤靶向單抗靶向療法免疫療法調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，殺傷腫瘤細胞發(fā)展趨勢2023/1/3腫瘤免疫治療：發(fā)展趨勢和研究熱點12傳統(tǒng)療法手術(shù)切除小分子靶腫瘤免疫治療：2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎132011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎：三位科學家因在腫瘤免疫治療方面的貢獻獲獎發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的應(yīng)用受體和先天性免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)2023/1/3腫瘤免疫治療：2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎132011年諾腫瘤免疫治療：2013年十大科學突破之首14腫瘤免疫治療被Science雜志評為2013年度科學突破2023/1/3腫瘤免疫治療：2013年十大科學突破之首14腫瘤免疫治療被S腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點15血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細胞Anti-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗劑ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.2023/1/3腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點15血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激腫瘤免疫治療方式概況16過繼細胞療法CIK腫瘤浸潤淋巴細胞承載腫瘤抗原的DC腫瘤疫苗腫瘤相關(guān)抗原抗腫瘤T細胞免疫檢查點阻斷劑單抗腫瘤單抗非特異性免疫刺激劑胸腺肽α細胞因子干擾素MatsuedaS,GrahamDY.WorldJGastroenterol.2014;20(7):1657-66.2023/1/3腫瘤免疫治療方式概況16過繼細胞療法CIK腫瘤浸潤淋巴細胞承腫瘤疫苗17抗腫瘤免疫反應(yīng)抗原呈遞腫瘤疫苗能通過增強腫瘤抗原呈遞作用，動員新的T細胞并誘導慢性活化的非保護性CD8+T細胞向健康CD8+T細胞轉(zhuǎn)變，進而產(chǎn)生具有抗腫瘤效應(yīng)的CTL，以及長壽記憶性CD8+T細胞，以便快速產(chǎn)生新的效應(yīng)T細胞，防止腫瘤復發(fā)。

多種形式的腫瘤疫苗DNARNA重組蛋白肽段腫瘤細胞（死亡/基因修飾）細菌載體病毒載體類病毒顆粒1.PaluckaK,BanchereauJ.Immunity.2013;39(1):38-48.2.MassarelliE,etal.TranslLungCancerRes.2014;3(1):53-63.2023/1/3腫瘤疫苗17抗腫瘤免疫反應(yīng)抗原呈遞腫瘤疫苗能通過增強腫瘤抗原免疫檢查點阻斷劑T細胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復雜的激活信號和抑制信號（”檢查點”）的平衡調(diào)控。這些信號受體是免疫治療的重要潛在靶點。阻斷抑制受體是目前的研究熱點。18激活受體抑制受體——”免疫檢查點”T細胞抗腫瘤活性MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.激動型單抗阻斷型單抗2023/1/3免疫檢查點阻斷劑T細胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復雜的激活信號和抑制信免疫檢查點阻斷劑：抗CTLA-4單抗19T細胞激活T細胞激活受抑T細胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4參與免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié)，與B7分子結(jié)合后導致誘導T細胞無反應(yīng)性。阻斷CTLA-4可提高T細胞的抗腫瘤反應(yīng)，如antiCTLA-4單抗Ipilimumab。ShepherdFA,etal.JThoracOncol.2011;6(10):1763-73.2023/1/3免疫檢查點阻斷劑：抗CTLA-4單抗19T細胞激活T細胞激活免疫檢查點阻斷劑:抗PD-1/PD-L1單抗20SuzanneLouiseTopalian,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3002^).PD-1主要在激活的T細胞中表達，功能是抑制細胞的激活和作用。腫瘤微環(huán)境會誘導T細胞高表達PD-1分子，而腫瘤細胞高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，抑制T細胞功能。阻斷這一通路可以部分恢復T細胞的功能，使這些細胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細胞。如antiPD-1單抗Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結(jié)腫瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈遞2023/1/3免疫檢查點阻斷劑:抗PD-1/PD-L1單抗20Suzan基因工程修飾的T細胞過繼免疫治療CAR-T/TCR-T技術(shù)是從患者體內(nèi)抽取淋巴細胞，然后用病毒轉(zhuǎn)染一個基因（基因來源于抗體的叫CAR，來源于TCR的叫TCR）進去，該基因編碼一個針對特定腫瘤抗原的特異性抗體的識別區(qū)，，然后于體外經(jīng)各種細胞因子或腫瘤特異性抗原活化擴增后再回輸至體內(nèi)。21KalosM,JuneCH.Immunity.2013;39(1):49-60.2023/1/3基因工程修飾的T細胞過繼免疫治療CAR-T/TCR-T技術(shù)是胸腺肽α1用于腫瘤免疫治療22日達仙是合成的胸腺肽α1，與存在于人胸腺組織中的天然胸腺肽α1相同，是含有28個氨基酸的多肽。1.調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促進抗腫瘤免疫應(yīng)答2.直接作用于腫瘤細胞，增加其被免疫系統(tǒng)識別的能力樹突狀細胞巨噬細胞NK細胞CD4+T細胞CD8+T細胞IL-2、INF-α1.GaraciE,etal.AnnNYAcadSci.2012;1269:26-33.2.DanielliR,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:8-12.免疫清除腫瘤細胞2023/1/3胸腺肽α1用于腫瘤免疫治療221.調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促進抗腫瘤胸腺肽α1的抗腫瘤免疫作用機制23刺激T細胞分化成熟激活NK細胞激活樹突狀細胞、巨噬細胞促進細胞因子釋放，如IL-2、IFN作用于免疫細胞，促進抗腫瘤免疫應(yīng)答增加腫瘤細胞MHC-I表達增加腫瘤特異性抗原的表達抑制腫瘤細胞生長激活先天和獲得性免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)癌細胞的免疫表型，增加其免疫原性和被免疫系統(tǒng)識別的能力，促進腫瘤免疫清除。作用于腫瘤細胞，增強腫瘤免疫原性，抑制腫瘤生長1.GaraciE,etal.AnnNYAcadSci.2012;1269:26-33.2.DanielliR,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:8-12.2023/1/3胸腺肽α1的抗腫瘤免疫作用機制23刺激T細胞分化成熟作用于免胸腺肽α1多效性免疫調(diào)節(jié)作用概況24免疫調(diào)節(jié)2023/1/3胸腺肽α1多效性免疫調(diào)節(jié)作用概況24免疫調(diào)節(jié)2022/12/綜合免疫治療：多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用25重編程免疫治療的聯(lián)用可以形成有效的腫瘤綜合免疫療法。如腫瘤疫苗和檢查點阻斷劑聯(lián)合MDSC重編程，將MDSC轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У目乖蔬f細胞，改變腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境。促進T細胞增殖和殺傷腫瘤有效的腫瘤疫苗抑制負向免疫調(diào)控vandenBoornJG,HartmannG.Immunity.2013;39(1):27-37.2023/1/3綜合免疫治療：多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用25重編程免疫治療免疫治療與傳統(tǒng)治療相結(jié)合

26聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號和施加免疫刺激信號的免疫療法，并和傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合，是改善抗腫瘤療法反應(yīng)率，帶來持久臨床獲益的新策略。傳統(tǒng)療法阻斷免疫抑制增強免疫刺激化療CTLA-4腫瘤疫苗放療PD-1/PD-L1細胞因子手術(shù)LAG-3過繼免疫細胞靶向治療TIM-3溶瘤病毒抗血管生成VISTAOX40激素BTLA41BB聯(lián)合療法的潛在可選方案SharmaP,AllisonJP.Science.2015;348(6230):56-61.2023/1/3免疫治療與傳統(tǒng)治療相結(jié)合

26聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號和施加目錄27腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新進展232023/1/3目錄27腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿ASCO2015：聚焦免疫治療，PD-1獲獎腫瘤免疫治療無疑是ASCO2015的熱點。SuzanneL.Topalian博士因其在她對細胞程序化凋亡(PD-1)及其配體PD-L1的研究的突出貢獻，被授予“DavidA.KarnofskyMemorialAward”大獎，并帶來“PD-1通路阻斷治療癌癥”的專題報告。28Dr.SuzanneL.Topalian2023/1/3ASCO2015：聚焦免疫治療，PD-1獲獎腫瘤免疫治療無疑Nivolumab(NIVO)單藥或聯(lián)合ipilimumab(IPI)與IPI單藥對新治進展黑色素瘤患者的療效和安全性對比：一項III期臨床研究EfficacyandsafetyresultsfromaphaseIIItrialofnivolumab(NIVO)aloneorcombinedwithipilimumab(IPI)versusIPIaloneintreatment-naivepatients(pts)withadvancedmelanoma(MEL)(CheckMate067)29JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.

Nivolumab(NIVO)單藥或聯(lián)合ipilimuma研究設(shè)計主要終點：PFS、OS（隨訪中）次要終點：客觀反應(yīng)率（ORR）byRECISTv1.1、安全性NIVO1mg/kgQ2W+IPI3mg/kgQ3Wfor4doses，隨后NIVO3mg/kgQ2WIPI3mg/kgQ3Wfor4doses+placebo新治進展黑色素瘤患者N=9451:1:1至疾病進展或不能接受的毒性患者按PD-L1狀態(tài),BRAF突變情況,以及M-分期分層治療結(jié)束RNIVO3mg/kgQ2W+placeboJeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.302023/1/3研究設(shè)計主要終點：PFS、OS（隨訪中）NIVO1mg/主要終點PFS、次要終點ORRNIVO+IPI(N=314)NIVO(N=316)IPI(N=315)MedianPFS,

months(95%CI)11.5(8.9–16.7)6.9(4.3–9.5)2.9(2.8–3.4)HR(95%CI)

vsIPI0.42(0.31–0.57)*0.57(0.43–0.76)*--HR(95%CI)

vsNIVO0.74(0.60–0.92)**----ORR(95%CI)57.6%(52.0–63.2)*43.7%(38.1–49.3)*19.0%(14.9–23.8)CRrate11.5%8.9%2.2%31JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.*P<0.00001vsIPI.**Studynotstatisticallypoweredforthiscomparison.2023/1/3主要終點PFS、次要終點ORRNIVO+IPI(N=研究結(jié)論NIVO+IPI及NIVO單藥

臨床療效優(yōu)于IPI單藥NIVO+IPI與NIVO單藥結(jié)果對比提示二者具有療效互補作用NIVO+IPI未觀察到新的安全事件或藥物相關(guān)性死亡JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.322023/1/3研究結(jié)論NIVO+IPI及NIVO單藥臨床療效優(yōu)Nivolumab(NIVO)與多西他賽（DOC）在非鱗狀細胞非小細胞肺癌（non-SQNSCLC）中療效的比較：一項III期隨機對照臨床試驗（CheckMate057）PhaseIII,randomizedtrial(CheckMate057)ofnivolumab(NIVO)versusdocetaxel(DOC)inadvancednon-squamouscell(non-SQ)non-smallcelllungcancer(NSCLC)33LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.

Nivolumab(NIVO)與多西他賽（DOC）在非鱗狀細研究設(shè)計主要終點：OS次要終點：客觀反應(yīng)率（ORR）byRECISTv1.1、PFS、PD-L1表達情況、生活質(zhì)量、安全性鉑類化療或TKI治療失敗進展的非鱗狀細胞非小細胞肺癌（non-SQNSCLC）N=582LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.至疾病進展or因毒性或因其他疾病中斷NIVO3mg/kgQ2WN=292DOC75mg/m2Q3WN=290R342023/1/3研究設(shè)計主要終點：OS鉑類化療或TKI治療失敗進展的非鱗狀細研究結(jié)果35療效評估NIVO(n=292)DOC(n=290)mOS,mo(95%CI)12.2(9.7,15.0)9.4(8.0,10.7)1年

OS,%(95%CI)50.5(44.6,56.1)39.0(33.3,44.6)mORR,

mo(95%CI)17.1(8.4–notestimable)5.6(4.4–7.0)mPFS,mo(95%CI)2.3(2.2,3.3)4.2(3.4,4.9)1年

PFS,%(95%CI)18.5(14.1,23.4)8.1(5.1,12.0)*m=中位PD-L1-可定量患者PD-L1表達NIVO,n

(N=231)DOC,n

(N=224)OSHR(95%CI)<1%1081010.9(0.66,1.24)≥1%1231230.59(0.43,0.81)<5%1361381.01(0.76,1.33)≥5%95860.43(0.3,0.63)<10%1451451.00(0.76,1.31)≥10%86790.4(0.27,0.59)LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.2023/1/3研究結(jié)果35療效評估NIVO(n=292)DOC(n=2研究結(jié)論在鉑類化療失敗進展的non-SQNSCLC患者中，NIVO展現(xiàn)出顯著優(yōu)于多西他賽的OS（HR=0.73，P=0.00155）和ORR（19.2%vs.12.4%，P=0.0235）獲益PD-L1表達與NIVO治療獲益相關(guān)NIVO3mg/kgQ2W的安全性優(yōu)于DOC36LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.2023/1/3研究結(jié)論在鉑類化療失敗進展的non-SQNSCLC患者中Nivolumab治療肝癌（HCC）進展患者的療效和安全性：一項I/II期臨床試驗(CA209-040）PhaseI/IIsafetyandantitumoractivityofnivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC):CA209-04037AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.

Nivolumab治療肝癌（HCC）進展患者的療效和安全性：研究設(shè)計主要終點：安全性次要終點：抗腫瘤活性（mRECIST標準）、藥動學、免疫原性23例患者中斷治療，原因：疾病進展（N=17）、完全緩解（N=2）、藥物相關(guān)不良反應(yīng)（N=2）、非藥物不良反應(yīng)（N=2）nivolumab0.1–10mg/kgQ2w患者根據(jù)感染肝炎病毒情況分層AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.sorafenib治療失敗，組織學證實的進展HCC患者，CP評分≤B7N=4118例患者治療至2年（48doses）382023/1/3研究設(shè)計主要終點：安全性23例患者中斷治療，nivoluma安全性及療效結(jié)果39AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.最佳總體反應(yīng)未感染患者

(n=20)感染HBV/HCV患者

(n=19)Total

(N=39)CR(n)202PR(n)167SD(n)12618PD(n)5712所有等級藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為71%（3/4級發(fā)生率17%）。發(fā)生率≥5%的3/4級不良反應(yīng)包括AST升高（12%），ALT升高（10%），脂酶升高（5%）39例患者具有可評價的療效：6個月OS為72%2023/1/3安全性及療效結(jié)果39AnthonyB.El-Khouei研究結(jié)論不同劑量水平Nivolumab在HCC患者中帶來持續(xù)緩解獲益，不良反應(yīng)發(fā)生情況在可管理范圍內(nèi)6個月OS結(jié)果良好（72%）40AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.2023/1/3研究結(jié)論不同劑量水平Nivolumab在HCC患者中帶來持續(xù)嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺癌的療效和安全性SafetyandantitumoractivityofchimericantigenreceptormodifiedTcellsinpatientswithchemotherapyrefractorymetastaticpancreaticcancer.41GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3007.

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺癌的療研究設(shè)計主要終點：安全性、生產(chǎn)可行性次要終點：臨床和免疫反應(yīng)CAR-T輸注3次/周，共3周化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺導管腺癌患者（ECOG0-1，足夠器官功能）N=10GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3007.CAR-T：自體T細胞體外轉(zhuǎn)錄mRNA，瞬時表達間皮素-特異的CAR，包含CD3-zeta和4-1BB共刺激域422023/1/3研究設(shè)計主要終點：安全性、生產(chǎn)可行性CAR-T輸注化療難治安全性及療效結(jié)果43納入研究的10例患者中，6例完成治療。退出原因：2例治療前疾病進展，1例因CAR-T生產(chǎn)失敗，1例血漿分離失敗53of54（98%）計劃的CAR-T輸注未發(fā)生劑量限制性毒性輸注耐受良好，未發(fā)生細胞因子釋放綜合征、心包炎或腹膜炎6例患者中2例獲得疾病穩(wěn)定（byRECIST1.1），1例患者療程結(jié)束后＞4個月維持疾病控制研究結(jié)論：間皮素重定向的CAR-T療法在胰腺導管腺癌患者中耐受良好，并展示出抗腫瘤效果的初步證據(jù)GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3007.2023/1/3安全性及療效結(jié)果43納入研究的10例患者中，6例完成治療。退基于腫瘤和免疫細胞PD-L1的表達情況的NSCLC分子、免疫和組織學特征及其對anti-PD-L1抗體MPDL3280A反應(yīng)性的關(guān)系Molecular,immuneandhistopathologicalcharacterizationofNSCLCbasedonPDL1expressionontumorandimmunecellsandassociationwithresponsetotheanti-PDL1antibodyMPDL3280A44ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3015.

基于腫瘤和免疫細胞PD-L1的表達情況的NSCLC分子、免疫研究設(shè)計對樣本腫瘤細胞（TC）和腫瘤浸潤免疫細胞（IC）的PD-L1表達情況進行測定NSCLC組織樣本，來自MPDL3280A研究（N=498）或非研究隊列（N=706）按PD-L1表達增加情況進行TC0-3和IC0-3的評分，對亞組樣本進行組織學、基因表達特征研究ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3015.452023/1/3研究設(shè)計對樣本腫瘤細胞（TC）和腫瘤浸潤免疫細胞（IC）的PTC3或IC3，TC2/3或IC2/3，以及TC1/2/3或IC1/2/3腫瘤在NSCLC中的比例分別≈20%，≈40%和≈65%TC0和IC0（≈35%）顯示出極少或無免疫浸潤或激活特征觀察到TC中PD-L1啟動子甲基化程度和PD-L1表達水平反向相關(guān)，提示PD-L1可能受TC中表觀遺傳學事件影響研究結(jié)果46ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3015.TC3腫瘤IC3腫瘤重疊＜1%低頻率免疫浸潤，若有則主要位于周圍基質(zhì)。微環(huán)境結(jié)締組織增生和硬化高頻率的腫瘤、基質(zhì)及表面內(nèi)免疫浸潤，更多的B細胞和NK細胞2023/1/3TC3或IC3，TC2/3或IC2/3，以及TC1/2研究結(jié)論以前未認識到NSCLC可以被分為具有不同分子和組織學特征的亞類，并對靶向PD-L1療法的敏感性有區(qū)別PD-L1在TCs或Ics中的表達可能導致對MPDL3280A敏感，但其免疫背景和反應(yīng)可能有所區(qū)別47ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3015.2023/1/3研究結(jié)論以前未認識到NSCLC可以被分為具有不同分子和組織黑色素瘤患者對CTLA4抑制療法臨床反應(yīng)的基線血清預(yù)測因子BaselineserumpredictorsofclinicalresponsetoCTLA4inhibitortherapyinmelanomapatients48KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3025.

黑色素瘤患者對CTLA4抑制療法臨床反應(yīng)的基線血清預(yù)測因子B研究設(shè)計對樣本進行440種蛋白的分析，平臺：RayBioQuantibody轉(zhuǎn)移黑色素瘤者，Ipilimumab

治療前收集基線血清樣本選擇5例Ipilimumab反應(yīng)患者和5例無反應(yīng)患者的樣本選擇具有顯著差異的蛋白KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3025.在另一個患者隊列中進行驗證（N=15）492023/1/3研究設(shè)計對樣本進行440種蛋白的分析，平臺：RayBioQ440種蛋白中，29種在反應(yīng)患者和無反應(yīng)患者中表達有顯著差異。其中7種在反應(yīng)患者中上調(diào)，22種下調(diào)具有最顯著的表達差異的蛋白（proteinB）在5例反應(yīng)患者中均檢測不到，而在5例無反應(yīng)患者中的4例中檢測到表達FCgRIIBC在反應(yīng)患者和無反應(yīng)患者中的表達有差異；VEGF-A無差異研究結(jié)果：蛋白表達差異50KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3025.2023/1/3研究結(jié)果：蛋白表達差異50KrisztianHomicsk研究結(jié)果：結(jié)果驗證驗證隊列(原10例患者+新增15例患者=25)中，使用了不同的ELSA和抗體FCgRIIBC和VEGF-A得到了可重復的結(jié)果；但proteinB用另一種ELISA/抗體得到的結(jié)果不一致，可能與不同的試驗系統(tǒng)結(jié)合的抗原表位不同有關(guān)51VEGF-AProtein

B反應(yīng)患者和無反應(yīng)患者反應(yīng)患者和無反應(yīng)患者反應(yīng)患者和無反應(yīng)患者KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3025.2023/1/3研究結(jié)果：結(jié)果驗證驗證隊列(原10例患者+新增15例患者=2研究結(jié)論本研究的發(fā)現(xiàn)表明某個血清蛋白或蛋白組合特征可能能夠預(yù)測患者對ipilimumab的反應(yīng)情況，這需要進一步大型前瞻性研究的驗證ProteinB作為anti-CTLA4療法預(yù)測因子正在申請專利52KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3025.2023/1/3研究結(jié)論本研究的發(fā)現(xiàn)表明某個血清蛋白或蛋白組合特征可能能夠預(yù)非小細胞肺癌（NSCLC）患者化學免疫（TNF-胸腺肽α）新輔助治療的初步結(jié)果Pilotresultsofneoadjuvantchemoimmunotherapy(NCIT)intreatmentofpatients(pts)withnon-smallcelllungcancer(NSCLC)53YuryN.Lazutin,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstre18523.

非小細胞肺癌（NSCLC）患者化學免疫（TNF-胸腺肽α）新研究設(shè)計YuryN.Lazutin,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstre18523.研究終點：治療完成3周后的反應(yīng)率byRECIST

PFS。IIB-IIIB期NSCLC患者N=47反應(yīng)率順鉑75mg/m2i.v.ond.1吉西他濱1000mg/m2i.v.ond.1and8N=22TNF-胸腺肽α融合蛋白50ED/m2ond.3,5and7+順鉑+吉西他濱N=25R542023/1/3研究設(shè)計YuryN.Lazutin,etal.20胸腺肽α-TNF聯(lián)合化療組NSCLC患者的完全反應(yīng)率和總反應(yīng)率均高于單純化療組。55研究結(jié)果患者反應(yīng)率P

=0.06P

=0.04YuryN.Lazutin,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstre18523.2023/1/3胸腺肽α-TNF聯(lián)合化療組NSCLC患者的完全反應(yīng)率和總反研究結(jié)論免疫化療（胸腺肽α-TNF聯(lián)合化療）新輔助治療NSCLC顯示出總反應(yīng)率的改善完全緩解率對比標準方案改善達到顯著（P

=0.04）免疫化療新輔助方案可行性和耐受性佳56YuryN.Lazutin,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstre18523.2023/1/3研究結(jié)論免疫化療（胸腺肽α-TNF聯(lián)合化療）新輔助治療NSC小結(jié)57免疫系統(tǒng)在控制腫瘤發(fā)展中起重要作用，腫瘤能夠誘導免疫抑制、逃避免疫摧毀免疫治療作為新興治療方式，是腫瘤治療領(lǐng)域的熱點和發(fā)展方向免疫檢查點靶向藥、腫瘤疫苗、免疫細胞過繼治療等是目前熱點并已取得一定成果多種免疫治療方式以及與傳統(tǒng)治療的聯(lián)合可能帶來更佳療效2023/1/3小結(jié)57免疫系統(tǒng)在控制腫瘤發(fā)展中起重要作用，腫瘤能夠誘導免疫謝謝！582023/1/3謝謝！582022/12/1959腫瘤免疫治療進展

1腫瘤免疫治療進展目錄60腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新進展232023/1/3目錄2腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細胞毒性T細胞（CTL）和CD4+輔助T細胞的激活和增值，并殺傷腫瘤細胞。機體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況61血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活（抗原呈遞細胞&T細胞）T細胞遷移至腫瘤（細胞毒性T細胞）T細胞浸潤腫瘤（細胞毒性T細胞，內(nèi)皮細胞）識別腫瘤細胞（細胞毒性T細胞，腫瘤細胞）殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹突狀細胞、抗原呈遞細胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.2023/1/3免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CDT細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負向調(diào)節(jié)62血管淋巴結(jié)腫瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)2023/1/3T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細胞死亡無限復制逃避免疫清除細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.632011年《Cell》雜志上的一篇經(jīng)典綜述，總結(jié)了腫瘤細胞的十大基本特征。2023/1/3逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)侵襲&促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定腫瘤通過多種途徑抑制免疫，避免摧毀腫瘤可通過多種細胞因子影響HSCs產(chǎn)生髓源抑制細胞MDSC，MDSC可直接損傷T和NK細胞或誘導抑制免疫應(yīng)答的Treg產(chǎn)生。對樹突狀細胞協(xié)同刺激功能的損害是另一種腫瘤調(diào)節(jié)的免疫逃逸機制。64造血干細胞HSC腫瘤樹突狀細胞DC協(xié)同刺激能力受損KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.2023/1/3腫瘤通過多種途徑抑制免疫，避免摧毀腫瘤可通過多種細胞因子影響腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用65腺苷,代謝干擾，細胞裂解抑制性DCMotzGT,CoukosG.Immunity.2013;39(1):61-73.抑制T細胞激活殺死T細胞腫瘤微環(huán)境（腫瘤細胞、成纖維細胞、周細胞）產(chǎn)生的血管生成或免疫抑制因子2023/1/3腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用7腺苷,代謝干擾，細胞裂解免疫平衡影響腫瘤結(jié)局66腫瘤誘導的免疫抑制作用，包括Treg、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）、MDSC和各種細胞因子，例如IL-6和TGF-β等與米娜一系統(tǒng)抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進展的結(jié)局。腫瘤清除腫瘤進展KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.腫瘤誘導的免疫抑制抗腫瘤免疫作用2023/1/3免疫平衡影響腫瘤結(jié)局8腫瘤誘導的免疫抑制作用，包括Treg、目錄67腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新進展232023/1/3目錄9腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報傳統(tǒng)腫瘤療法的局限性68手術(shù)切除的方式常因為癌細胞入侵蔓延到鄰近組織或遠端轉(zhuǎn)移而效果有限化療受限于對體內(nèi)其他正常組織的毒性放療輻射也同樣會對正常組織造成傷害傳統(tǒng)療法對身體有較大負擔，并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后，無論是何種方式都難以治愈VinayDS,etal.SeminCancerBiol.2015.2023/1/3傳統(tǒng)腫瘤療法的局限性10手術(shù)切除的方式常因為癌細胞入侵蔓延到腫瘤免疫治療：新興治療方式69能否有新的治療方式，在減少相關(guān)毒性的同時治療更大比例的患者，尤其是進展期不能手術(shù)的患者？腫瘤免疫治療SeetharamuN.SeminThoracCardiovascSurg.2014;26(1):26-35.2023/1/3腫瘤免疫治療：新興治療方式11能否有新的治療方式，在減少相關(guān)腫瘤免疫治療：發(fā)展趨勢和研究熱點70傳統(tǒng)療法手術(shù)切除化療放射治療小分子靶向藥腫瘤靶向單抗靶向療法免疫療法調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，殺傷腫瘤細胞發(fā)展趨勢2023/1/3腫瘤免疫治療：發(fā)展趨勢和研究熱點12傳統(tǒng)療法手術(shù)切除小分子靶腫瘤免疫治療：2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎712011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎：三位科學家因在腫瘤免疫治療方面的貢獻獲獎發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的應(yīng)用受體和先天性免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)2023/1/3腫瘤免疫治療：2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎132011年諾腫瘤免疫治療：2013年十大科學突破之首72腫瘤免疫治療被Science雜志評為2013年度科學突破2023/1/3腫瘤免疫治療：2013年十大科學突破之首14腫瘤免疫治療被S腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點73血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細胞Anti-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗劑ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.2023/1/3腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點15血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激腫瘤免疫治療方式概況74過繼細胞療法CIK腫瘤浸潤淋巴細胞承載腫瘤抗原的DC腫瘤疫苗腫瘤相關(guān)抗原抗腫瘤T細胞免疫檢查點阻斷劑單抗腫瘤單抗非特異性免疫刺激劑胸腺肽α細胞因子干擾素MatsuedaS,GrahamDY.WorldJGastroenterol.2014;20(7):1657-66.2023/1/3腫瘤免疫治療方式概況16過繼細胞療法CIK腫瘤浸潤淋巴細胞承腫瘤疫苗75抗腫瘤免疫反應(yīng)抗原呈遞腫瘤疫苗能通過增強腫瘤抗原呈遞作用，動員新的T細胞并誘導慢性活化的非保護性CD8+T細胞向健康CD8+T細胞轉(zhuǎn)變，進而產(chǎn)生具有抗腫瘤效應(yīng)的CTL，以及長壽記憶性CD8+T細胞，以便快速產(chǎn)生新的效應(yīng)T細胞，防止腫瘤復發(fā)。

多種形式的腫瘤疫苗DNARNA重組蛋白肽段腫瘤細胞（死亡/基因修飾）細菌載體病毒載體類病毒顆粒1.PaluckaK,BanchereauJ.Immunity.2013;39(1):38-48.2.MassarelliE,etal.TranslLungCancerRes.2014;3(1):53-63.2023/1/3腫瘤疫苗17抗腫瘤免疫反應(yīng)抗原呈遞腫瘤疫苗能通過增強腫瘤抗原免疫檢查點阻斷劑T細胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復雜的激活信號和抑制信號（”檢查點”）的平衡調(diào)控。這些信號受體是免疫治療的重要潛在靶點。阻斷抑制受體是目前的研究熱點。76激活受體抑制受體——”免疫檢查點”T細胞抗腫瘤活性MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.激動型單抗阻斷型單抗2023/1/3免疫檢查點阻斷劑T細胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復雜的激活信號和抑制信免疫檢查點阻斷劑：抗CTLA-4單抗77T細胞激活T細胞激活受抑T細胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4參與免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié)，與B7分子結(jié)合后導致誘導T細胞無反應(yīng)性。阻斷CTLA-4可提高T細胞的抗腫瘤反應(yīng)，如antiCTLA-4單抗Ipilimumab。ShepherdFA,etal.JThoracOncol.2011;6(10):1763-73.2023/1/3免疫檢查點阻斷劑：抗CTLA-4單抗19T細胞激活T細胞激活免疫檢查點阻斷劑:抗PD-1/PD-L1單抗78SuzanneLouiseTopalian,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3002^).PD-1主要在激活的T細胞中表達，功能是抑制細胞的激活和作用。腫瘤微環(huán)境會誘導T細胞高表達PD-1分子，而腫瘤細胞高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，抑制T細胞功能。阻斷這一通路可以部分恢復T細胞的功能，使這些細胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細胞。如antiPD-1單抗Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結(jié)腫瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈遞2023/1/3免疫檢查點阻斷劑:抗PD-1/PD-L1單抗20Suzan基因工程修飾的T細胞過繼免疫治療CAR-T/TCR-T技術(shù)是從患者體內(nèi)抽取淋巴細胞，然后用病毒轉(zhuǎn)染一個基因（基因來源于抗體的叫CAR，來源于TCR的叫TCR）進去，該基因編碼一個針對特定腫瘤抗原的特異性抗體的識別區(qū)，，然后于體外經(jīng)各種細胞因子或腫瘤特異性抗原活化擴增后再回輸至體內(nèi)。79KalosM,JuneCH.Immunity.2013;39(1):49-60.2023/1/3基因工程修飾的T細胞過繼免疫治療CAR-T/TCR-T技術(shù)是胸腺肽α1用于腫瘤免疫治療80日達仙是合成的胸腺肽α1，與存在于人胸腺組織中的天然胸腺肽α1相同，是含有28個氨基酸的多肽。1.調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促進抗腫瘤免疫應(yīng)答2.直接作用于腫瘤細胞，增加其被免疫系統(tǒng)識別的能力樹突狀細胞巨噬細胞NK細胞CD4+T細胞CD8+T細胞IL-2、INF-α1.GaraciE,etal.AnnNYAcadSci.2012;1269:26-33.2.DanielliR,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:8-12.免疫清除腫瘤細胞2023/1/3胸腺肽α1用于腫瘤免疫治療221.調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促進抗腫瘤胸腺肽α1的抗腫瘤免疫作用機制81刺激T細胞分化成熟激活NK細胞激活樹突狀細胞、巨噬細胞促進細胞因子釋放，如IL-2、IFN作用于免疫細胞，促進抗腫瘤免疫應(yīng)答增加腫瘤細胞MHC-I表達增加腫瘤特異性抗原的表達抑制腫瘤細胞生長激活先天和獲得性免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)癌細胞的免疫表型，增加其免疫原性和被免疫系統(tǒng)識別的能力，促進腫瘤免疫清除。作用于腫瘤細胞，增強腫瘤免疫原性，抑制腫瘤生長1.GaraciE,etal.AnnNYAcadSci.2012;1269:26-33.2.DanielliR,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:8-12.2023/1/3胸腺肽α1的抗腫瘤免疫作用機制23刺激T細胞分化成熟作用于免胸腺肽α1多效性免疫調(diào)節(jié)作用概況82免疫調(diào)節(jié)2023/1/3胸腺肽α1多效性免疫調(diào)節(jié)作用概況24免疫調(diào)節(jié)2022/12/綜合免疫治療：多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用83重編程免疫治療的聯(lián)用可以形成有效的腫瘤綜合免疫療法。如腫瘤疫苗和檢查點阻斷劑聯(lián)合MDSC重編程，將MDSC轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У目乖蔬f細胞，改變腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境。促進T細胞增殖和殺傷腫瘤有效的腫瘤疫苗抑制負向免疫調(diào)控vandenBoornJG,HartmannG.Immunity.2013;39(1):27-37.2023/1/3綜合免疫治療：多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用25重編程免疫治療免疫治療與傳統(tǒng)治療相結(jié)合

84聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號和施加免疫刺激信號的免疫療法，并和傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合，是改善抗腫瘤療法反應(yīng)率，帶來持久臨床獲益的新策略。傳統(tǒng)療法阻斷免疫抑制增強免疫刺激化療CTLA-4腫瘤疫苗放療PD-1/PD-L1細胞因子手術(shù)LAG-3過繼免疫細胞靶向治療TIM-3溶瘤病毒抗血管生成VISTAOX40激素BTLA41BB聯(lián)合療法的潛在可選方案SharmaP,AllisonJP.Science.2015;348(6230):56-61.2023/1/3免疫治療與傳統(tǒng)治療相結(jié)合

26聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號和施加目錄85腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新進展232023/1/3目錄27腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿ASCO2015：聚焦免疫治療，PD-1獲獎腫瘤免疫治療無疑是ASCO2015的熱點。SuzanneL.Topalian博士因其在她對細胞程序化凋亡(PD-1)及其配體PD-L1的研究的突出貢獻，被授予“DavidA.KarnofskyMemorialAward”大獎，并帶來“PD-1通路阻斷治療癌癥”的專題報告。86Dr.SuzanneL.Topalian2023/1/3ASCO2015：聚焦免疫治療，PD-1獲獎腫瘤免疫治療無疑Nivolumab(NIVO)單藥或聯(lián)合ipilimumab(IPI)與IPI單藥對新治進展黑色素瘤患者的療效和安全性對比：一項III期臨床研究EfficacyandsafetyresultsfromaphaseIIItrialofnivolumab(NIVO)aloneorcombinedwithipilimumab(IPI)versusIPIaloneintreatment-naivepatients(pts)withadvancedmelanoma(MEL)(CheckMate067)87JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.

Nivolumab(NIVO)單藥或聯(lián)合ipilimuma研究設(shè)計主要終點：PFS、OS（隨訪中）次要終點：客觀反應(yīng)率（ORR）byRECISTv1.1、安全性NIVO1mg/kgQ2W+IPI3mg/kgQ3Wfor4doses，隨后NIVO3mg/kgQ2WIPI3mg/kgQ3Wfor4doses+placebo新治進展黑色素瘤患者N=9451:1:1至疾病進展或不能接受的毒性患者按PD-L1狀態(tài),BRAF突變情況,以及M-分期分層治療結(jié)束RNIVO3mg/kgQ2W+placeboJeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.882023/1/3研究設(shè)計主要終點：PFS、OS（隨訪中）NIVO1mg/主要終點PFS、次要終點ORRNIVO+IPI(N=314)NIVO(N=316)IPI(N=315)MedianPFS,

months(95%CI)11.5(8.9–16.7)6.9(4.3–9.5)2.9(2.8–3.4)HR(95%CI)

vsIPI0.42(0.31–0.57)*0.57(0.43–0.76)*--HR(95%CI)

vsNIVO0.74(0.60–0.92)**----ORR(95%CI)57.6%(52.0–63.2)*43.7%(38.1–49.3)*19.0%(14.9–23.8)CRrate11.5%8.9%2.2%89JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.*P<0.00001vsIPI.**Studynotstatisticallypoweredforthiscomparison.2023/1/3主要終點PFS、次要終點ORRNIVO+IPI(N=研究結(jié)論NIVO+IPI及NIVO單藥

臨床療效優(yōu)于IPI單藥NIVO+IPI與NIVO單藥結(jié)果對比提示二者具有療效互補作用NIVO+IPI未觀察到新的安全事件或藥物相關(guān)性死亡JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.902023/1/3研究結(jié)論NIVO+IPI及NIVO單藥臨床療效優(yōu)Nivolumab(NIVO)與多西他賽（DOC）在非鱗狀細胞非小細胞肺癌（non-SQNSCLC）中療效的比較：一項III期隨機對照臨床試驗（CheckMate057）PhaseIII,randomizedtrial(CheckMate057)ofnivolumab(NIVO)versusdocetaxel(DOC)inadvancednon-squamouscell(non-SQ)non-smallcelllungcancer(NSCLC)91LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.

Nivolumab(NIVO)與多西他賽（DOC）在非鱗狀細研究設(shè)計主要終點：OS次要終點：客觀反應(yīng)率（ORR）byRECISTv1.1、PFS、PD-L1表達情況、生活質(zhì)量、安全性鉑類化療或TKI治療失敗進展的非鱗狀細胞非小細胞肺癌（non-SQNSCLC）N=582LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.至疾病進展or因毒性或因其他疾病中斷NIVO3mg/kgQ2WN=292DOC75mg/m2Q3WN=290R922023/1/3研究設(shè)計主要終點：OS鉑類化療或TKI治療失敗進展的非鱗狀細研究結(jié)果93療效評估NIVO(n=292)DOC(n=290)mOS,mo(95%CI)12.2(9.7,15.0)9.4(8.0,10.7)1年

OS,%(95%CI)50.5(44.6,56.1)39.0(33.3,44.6)mORR,

mo(95%CI)17.1(8.4–notestimable)5.6(4.4–7.0)mPFS,mo(95%CI)2.3(2.2,3.3)4.2(3.4,4.9)1年

PFS,%(95%CI)18.5(14.1,23.4)8.1(5.1,12.0)*m=中位PD-L1-可定量患者PD-L1表達NIVO,n

(N=231)DOC,n

(N=224)OSHR(95%CI)<1%1081010.9(0.66,1.24)≥1%1231230.59(0.43,0.81)<5%1361381.01(0.76,1.33)≥5%95860.43(0.3,0.63)<10%1451451.00(0.76,1.31)≥10%86790.4(0.27,0.59)LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.2023/1/3研究結(jié)果35療效評估NIVO(n=292)DOC(n=2研究結(jié)論在鉑類化療失敗進展的non-SQNSCLC患者中，NIVO展現(xiàn)出顯著優(yōu)于多西他賽的OS（HR=0.73，P=0.00155）和ORR（19.2%vs.12.4%，P=0.0235）獲益PD-L1表達與NIVO治療獲益相關(guān)NIVO3mg/kgQ2W的安全性優(yōu)于DOC94LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.2023/1/3研究結(jié)論在鉑類化療失敗進展的non-SQNSCLC患者中Nivolumab治療肝癌（HCC）進展患者的療效和安全性：一項I/II期臨床試驗(CA209-040）PhaseI/IIsafetyandantitumoractivityofnivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC):CA209-04095AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.

Nivolumab治療肝癌（HCC）進展患者的療效和安全性：研究設(shè)計主要終點：安全性次要終點：抗腫瘤活性（mRECIST標準）、藥動學、免疫原性23例患者中斷治療，原因：疾病進展（N=17）、完全緩解（N=2）、藥物相關(guān)不良反應(yīng)（N=2）、非藥物不良反應(yīng)（N=2）nivolumab0.1–10mg/kgQ2w患者根據(jù)感染肝炎病毒情況分層AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.sorafenib治療失敗，組織學證實的進展HCC患者，CP評分≤B7N=4118例患者治療至2年（48doses）962023/1/3研究設(shè)計主要終點：安全性23例患者中斷治療，nivoluma安全性及療效結(jié)果97AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.最佳總體反應(yīng)未感染患者

(n=20)感染HBV/HCV患者

(n=19)Total

(N=39)CR(n)202PR(n)167SD(n)12618PD(n)5712所有等級藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為71%（3/4級發(fā)生率17%）。發(fā)生率≥5%的3/4級不良反應(yīng)包括AST升高（12%），ALT升高（10%），脂酶升高（5%）39例患者具有可評價的療效：6個月OS為72%2023/1/3安全性及療效結(jié)果39AnthonyB.El-Khouei研究結(jié)論不同劑量水平Nivolumab在HCC患者中帶來持續(xù)緩解獲益，不良反應(yīng)發(fā)生情況在可管理范圍內(nèi)6個月OS結(jié)果良好（72%）98AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.2023/1/3研究結(jié)論不同劑量水平Nivolumab在HCC患者中帶來持續(xù)嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺癌的療效和安全性SafetyandantitumoractivityofchimericantigenreceptormodifiedTcellsinpatientswithchemotherapyrefractorymetastaticpancreaticcancer.99GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3007.

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺癌的療研究設(shè)計主要終點：安全性、生產(chǎn)可行性次要終點：臨床和免疫反應(yīng)CAR-T輸注3次/周，共3周化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺導管腺癌患者（ECOG0-1，足夠器官功能）N=10GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3007.CAR-T：自體T細胞體外轉(zhuǎn)錄mRNA，瞬時表達間皮素-特異的CAR，包含CD3-zeta和4-1BB共刺激域1002023/1/3研究設(shè)計主要終點：安全性、生產(chǎn)可行性CAR-T輸注化療難治安全性及療效結(jié)果101納入研究的10例患者中，6例完成治療。退出原因：2例治療前疾病進展，1例因CAR-T生產(chǎn)失敗，1例血漿分離失敗53of54（98%）計劃的CAR-T輸注未發(fā)生劑量限制性毒性輸注耐受良好，未發(fā)生細胞因子釋放綜合征、心包炎或腹膜炎6例患者中2例獲得疾病穩(wěn)定（byRECIST1.1），1例患者療程結(jié)束后＞4個月維持疾病控制研究結(jié)論：間皮素重定向的CAR-T療法在胰腺導管腺癌患者中耐受良好，并展示出抗腫瘤效果的初步證據(jù)GregoryLawrenceBeatty,