非甾體類抗炎藥課件

非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的常用藥。作用快，稱一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-Infla1

1853年法國化學(xué)家戈爾哈特（CharlesF.Gerhardt）以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸水楊酸11899年拜爾公司以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑11964年推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科學(xué)家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相關(guān)的非甾體抗炎藥的作用機理在于阻止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進(jìn)而終止了發(fā)炎過程。范尼爵士由于這項發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎。11989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細(xì)胞維持正常功能。而COX-2會對炎癥的刺激（如與前列腺素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID的歷史

NSAID的歷史2機制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs機制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道3花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線,H2O2等)(O2202,環(huán)氧化酶NSAIDS內(nèi)過氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細(xì)胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶4

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因為他們是含有20個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對疼痛刺激的敏感性

PGE2和PGI1對胃腸道和腎臟功能有多種保護(hù)作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機制。前列腺素

前列腺素5NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬胃腸道和腎副作用常見NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗6NSAIDs對細(xì)胞周期可能的影響可能停止前列腺素刺激的細(xì)胞增生可能通過改變基因表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有絲分裂細(xì)胞周期開始細(xì)胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDsNSAIDs對細(xì)胞周期可能的影響可能停止前列腺素有絲分裂細(xì)胞7NSAID作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PGE2可能起到免疫反應(yīng)反饋抑制劑的作用一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）NSAID作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的8疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求

NSAIDs無可爭議的療效

NSAID胃病和危險因素預(yù)防和處理NSAID胃病的可選方案疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求NSAIDs無可爭議的療效9NSAID的應(yīng)用十分普遍每天全世界有約3千萬人使用NSAID每年的處方量達(dá)5億40%NSAID使用者年齡超過40歲NSAID用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對于其它疾病作用的認(rèn)識NSAID的應(yīng)用十分普遍每天全世界有約3千萬人使用NSA10

NSAIDs藥物甲酸類

乙酰水楊酸（阿司匹林）乙酸類吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸類布洛芬、萘普生苯乙酸類雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、羅非昔布NSAIDs藥物甲酸類乙酰水楊酸（阿司匹11常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）12常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）13NSAIDs之間在化學(xué)、藥動學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有一定程度的差別。他們之間的重要差別包括：化學(xué)分類相對酸度蛋白結(jié)合率半衰期滑液滲透能力代謝劑型藥物相互反應(yīng)NSAIDs之間的差別NSAIDs之間在化學(xué)、藥動學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有NS14

可以根據(jù)化學(xué)分類、相對酸度、蛋白結(jié)合程度、半衰期、滲透滑液的情況、代謝、劑型和藥物相互作用區(qū)別不同的NSAIDs大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細(xì)胞內(nèi)聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在細(xì)胞內(nèi)

NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率相關(guān)大多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結(jié)合NNSAIDs主要在肝臟代謝成無活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎臟排出無活性的代謝產(chǎn)物而從體內(nèi)清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長一些NSAIDs體內(nèi)的清除時間

NNSAIDs擴散入和擴散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動不如血漿濃度明顯的服用NSAIDs時間是獲得最大程度癥狀緩解的重要因素醫(yī)生認(rèn)為大多數(shù)NSAIDs的療效是相同的NSAIDs分類差異

NSAIDs分類差異15

GGI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻阻斷血小板聚集CCNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑抑制子宮收縮NSAIDs的常見不良反應(yīng)NSAIDs的常見不良反應(yīng)16危險因素年齡大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等危險因素年齡大于60歲17胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機制胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO318

高齡既往潰瘍病史既往GI出血史心血管疾病病史

同時合用糖皮質(zhì)激素致殘的程度共存疾病(其他疾病)幽門螺桿菌感染

發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的危險因素包括發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的19NSAIDS時導(dǎo)致胃腸道副作用的危險

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人;兒童;孕婦大劑量或長期使用者對NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者NSAIDS時導(dǎo)致胃腸道副作用的危險

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥20與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N21胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生?！敖稹蹦芤种朴拈T螺旋菌的生存胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直22NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電介質(zhì)紊亂。從輕微的水納潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功不全；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，23NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細(xì)胞減少，惡性貧血NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；24NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測）ARAMES數(shù)據(jù)庫危險因素年齡（歲）NSAID胃腸道副反應(yīng)病史HAQ 殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級減1NSAID劑量（推薦劑量分?jǐn)?shù)）同時使用強的松NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測）危險因素25與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)

不適癥狀胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛

內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變嚴(yán)重消化道并發(fā)癥穿孔、出血、胃梗阻與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)不適癥狀26NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57)酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180)不洛芬(173)舒林酸(43)萘普生(247)雙氯酚酸(461)非諾洛芬(41)>1NSAID(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率0102030405027NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥如：穿孔潰瘍/梗阻嚴(yán)重的出血在6個月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥發(fā)生率為0.95%與FDA估計的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會導(dǎo)致嚴(yán)重的胃28發(fā)生NSAID誘導(dǎo)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的危險因素Corhort研究ARAMIS數(shù)據(jù)年齡有NSAID胃腸道副作用胃腸道疾病住院史關(guān)節(jié)炎相關(guān)的望殘疾

NSAID劑量同時使用強的松同時使用H2拮抗劑，其它胃腸道藥物Fries.JRheumatol,1991.Singhetal.ArchlnternMed,1996.SilverSteinetal.AnnlnternMed,1996.Simonetal.FamMed,1996MUCOSA研究年齡PUD史上消化道出血史心血管疾病史男性同時使用抗酸藥物mHAQ評分增加發(fā)生NSAID誘導(dǎo)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的危險ARAMIS數(shù)29NSAID引起的嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中危險因素聯(lián)合作用危險因素數(shù)*聯(lián)3種危險因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956個月并發(fā)癥發(fā)病率（%）NSAID引起的嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中30NSAID所致胃病在美國的發(fā)病率和死亡率疾病暴露人數(shù)住院人數(shù)/年RA2百萬30,000可疑OA3百萬21,000OA/其它8百萬56,000每年總住院人數(shù)：107,000每年死亡人數(shù)：16,500Singh:AmJMed.1998;105(suppll1B):31s-38sNSAID所致胃病疾病暴露人數(shù)31NSAID的不耐受性上消化道（UGI）的不耐受性是制約NSAIDs使用的主要因素大約15—20%病人曾有耐受癥狀UGI癥狀非常常見

NSAID使用者發(fā)生消化道癥狀的情況是非

NSAID使用者的1.8倍NSAID的不耐受性上消化道（UGI）的不耐受性是制約N32NSAID不耐受的結(jié)果

NSAID不耐受經(jīng)常需要家用第二種藥物治療其癥狀

NSAID的更換很常見

10—20%接受NSAID處方者在2—4月內(nèi)會使用另一種NSAID，其中25%主要是因為NSAID不耐受25%關(guān)節(jié)炎病人在治療9—12月內(nèi)因消化不良癥狀接受內(nèi)窺鏡檢查Larkai.JClinicalGastroenterology1989;11(2):158-162Talley.DigestiveDiseasesandSciences1995;40(6):1345-50NSAID不耐受的結(jié)果NSAID不耐受經(jīng)常需要家用第二種33使用NSAID所致死亡與其它原因?qū)е碌乃劳龅谋容^024681012141618宮頸癌哮喘惡性黑NSAID相關(guān)色素瘤胃腸道并發(fā)癥白血病糖尿病AIDS

45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡人數(shù)SinghG.andRamey,19981994年美國每百萬人死亡率數(shù)據(jù)來自全國健康統(tǒng)計中心和ARAMIS數(shù)據(jù)庫使用NSAID所致死亡與其它原因?qū)е碌乃劳龅谋容^02468134應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸煙癌癥眼用NSAID車禍家庭意外飛機失事年死亡危險度（%）應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.135NSAIDs對致癌作用的影響通過對環(huán)氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻斷了致癌作用環(huán)氧化酶可能

直接激活致癌原產(chǎn)生MDA（誘變原和致癌原）形成自由基NSAIDs對致癌作用的影響通過對環(huán)氧化酶的抑制（COX）36NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴(yán)重并發(fā)癥每年達(dá)成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長37FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險的在5個發(fā)生嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的病人中只有1個是有癥狀的消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書既使短期使用NSAID治療也38不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因為使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥非乙酰水楊酸或布洛芬39提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時服用與水同時服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙提高NSAID治療的胃腸道耐受性與食物同時服用40預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物潰瘍并發(fā)癥預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑否/是否藥物41小結(jié)劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時使用，因療效不增加，而副作用增加小結(jié)劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物42小結(jié)有2-3個胃腸道危險因素存在時，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個以上腎危險因素時，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷小結(jié)有2-3個胃腸道危險因素存在時，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物43NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮5％使用NSAIDs達(dá)1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險性增加在許多研究中，20％至51％的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證實的GI病變在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間總結(jié)NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的總結(jié)44環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成COX蛋白Razetal,1989糖皮質(zhì)激素能抑制(IL-1)誘導(dǎo)的COX活性增加Fuetal,1990糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性 Masferreretal,1990假說：存在被細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘45環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說：COX存在兩種異構(gòu)體基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）：Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為：60%與羊的cox(cox-1)相同可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)Picotetal1994,kurumbailetal1996確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系設(shè)計出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說：COX存在兩種異構(gòu)46COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端疏47第一界國際COX-2研討會COX-2抑制劑的分類無選擇性COX-2抑制劑對COX-1和COX-2的抑制無生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑（COXIB）>>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）第一界國際COX-2研討會無選擇性COX-2抑制劑48環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強）時，局部PG升高而導(dǎo)致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX49COX-2/COX-1的臨床意義對COX-1抑制力越強則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小COX-2/COX-1的臨床意義對COX-1抑制力越強則胃腸50理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效、而沒有NSAIDs誘發(fā)的副作用*CSI=SpecificCOX-2InhIbitor理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將*CSI=Sp51特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)（胃腸、血小板）特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高52抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1COX-253抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA的表達(dá)）（—）特異性COX-2抑制劑抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1COX-254血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板COX-1COX-1的抑制劑血栓素出血增加血小板聚集(-)血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板COX-155胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保護(hù)(?胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑胃粘膜的COX-156COX-2在治療和預(yù)防癌癥中的機理在結(jié)腸直腸癌和FAP的動物模型（MINmouseandAOMrat）中，COX-2的表達(dá)增高在人類結(jié)腸腺瘤息肉和結(jié)腸癌，COX-2表達(dá)增高在結(jié)腸癌的動物模型，COX-2抑制劑具有化學(xué)預(yù)防作用SearleAOM-inducedaberantcryptmodel（CancerRes.Oct96）MerckMINmouse（Cell,Nov96）流行病學(xué)的初步資料顯示，NSAIDs在人和動物降低結(jié)腸直腸癌發(fā)生率達(dá)50%西爾公司開始COX-2抑制劑在癌癥治療的應(yīng)用的研究COX-2在治療和預(yù)防癌癥中的機理在結(jié)腸直腸癌和FAP的動57COX-2抑制劑在癌癥預(yù)防中的未來應(yīng)用

結(jié)腸癌的化學(xué)藥物預(yù)防在1983年發(fā)表了第一篇報告：舒林酸減少了結(jié)腸息肉病

NSAIDs調(diào)整了腺瘤性息肉的生長方式正常腺瘤病結(jié)腸粘膜息肉癌對乙酰氨基酚及激素不能降低危險COX-2在息肉和腫瘤高水平表達(dá)，COX-2可能遏制了細(xì)胞凋亡流行病學(xué)資料提示化學(xué)藥物預(yù)防取決于劑量和時間因素COX-2抑制劑在癌癥預(yù)防中的未來應(yīng)用結(jié)腸癌的化學(xué)藥物預(yù)58COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎

其它類型關(guān)節(jié)炎疼痛

與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛其它類型的疼痛癌癥的預(yù)防結(jié)腸癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病阿爾茨海默癥COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用關(guān)節(jié)炎59阿爾茨海默癥（AD）回顧性分析McGreer（1990）報道：在老年病人中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病人同時患AD的發(fā)生率降低Lucca（1994）報道：參加AD臨床藥物驗證的病人幾乎無使用非甾體抗炎藥的過去史Rich（1995）報道：服用NSAID的病人發(fā)病晚，病情輕以及AD病情進(jìn)展緩慢阿爾茨海默癥（AD）回顧性分析McGreer（1990）報60在危險人群中結(jié)腸癌的發(fā)病趨勢121086420FAPFanHisUCN0Risk%

FAP：家族性腸腺瘤息肉病

UC：潰瘍性結(jié)

腸炎FamHis：家族史AdaptedFrom:Phamacotherapy1998;18(2):437在危險人群中結(jié)腸癌的發(fā)病趨勢12FAPFanUCN0%61阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)免疫和慢性炎癥的機制：AD病人的細(xì)胞因子活性增加，如白介素-1B、白介素-6及腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子是細(xì)胞損傷時，急性期反應(yīng)物的介導(dǎo)因子初步的資料提示：在AD病人的腦脊液中IL-6

&

TNF（腫瘤壞死因子）升高FillitH.Nurosci1991;129:318-20AisenPS.AmJPsychiatry1994;151:1105-13阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)免疫和慢性炎癥的機制：Fi62抑制COX-2在阿爾茨海默癥中的作用炎癥的系列過程引起局部產(chǎn)生炎前細(xì)胞因子,這些是COX-2強有力的誘導(dǎo)劑COX-2可能對維持AD病變中的炎癥起作用體外和動物試驗資料提示COX-2的過度表達(dá)可能與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡機制有關(guān)ToccoGetal.ExperimentalNeurology1997;144:339.抑制COX-2在阿爾茨海默癥炎癥的系列過程引起局部產(chǎn)生炎前63

NSAIDs可以分為非特異性的、COX－2選擇性或COX－2特異性抑制劑NSAIDs對COX－1和COX－2的抑制活性以IC50值的形式來表示COX－2的選擇性以COX-2/COX-1IC50的形式表達(dá)對COX－2選擇性較強的藥物如尼美舒力，與其他

NSAIDs相比，在產(chǎn)生同等抗關(guān)節(jié)炎療效的劑量下，引起的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低總結(jié)總結(jié)64（品名和結(jié)構(gòu)式）商品名：賽撲達(dá)正式品名：尼美舒利顆粒英文名：NimesulideGranules化學(xué)名：4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺分子式：C13H12N2O5S分子量：308.32性狀：本品為黃色混懸顆粒,味甜。ONO2NHSO2CH3（品名和結(jié)構(gòu)式）ONO2NHSO2CH365尼美舒利抗炎作用機制

1、選擇性抑制前列腺素合成2、降低被多形核白細(xì)胞激活而產(chǎn)生的活性過氧化物（氧自由基O2-）3、抑制被活化細(xì)胞中的血小板凝集因子的合成4、消除次氯酸的作用，可將次氯酸限制在細(xì)胞外，防止彈性蛋白酶破壞結(jié)締組織5、防止α-1-蛋白酶抑制劑失活6、抑制蛋白酶（例如彈性蛋白酶、膠原蛋白酶）7、抑制組胺釋放8、通過抑制IV型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶C生成9、通過抑制金屬蛋白酶（Metalloprotease）合成而減輕骨基質(zhì)的降解10、彈力抑制誘導(dǎo)性血小板凝集作用尼美舒利抗炎作用機制1、選擇性抑制前列腺66尼美舒利作用機制的新進(jìn)展【M.Bevilacqua.E.MagniDrug46（Suppl.1）:40-47】

抗炎作用1.抑制由巴豆醇二酯激活的蛋白激酶C產(chǎn)生的氧自由基產(chǎn)物,從而抑制炎癥的反應(yīng)。2.與其他NSAIDS相反，尼美舒利能抑制人類嗜堿性粒細(xì)胞組織胺的釋放，因而可應(yīng)用于治療慢性哮喘。3.抑制血小板活化因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)的擴大。退熱作用☆抑制同型和異型多形核白細(xì)胞的聚集，減輕炎癥反應(yīng)?？沟鞍酌感?yīng)☆尼美舒利能抑制基質(zhì)溶解素釋放入基質(zhì)、防止金屬蛋白酶抑制劑降解、防止金屬蛋白酶激活且呈劑量效應(yīng)關(guān)系，減輕骨關(guān)節(jié)炎癥中膠愿纖維和蛋白多糖的代謝異常。尼美舒利作用機制的新進(jìn)展【M.Bevilacqua.E.Ma67204060801000抑制率%09876543尼美舒利和消炎痛對COX-1的抑制作用對數(shù)濃度（M）尼美舒利消炎痛20406080100120抑制率%765430尼美舒利和消炎痛對COX-2的抑制作用對數(shù)濃度（M）尼美舒利消炎痛204060801000抑制率%09876543尼美舒利和消68尼美舒利與傳統(tǒng)NSAID比較特點

1、它對炎癥過程中產(chǎn)生的前列腺素合成酶有選擇性抑制作用，而對胃腸道粘膜有保護(hù)作用的前列腺素抑制較少，可避免或減輕因長期用藥而引起的胃腸道粘膜損害2、抑制激活的白細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，可減輕炎癥時氧自由基導(dǎo)致的損害，其中以呼吸道結(jié)締組織及軟骨組織更有明顯的臨床意義。3、抑制組胺釋放，也不會促使白三烯的合成，因而不會像阿斯匹林等引起的過敏反應(yīng)，導(dǎo)致支氣管收縮。動物試驗還證明，局部應(yīng)用賽撲達(dá)時，也可達(dá)到抗炎的效果。

尼美舒利與傳統(tǒng)NSAID比較特點69抗風(fēng)濕藥物非甾體類抗炎藥（NSAID）甾體類抗炎藥（SAID）改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）或稱慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARD）生物制劑（BiologicAgents)抗風(fēng)濕藥物非甾體類抗炎藥（NSAID）70關(guān)節(jié)炎的藥物治療關(guān)節(jié)炎止痛藥NSAID關(guān)節(jié)內(nèi)注射類風(fēng)濕NSAIDDMARD關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)炎的藥物治療關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕71RA臨床治療原則美國風(fēng)濕病協(xié)會治療原則初期用藥(通常為NSAID)加用胃腸道保護(hù)劑初期使用NSAID即加胃腸道保護(hù)劑NSAID所致胃腸道不耐受在胃腸道潰瘍的危險因素ACRAdHocCommitteeonClinicalGuidelines.ArthritisRheum1996RA臨床治療原則初期用藥(通常為NSAID)72OA的綜合治療美國風(fēng)濕病協(xié)會的治療原則非藥物治療對乙酰氨基酚至1gqid其它止痛藥，小劑量布洛芬或非乙酰水楊酸足量NSAID加米索前列醇，如果存在危險因素OA的綜合治療非藥物治療73關(guān)節(jié)炎帶來的負(fù)擔(dān)大約1/7的北美洲居民患關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎１/1０類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1/100引起老年人（>65歲）活動受限最常見的慢性疾病醫(yī)療費用+間接費用=每年550億美元關(guān)節(jié)炎帶來的負(fù)擔(dān)大約1/7的北美洲居民患關(guān)節(jié)炎74非藥物治療社會支持教育輔助設(shè)施/矯形器減少負(fù)重?zé)岑熂×τ?xùn)練活動度訓(xùn)練非藥物治療社會支持75非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的常用藥。作用快，稱一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-Infla76

1853年法國化學(xué)家戈爾哈特（CharlesF.Gerhardt）以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸水楊酸11899年拜爾公司以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑11964年推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科學(xué)家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相關(guān)的非甾體抗炎藥的作用機理在于阻止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進(jìn)而終止了發(fā)炎過程。范尼爵士由于這項發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎。11989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細(xì)胞維持正常功能。而COX-2會對炎癥的刺激（如與前列腺素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID的歷史

NSAID的歷史77機制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs機制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道78花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線,H2O2等)(O2202,環(huán)氧化酶NSAIDS內(nèi)過氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細(xì)胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶79

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因為他們是含有20個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對疼痛刺激的敏感性

PGE2和PGI1對胃腸道和腎臟功能有多種保護(hù)作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機制。前列腺素

前列腺素80NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬胃腸道和腎副作用常見NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗81NSAIDs對細(xì)胞周期可能的影響可能停止前列腺素刺激的細(xì)胞增生可能通過改變基因表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有絲分裂細(xì)胞周期開始細(xì)胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDsNSAIDs對細(xì)胞周期可能的影響可能停止前列腺素有絲分裂細(xì)胞82NSAID作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PGE2可能起到免疫反應(yīng)反饋抑制劑的作用一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）NSAID作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的83疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求

NSAIDs無可爭議的療效

NSAID胃病和危險因素預(yù)防和處理NSAID胃病的可選方案疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求NSAIDs無可爭議的療效84NSAID的應(yīng)用十分普遍每天全世界有約3千萬人使用NSAID每年的處方量達(dá)5億40%NSAID使用者年齡超過40歲NSAID用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對于其它疾病作用的認(rèn)識NSAID的應(yīng)用十分普遍每天全世界有約3千萬人使用NSA85

NSAIDs藥物甲酸類

乙酰水楊酸（阿司匹林）乙酸類吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸類布洛芬、萘普生苯乙酸類雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、羅非昔布NSAIDs藥物甲酸類乙酰水楊酸（阿司匹86常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）87常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）88NSAIDs之間在化學(xué)、藥動學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有一定程度的差別。他們之間的重要差別包括：化學(xué)分類相對酸度蛋白結(jié)合率半衰期滑液滲透能力代謝劑型藥物相互反應(yīng)NSAIDs之間的差別NSAIDs之間在化學(xué)、藥動學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有NS89

可以根據(jù)化學(xué)分類、相對酸度、蛋白結(jié)合程度、半衰期、滲透滑液的情況、代謝、劑型和藥物相互作用區(qū)別不同的NSAIDs大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細(xì)胞內(nèi)聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在細(xì)胞內(nèi)

NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率相關(guān)大多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結(jié)合NNSAIDs主要在肝臟代謝成無活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎臟排出無活性的代謝產(chǎn)物而從體內(nèi)清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長一些NSAIDs體內(nèi)的清除時間

NNSAIDs擴散入和擴散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動不如血漿濃度明顯的服用NSAIDs時間是獲得最大程度癥狀緩解的重要因素醫(yī)生認(rèn)為大多數(shù)NSAIDs的療效是相同的NSAIDs分類差異

NSAIDs分類差異90

GGI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻阻斷血小板聚集CCNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑抑制子宮收縮NSAIDs的常見不良反應(yīng)NSAIDs的常見不良反應(yīng)91危險因素年齡大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等危險因素年齡大于60歲92胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機制胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO393

高齡既往潰瘍病史既往GI出血史心血管疾病病史

同時合用糖皮質(zhì)激素致殘的程度共存疾病(其他疾病)幽門螺桿菌感染

發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的危險因素包括發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的94NSAIDS時導(dǎo)致胃腸道副作用的危險

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人;兒童;孕婦大劑量或長期使用者對NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者NSAIDS時導(dǎo)致胃腸道副作用的危險

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥95與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N96胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生?！敖稹蹦芤种朴拈T螺旋菌的生存胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直97NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電介質(zhì)紊亂。從輕微的水納潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功不全；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，98NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細(xì)胞減少，惡性貧血NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；99NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測）ARAMES數(shù)據(jù)庫危險因素年齡（歲）NSAID胃腸道副反應(yīng)病史HAQ 殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級減1NSAID劑量（推薦劑量分?jǐn)?shù)）同時使用強的松NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測）危險因素100與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)

不適癥狀胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛

內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變嚴(yán)重消化道并發(fā)癥穿孔、出血、胃梗阻與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)不適癥狀101NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57)酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180)不洛芬(173)舒林酸(43)萘普生(247)雙氯酚酸(461)非諾洛芬(41)>1NSAID(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率01020304050102NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥如：穿孔潰瘍/梗阻嚴(yán)重的出血在6個月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥發(fā)生率為0.95%與FDA估計的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會導(dǎo)致嚴(yán)重的胃103發(fā)生NSAID誘導(dǎo)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的危險因素Corhort研究ARAMIS數(shù)據(jù)年齡有NSAID胃腸道副作用胃腸道疾病住院史關(guān)節(jié)炎相關(guān)的望殘疾

NSAID劑量同時使用強的松同時使用H2拮抗劑，其它胃腸道藥物Fries.JRheumatol,1991.Singhetal.ArchlnternMed,1996.SilverSteinetal.AnnlnternMed,1996.Simonetal.FamMed,1996MUCOSA研究年齡PUD史上消化道出血史心血管疾病史男性同時使用抗酸藥物mHAQ評分增加發(fā)生NSAID誘導(dǎo)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的危險ARAMIS數(shù)104NSAID引起的嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中危險因素聯(lián)合作用危險因素數(shù)*聯(lián)3種危險因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956個月并發(fā)癥發(fā)病率（%）NSAID引起的嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中105NSAID所致胃病在美國的發(fā)病率和死亡率疾病暴露人數(shù)住院人數(shù)/年RA2百萬30,000可疑OA3百萬21,000OA/其它8百萬56,000每年總住院人數(shù)：107,000每年死亡人數(shù)：16,500Singh:AmJMed.1998;105(suppll1B):31s-38sNSAID所致胃病疾病暴露人數(shù)106NSAID的不耐受性上消化道（UGI）的不耐受性是制約NSAIDs使用的主要因素大約15—20%病人曾有耐受癥狀UGI癥狀非常常見

NSAID使用者發(fā)生消化道癥狀的情況是非

NSAID使用者的1.8倍NSAID的不耐受性上消化道（UGI）的不耐受性是制約N107NSAID不耐受的結(jié)果

NSAID不耐受經(jīng)常需要家用第二種藥物治療其癥狀

NSAID的更換很常見

10—20%接受NSAID處方者在2—4月內(nèi)會使用另一種NSAID，其中25%主要是因為NSAID不耐受25%關(guān)節(jié)炎病人在治療9—12月內(nèi)因消化不良癥狀接受內(nèi)窺鏡檢查Larkai.JClinicalGastroenterology1989;11(2):158-162Talley.DigestiveDiseasesandSciences1995;40(6):1345-50NSAID不耐受的結(jié)果NSAID不耐受經(jīng)常需要家用第二種108使用NSAID所致死亡與其它原因?qū)е碌乃劳龅谋容^024681012141618宮頸癌哮喘惡性黑NSAID相關(guān)色素瘤胃腸道并發(fā)癥白血病糖尿病AIDS

45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡人數(shù)SinghG.andRamey,19981994年美國每百萬人死亡率數(shù)據(jù)來自全國健康統(tǒng)計中心和ARAMIS數(shù)據(jù)庫使用NSAID所致死亡與其它原因?qū)е碌乃劳龅谋容^024681109應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸煙癌癥眼用NSAID車禍家庭意外飛機失事年死亡危險度（%）應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.1110NSAIDs對致癌作用的影響通過對環(huán)氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻斷了致癌作用環(huán)氧化酶可能

直接激活致癌原產(chǎn)生MDA（誘變原和致癌原）形成自由基NSAIDs對致癌作用的影響通過對環(huán)氧化酶的抑制（COX）111NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴(yán)重并發(fā)癥每年達(dá)成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長112FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險的在5個發(fā)生嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的病人中只有1個是有癥狀的消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書既使短期使用NSAID治療也113不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因為使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥非乙酰水楊酸或布洛芬114提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時服用與水同時服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙提高NSAID治療的胃腸道耐受性與食物同時服用115預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物潰瘍并發(fā)癥預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑否/是否藥物116小結(jié)劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時使用，因療效不增加，而副作用增加小結(jié)劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物117小結(jié)有2-3個胃腸道危險因素存在時，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個以上腎危險因素時，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷小結(jié)有2-3個胃腸道危險因素存在時，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物118NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮5％使用NSAIDs達(dá)1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險性增加在許多研究中，20％至51％的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證實的GI病變在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間總結(jié)NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的總結(jié)119環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成COX蛋白Razetal,1989糖皮質(zhì)激素能抑制(IL-1)誘導(dǎo)的COX活性增加Fuetal,1990糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性 Masferreretal,1990假說：存在被細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘120環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說：COX存在兩種異構(gòu)體基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）：Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為：60%與羊的cox(cox-1)相同可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)Picotetal1994,kurumbailetal1996確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系設(shè)計出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說：COX存在兩種異構(gòu)121COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端疏122第一界國際COX-2研討會COX-2抑制劑的分類無選擇性COX-2抑制劑對COX-1和COX-2的抑制無生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑（COXIB）>>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）第一界國際COX-2研討會無選擇性COX-2抑制劑123環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強）時，局部PG升高而導(dǎo)致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX124COX-2/COX-1的臨床意義對COX-1抑制力越強則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小COX-2/COX-1的臨床意義對COX-1抑制力越強則胃腸125理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效、而沒有NSAIDs誘發(fā)的副作用*CSI=SpecificCOX-2InhIbitor理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將*CSI=Sp126特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)（胃腸、血小板）特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高127抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1COX-2128抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA的表達(dá)）（—）特異性COX-2抑制劑抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1COX-2129血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板COX-1COX-1的抑制劑血栓素出血增加血小板聚集(-)血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板COX-1130胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保護(hù)(?胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑胃粘膜的COX-1131COX-2在治療和預(yù)防癌癥中的機理在結(jié)腸直腸癌和FAP的動物模型（MINmouseandAOMrat）中，COX-2的表達(dá)增高在人類結(jié)腸腺瘤息肉和結(jié)腸癌，COX-2表達(dá)增高在結(jié)腸癌的動物模型，COX-2抑制劑具有化學(xué)預(yù)防作用SearleAOM-inducedaberantcryptmodel（CancerRes.