質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD課件

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)——QbD蔣建蘭副教授2013年6月質(zhì)量源于設(shè)計(jì)——QbD蔣建蘭副教授1QbD理念的起源質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的相關(guān)理念源于20世紀(jì)70年代Toyota為提高汽車質(zhì)量而提出的創(chuàng)造性的概念，并經(jīng)過在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成。當(dāng)人們已經(jīng)普遍接受藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢測(cè)出來的質(zhì)量理念之后，美國(guó)制藥業(yè)近年來開始談?wù)換bD。QbD理念的起源質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的相關(guān)理念源于20世紀(jì)70年代T2質(zhì)量概念變遷QbT質(zhì)量源于檢驗(yàn)檢驗(yàn)只是一種事后的行為；檢驗(yàn)時(shí)只能抽取一定量的藥品。QbP質(zhì)量源于生產(chǎn)QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

若藥品研發(fā)初始階段，生產(chǎn)工藝未經(jīng)充分優(yōu)化、篩選、驗(yàn)證，則即使嚴(yán)格按照工藝生產(chǎn)，仍不能保證產(chǎn)品質(zhì)量

將藥品的質(zhì)量控制點(diǎn)進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計(jì)與開發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來的不利影響。質(zhì)量概念變遷QbT檢驗(yàn)只是一種事后的行為；QbPQbD若藥3QbD概念的提出QbD源于藥品設(shè)計(jì)、研發(fā)的環(huán)節(jié)。QbD概念的提出并非一蹴而就，而是伴隨著制藥生產(chǎn)企業(yè)的痛苦磨難與慢慢摸索。此前的很長(zhǎng)一段時(shí)間里，制藥企業(yè)的各個(gè)部門之間，如研發(fā)、生產(chǎn)、工藝、設(shè)施設(shè)備、工程、項(xiàng)目管理等都是各司其職少有往來。當(dāng)完成各自的部分交付下一環(huán)節(jié)時(shí)，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)不和諧之處，需要進(jìn)行再磨合，甚至返工，延誤生產(chǎn)的進(jìn)程[。最嚴(yán)重的是有時(shí)會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)工藝的改變，不僅耽誤時(shí)間，而且造成極大的資源浪費(fèi)。由此引發(fā)的思考就是，如果將可能出現(xiàn)的所有問題提前考慮，將所有潛在風(fēng)險(xiǎn)因素融入產(chǎn)品的研發(fā)和設(shè)計(jì)，就可以在后續(xù)的生產(chǎn)中避免很多問題。QbD概念的提出QbD源于藥品設(shè)計(jì)、研發(fā)的環(huán)節(jié)。QbD概念的4基于以上方面考慮，美國(guó)FDA在2004年《PharmaceuticalCGMPsforthe21stcentury–ARiskBasedApproach》報(bào)告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(IntemationalConfcrenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRcg：istrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）納入質(zhì)量體系中。在ICH質(zhì)量體系框圖中，明確提出了要想達(dá)到理想的質(zhì)量控制狀態(tài)，必須從藥物研發(fā)以及質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及藥物質(zhì)量體系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10的加合。其中Q8部分明確說明質(zhì)量不是通過檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計(jì)賦予的。QbD理念貫穿于藥品整個(gè)生命周期，對(duì)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、工程、質(zhì)量管理、上市、退市等進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范化的管理?；谝陨戏矫婵紤]，美國(guó)FDA在2004年《Pharmaceu5QbD與各部門的關(guān)聯(lián)QbD技術(shù)質(zhì)控運(yùn)營(yíng)開發(fā)研發(fā)規(guī)范質(zhì)管工程QbD與各部門的關(guān)聯(lián)QbD技術(shù)質(zhì)控運(yùn)營(yíng)開發(fā)研發(fā)規(guī)范質(zhì)管工程6whatisQbD?QbD以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作為研發(fā)的起點(diǎn)，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性的基礎(chǔ)上，通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確立關(guān)鍵工藝參數(shù)。在多影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能且工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間(DesignSpace)。并根據(jù)設(shè)計(jì)空間，建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系。實(shí)施QbD是將過程分析技術(shù)與風(fēng)險(xiǎn)管理綜合應(yīng)用于藥品工藝開發(fā)的過程，它的目的不是消滅生產(chǎn)過程中的偏差，而是建立一種可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)偏差來保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝。QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物開發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。whatisQbD?QbD以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作7QbD體系ClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhere通過持續(xù)監(jiān)控和修改工藝以保持質(zhì)量的恒定

掌握原材料因素和工藝參數(shù)對(duì)于CQAs的影響

確認(rèn)和控制來自原材料和工藝中的變量

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（CQAs）的確認(rèn)

設(shè)計(jì)處方工藝使CQAs重現(xiàn)性與耐用性符合要求QbD體系Clicktoaddtitleinher8實(shí)施QbD的步驟（1）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及其他質(zhì)量相關(guān)性質(zhì)

產(chǎn)品理解（2）利用風(fēng)險(xiǎn)分析，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CriticalProcessParameters，CPP）、起始物料屬性與CQA之間的關(guān)系；

（3）開發(fā)出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)空間（DesignSpace）；

過程理解（4）開發(fā)出控制策略（ControlStrategy），形成控制空間（ControlSpace）

（5）大生產(chǎn)開始后，對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)和控制，持續(xù)改進(jìn)工藝，保證質(zhì)量的穩(wěn)定性。

過程控制

實(shí)施QbD的步驟（1）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括理化性質(zhì)、9實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解10產(chǎn)品理解步驟

StepsforProductUnderstanding 1.確定所有可能影響產(chǎn)品藥效的原料和輔料的屬性 2.使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定高風(fēng)險(xiǎn)原輔料的屬性 3.確定待研究屬性的水平或范圍 4.使用DoE來設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn) 5.進(jìn)行實(shí)際的實(shí)驗(yàn) 6.分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，確定這些屬性參數(shù)的合適范圍（設(shè)計(jì)空間）產(chǎn)品理解步驟

StepsforProductUnder11實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解12過程理解

ProcessUnderstanding關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（criticalqualityattributes，CQAs）是一類物理，化學(xué)，生物，或微生物的特性，應(yīng)使其保持在一合適的限度，范圍，或分布以保證預(yù)期的質(zhì)量．關(guān)鍵物料參數(shù)（CriticalMaterialAttribute,CMA）是輸入物料的物理，化學(xué)，生物，或微生物的特性，應(yīng)使其保持在一合適的限度，范圍，或分布以保證原料，輔料及過程物料達(dá)預(yù)期的質(zhì)量。關(guān)鍵工藝參數(shù)（criticalprocessparameter，CPP）一過程任何可測(cè)量的輸入（輸入物料屬性或操作參數(shù)）或輸出（過程狀態(tài)變量或操作參數(shù)），其變化會(huì)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，因而須對(duì)其進(jìn)行控制以獲得所需的產(chǎn)品質(zhì)量和過程的穩(wěn)定性。過程理解

ProcessUnderstanding關(guān)鍵質(zhì)量13CMA,CPP和

CQA的關(guān)系制藥單元操作CMAs輸入物料CQAs輸出物料或產(chǎn)品CPPs輸出物料的CQA也可能成為CMA，若它成為另一單元操作的輸入物料CMA,CPP和CQA的關(guān)系制藥CMAs輸入物料CQA14過程理解:

將

CMAs

和

CPPs

與

CQAs聯(lián)系起來過程理解:

將CMAs和CPPs與CQAs聯(lián)系起15過程理解步驟1.確定所有可能影響過程效果的過程參數(shù)和物料屬性2使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定高風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)（屬性）3.確定這些高風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)和屬性的水平或范圍4.使用恰當(dāng)?shù)腄OE來設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)5.進(jìn)行實(shí)際實(shí)驗(yàn)6.分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)來確定過程參數(shù)或物料屬性是否是關(guān)鍵參數(shù) ——若過程參數(shù)或物料屬性的實(shí)際改變能夠?qū)е庐a(chǎn)品不符合CQAs的要求，則其為關(guān)鍵參數(shù) ——對(duì)關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩裕_定可接受變化范圍（即設(shè)計(jì)空間）；而對(duì)非關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩?，可接受的變化范圍為我們所研究的范圍。過程理解步驟1.確定所有可能影響過程效果的過程參數(shù)和物料屬性16設(shè)計(jì)空間（DesignSpace）設(shè)計(jì)空間就是已被證明的穩(wěn)健可靠的物料及工藝變量參數(shù)及其交互作用的多維組合,即各種影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)范圍的組合。因此，設(shè)計(jì)空間的建立是質(zhì)量控制的重要保證。

一般按照從外向內(nèi)的順序進(jìn)行設(shè)計(jì)空間的探索。首先，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)、知識(shí)、資料或文獻(xiàn)等得到一個(gè)理論空間，方法開發(fā)過程中可能得到多個(gè)控制空間，不同的控制空間有不同的控制策略，這些控制空間總稱就是理論空間。而在理論空間之內(nèi)存在一個(gè)保證方法穩(wěn)健性和耐用性的設(shè)計(jì)空間；在設(shè)計(jì)空間內(nèi)通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和驗(yàn)證得到一個(gè)穩(wěn)健的操作空間；而按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)定在操作空間內(nèi)確定一個(gè)嚴(yán)格的控制空間，屬于一個(gè)比較公認(rèn)的質(zhì)量控制范圍。然而不同條件下，不排除此空間失敗的可能。于是，需要制定完善的控制策略。設(shè)計(jì)空間（DesignSpace）設(shè)計(jì)空間就是已被證17DS設(shè)計(jì)空間的好處在于提供更大的操作范圍,在這個(gè)范圍內(nèi),材料的屬性和工藝參數(shù)可以無需補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行變化,因此,在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)改變操作無需申報(bào),如設(shè)計(jì)空間與生產(chǎn)規(guī)?；蛟O(shè)備無關(guān)，在可能的生產(chǎn)規(guī)模、設(shè)備或地點(diǎn)變更無需補(bǔ)充申請(qǐng)。這對(duì)于工業(yè)界是一個(gè)很大的誘惑。實(shí)驗(yàn)室或中試規(guī)模下得到的設(shè)計(jì)空間可用于商業(yè)規(guī)模，但需在生產(chǎn)規(guī)模下得到驗(yàn)證。若操作條件已不在設(shè)計(jì)空間內(nèi)，則認(rèn)為設(shè)計(jì)空間發(fā)生了改變，通常需要申請(qǐng)批準(zhǔn)過程改變。DS設(shè)計(jì)空間的好處在于提供更大的操作范圍,在這個(gè)范圍內(nèi),材料18ScaleEffectonDesignSpaceScaleEffectonDesignSpace19DesignSpaceofWhat?實(shí)驗(yàn)室規(guī)模設(shè)計(jì)空間中試規(guī)模設(shè)計(jì)空間商業(yè)規(guī)模設(shè)計(jì)空間只有商業(yè)規(guī)模設(shè)計(jì)空間才具有ICHQ8(R2)所定義的有意義的“彈性監(jiān)管”。DesignSpaceofWhat?實(shí)驗(yàn)室規(guī)模設(shè)計(jì)空間20初步已實(shí)施的QBD方案中提出了一些設(shè)計(jì)空間的方法，例如，首先根據(jù)擬定的建模徑給出設(shè)計(jì)空間模型,然后給出經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，當(dāng)然此設(shè)計(jì)隨研發(fā)時(shí)間點(diǎn)不斷變化,最終形成設(shè)計(jì)空間。FDA認(rèn)為針對(duì)設(shè)計(jì)方案的預(yù)設(shè)定性和靈活性，需要采用新的審評(píng)方式來保證審評(píng)質(zhì)量。同時(shí)也提出，由于存在著實(shí)驗(yàn)室、中試規(guī)模的數(shù)據(jù)是否可代表大生產(chǎn)數(shù)據(jù)、多變量之間的相互影響是否包括等不確定的因素，目前的設(shè)計(jì)空間只能是建立在有限的信息之上，不能完全被確定。而不確定的設(shè)計(jì)空間可能引發(fā)變更的風(fēng)險(xiǎn)，例如變更的影響程度也許無法被設(shè)計(jì)空間預(yù)期并確認(rèn)。據(jù)此FDA認(rèn)為設(shè)計(jì)空間有其應(yīng)用價(jià)值，但還需進(jìn)一步完善。初步已實(shí)施的QBD方案中提出了一些設(shè)計(jì)空間的方法，例如，首先21實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解22

控制策略（controlstrategyor

normaloperatingranges)

ICHQ8對(duì)控制策略的定義為“源自于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝?yán)斫獾囊唤M規(guī)劃過的控制，用于保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。這些控制可包括與原料藥和藥用物質(zhì)及組分，設(shè)施和設(shè)備運(yùn)行條件，過程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，和監(jiān)控與控制的關(guān)聯(lián)方法與頻次相關(guān)的參數(shù)的屬性”?？刂撇呗允腔趯?duì)方法的風(fēng)險(xiǎn)分析與控制而建立的，它的目的是保證方法的有效性和耐用性。在關(guān)鍵物料性質(zhì)和關(guān)鍵過程參數(shù)的上下限范圍內(nèi)，在生產(chǎn)過程中對(duì)這些參數(shù)進(jìn)行控制以保證再現(xiàn)性?？刂瓶臻g應(yīng)該在設(shè)計(jì)空間內(nèi)。若控制空間比設(shè)計(jì)空間小，則認(rèn)為此過程穩(wěn)定有效。

控制策略（controlstrategyor

nor23過程控制

ICHQ8ControlStrategy輸入物料控制（規(guī)格）產(chǎn)品控制（規(guī)格）生產(chǎn)過程（單元操作）控制過程中控制或用實(shí)施檢測(cè)代替終端產(chǎn)品測(cè)試驗(yàn)證多變量預(yù)測(cè)模型的監(jiān)控程序（如每隔一定時(shí)間進(jìn)行完整產(chǎn)品檢測(cè)）過程控制

ICHQ8ControlStrategy輸入24ControlStrategieslevel1：大量終端產(chǎn)品檢驗(yàn)+固定的關(guān)鍵過程參數(shù)(CPPs)level2：少量終端產(chǎn)品檢驗(yàn)+在操作空間內(nèi)的靈活的生產(chǎn)過程level3：PAT,實(shí)時(shí)自動(dòng)“工程控制”+靈活生產(chǎn)過程控制水平自由水平增加ControlStrategieslevel1：大量終端產(chǎn)25實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

DesignofExperiment(DoE)DOE（DesignofExperiment）試驗(yàn)設(shè)計(jì)是一種科學(xué)安排實(shí)驗(yàn)和分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法，用來確定過程輸入（原料屬性和CPP）和輸出（CQAs如溶解度和溶解性）關(guān)系。優(yōu)點(diǎn)：1.能夠量化變量的作用，了解變量之間的相互聯(lián)系并確定顯著變量；2.能減少試驗(yàn)次數(shù)，縮短研發(fā)時(shí)間，降低成本，還可按項(xiàng)目要求擴(kuò)大或縮小試驗(yàn)規(guī)模；3.而且可以優(yōu)化關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)的設(shè)置，構(gòu)建數(shù)學(xué)模型和預(yù)測(cè)產(chǎn)品或過程的性能。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

DesignofExperiment(DoE26DOE設(shè)計(jì)流程第一步，確定因素與響應(yīng)；第二步，計(jì)算設(shè)計(jì)以從試驗(yàn)中獲得最大信息量；第三步，使用設(shè)計(jì)設(shè)定因素，測(cè)量每次試驗(yàn)的響應(yīng)；第四步，計(jì)算數(shù)學(xué)模型對(duì)于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的最佳擬合；第五步，使用模型查找為獲得目標(biāo)響應(yīng)和最小變異的最佳因素設(shè)置。DOE設(shè)計(jì)流程第一步，確定因素與響應(yīng)；27DoE每一單元操作都有很多輸入變量和CQAs，我們無法對(duì)其所有進(jìn)行試驗(yàn)研究。所以，研究人員需使用之前的知識(shí)以及風(fēng)險(xiǎn)管理理念來確定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所需的關(guān)鍵輸入和輸出變量及過程參數(shù)。DoE舉例如下：–PlackettandBurmandesign–Factorialdesign–Centralcompositedesign–Box-Behnkendesign–D-optimalDOE–etc.DoE每一單元操作都有很多輸入變量和CQAs，我們無法對(duì)其所28由于控制空間和設(shè)計(jì)空間的開發(fā)是建立在工藝研發(fā)和生產(chǎn)制造小組先前的實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)品知識(shí)基礎(chǔ)上的，是小規(guī)模或中等規(guī)模的實(shí)驗(yàn)，其生產(chǎn)環(huán)境和商業(yè)生產(chǎn)有很大的不同，所以在大生產(chǎn)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)對(duì)于設(shè)計(jì)下一步的工藝步驟具有指導(dǎo)意義。通過對(duì)大生產(chǎn)條件下的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集、整理與分析，可以評(píng)估此時(shí)生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)能力。通過分析評(píng)估，可以檢測(cè)與識(shí)別CPP和CQA，加深對(duì)它們之間關(guān)系的理解，使商業(yè)化大生產(chǎn)的工藝得到更好的控制。由于控制空間和設(shè)計(jì)空間的開發(fā)是建立在工藝研發(fā)和生產(chǎn)制造小組先29過程控制出現(xiàn)異常CQA在過程控制中發(fā)生變異時(shí)需要對(duì)設(shè)計(jì)好的工藝進(jìn)行改進(jìn)。針對(duì)CQA的變異可控度、變異來源清晰與否需采用不同的方法進(jìn)行改進(jìn)。新的工藝測(cè)量方法可能需要更先進(jìn)的能夠?qū)QA進(jìn)行在線實(shí)時(shí)檢測(cè)的儀器。這些來自于過程分析技術(shù)(ProcessAnalyticalTechnology,PAT)的實(shí)時(shí)檢測(cè)數(shù)據(jù)具有“實(shí)時(shí)質(zhì)量保證”的作用。如果對(duì)工藝趨勢(shì)的分析表明了CQA的變異已經(jīng)得到了足夠有效的控制，就不需要進(jìn)行工藝改進(jìn)。然而，實(shí)際大生產(chǎn)中工藝異常的出現(xiàn)是不可避免的。工藝異常就相當(dāng)于在大生產(chǎn)規(guī)模下的實(shí)驗(yàn)，可能揭示出之前沒有發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵參數(shù)，了解了這些后可以實(shí)施改進(jìn)。工藝異常在開始大生產(chǎn)到真正實(shí)現(xiàn)“實(shí)時(shí)質(zhì)量保證”這個(gè)時(shí)間段中，是在不斷減少的。過程控制出現(xiàn)異常CQA在過程控制中發(fā)生變異時(shí)需要對(duì)設(shè)計(jì)好的工30PATPAT技術(shù)作為藥品生產(chǎn)過程的分析和控制系統(tǒng)，是通過使用一系列的工具，結(jié)合生產(chǎn)過程中的周期性檢測(cè)、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的控制、原材料和中間體的質(zhì)量控制以及生產(chǎn)過程確保最終產(chǎn)品達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的方式。目的：提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量，營(yíng)造一個(gè)良好的監(jiān)管環(huán)境。目前在國(guó)際上使用的PAT工具包括：過程分析儀器，多變量分析工具，過程控制工具，持續(xù)改善(CI)/知識(shí)管理(KM)/信息管理系統(tǒng)(ITS)等。通過控制圖和其他類型的數(shù)據(jù)分析方法可以看出工藝是否處于有效的控制中。例如，過程監(jiān)控、趨勢(shì)圖、過程能力分析都是常見的分析數(shù)據(jù)的方法。美國(guó)FDA認(rèn)為PAT可提高對(duì)于生產(chǎn)過程和藥品的理解，提高對(duì)于藥品生產(chǎn)過程的控制，在設(shè)計(jì)階段就考慮到產(chǎn)品質(zhì)量的確保。PATPAT技術(shù)作為藥品生產(chǎn)過程的分析和控制系統(tǒng)，是通過使31PAT——醫(yī)藥工業(yè)界典范規(guī)則之轉(zhuǎn)移變量輸入變量輸入固定工藝變動(dòng)的最終產(chǎn)品一致的最終產(chǎn)品可調(diào)工藝現(xiàn)有之典范規(guī)則未來PAT典范規(guī)則將質(zhì)量建立于工藝過程而非產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)!PAT——醫(yī)藥工業(yè)界典范規(guī)則之轉(zhuǎn)移變量輸入變量輸入固定工藝變32PAT“ToolKit”ApproachPATProcessPATToolKitPAT“ToolKit”ApproachPATPro33PAT–完成QbD的工具PAT-強(qiáng)調(diào)對(duì)工藝了解的重要性

?以助基于風(fēng)險(xiǎn)的審批決定和闖新

?用合適的手段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知,管理,及控制以工藝檢測(cè)儀表現(xiàn)場(chǎng)測(cè)量及控制物質(zhì)的物理與化學(xué)屬性，以達(dá)到現(xiàn)時(shí)報(bào)告的目的．在產(chǎn)品周期內(nèi)，提高對(duì)該產(chǎn)品知識(shí)及其工藝開發(fā)知識(shí)的利用一設(shè)計(jì)，分析，控制生產(chǎn)的體系．該體系通過現(xiàn)場(chǎng)測(cè)量原材料，生產(chǎn)中物料，及其工藝流程的關(guān)鍵質(zhì)量和性能，而達(dá)到保證最終產(chǎn)品質(zhì)量的目的．PAT–完成QbD的工具PAT-強(qiáng)調(diào)對(duì)工藝了解的重要性34whyQbD？減少監(jiān)管壓力和降低生產(chǎn)成本生產(chǎn)者QbD可提高生產(chǎn)工藝效率，降低生產(chǎn)成本和廢品率，減少避免高額罰款和產(chǎn)品召回這樣的潛在違規(guī)行為，增加了首輪準(zhǔn)許的機(jī)會(huì)。QbD還簡(jiǎn)化了批準(zhǔn)后變更和監(jiān)管程序。申請(qǐng)者可向FDA提出設(shè)計(jì)空間申請(qǐng)，并將設(shè)計(jì)空間詳細(xì)研究信息與監(jiān)管者分享，經(jīng)監(jiān)管部門評(píng)估和批準(zhǔn)后，在生產(chǎn)過程中，申請(qǐng)者可以在已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)空間內(nèi)靈活操作，不用申請(qǐng)變更?！皬椥员O(jiān)管”監(jiān)管者可以在不犧牲質(zhì)量的前提下減小監(jiān)管壓力。了解工藝對(duì)產(chǎn)品的影響，理解變量的來源，通過評(píng)估認(rèn)為企業(yè)對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)都有很透徹的理解和控制，F(xiàn)DA將減少監(jiān)管的力度。更高質(zhì)量的產(chǎn)品病人可以獲得有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證whyQbD？減少監(jiān)管壓力生產(chǎn)者QbD可提高生產(chǎn)工藝效率35彈性監(jiān)管FDA考慮給予工業(yè)界一定的自治。前提是要讓FDA了解所需要了解的東西，

包括：理解產(chǎn)品質(zhì)量屬性，

了解工藝對(duì)產(chǎn)品的影響，

理解變量的來源，

掌握關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，

即我們平時(shí)所說的藥品質(zhì)量審評(píng)的范疇。對(duì)于工業(yè)界，需要對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性有透徹的了解，對(duì)工藝進(jìn)行詳實(shí)的科學(xué)研究，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)有科學(xué)的評(píng)估。更重要的是，要把這些研究信息與FDA共享，以從科學(xué)角度增加FDA的信心。彈性監(jiān)管FDA考慮給予工業(yè)界一定的自治。36更靈活的管理辦法1）可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)協(xié)助做出藥政管理決定。如果通過前期認(rèn)知和研究,對(duì)研究對(duì)象控制中的風(fēng)險(xiǎn)有比較準(zhǔn)確的把握，則對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)過大的品種，藥品注冊(cè)審批當(dāng)局就可在審評(píng)審批前期給予密切的關(guān)注。2）通過“實(shí)時(shí)”控制，減少產(chǎn)品的放行檢驗(yàn)。這其實(shí)是把握了過程控制與終點(diǎn)控制之間的平衡。通過增加過程控制的比例，既能有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量，也避免了對(duì)終點(diǎn)控制的過度依賴。3）一旦可確認(rèn)設(shè)計(jì)空間，則在此設(shè)計(jì)空間中的各種工藝等方面的變化，無需進(jìn)行進(jìn)一步的注冊(cè)審批，減少上市后的申報(bào)。此點(diǎn)賦予了注冊(cè)審批靈活而科學(xué)的管理方式。通常藥品的研發(fā)應(yīng)貫穿于其生命周期中，所以上市后的變更申請(qǐng)比比皆是。在不了解其設(shè)計(jì)空間時(shí)，無論何種變更可能都需進(jìn)行大量的標(biāo)準(zhǔn)化研究工作，而這些研究并非全部與變更內(nèi)容直接相關(guān)，部分研究工作的目的性不強(qiáng)。而設(shè)計(jì)空間的建立則有效地保證了空間內(nèi)變更的合理性，降低了研發(fā)成本，節(jié)約了注冊(cè)審批資源。更靈活的管理辦法1）可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)協(xié)助做出藥政管理決定。如果通過37QbD的實(shí)施情況FDA組織了一項(xiàng)CMC試點(diǎn)計(jì)劃（Chemical、ManufactureandControlPilot

Program），希望提供一定的機(jī)會(huì)使得基于QbD原理形成的質(zhì)量控制信息可在注冊(cè)申報(bào)時(shí)提交，同時(shí)也增加FDA對(duì)該體系的實(shí)踐認(rèn)識(shí)。

2005年7月，該項(xiàng)試點(diǎn)計(jì)劃正式實(shí)施，9項(xiàng)新藥新申請(qǐng)和2項(xiàng)新藥補(bǔ)充申請(qǐng)被選取進(jìn)行該計(jì)劃。目前，其中的9個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)通過了注冊(cè)審批。國(guó)內(nèi)一些領(lǐng)先的企業(yè)已經(jīng)開始了這方面作實(shí)踐探索。

海正藥業(yè)研發(fā)副總裁羅家立介紹說，海正藥業(yè)對(duì)兩個(gè)已經(jīng)實(shí)施完的項(xiàng)目正運(yùn)用QbD的方法進(jìn)行探索性研究。

上藥集團(tuán)信誼藥廠也開始探索在實(shí)際生產(chǎn)中運(yùn)用QbD。據(jù)上藥集團(tuán)處方藥事業(yè)部副總裁、信誼藥廠副廠長(zhǎng)陳彬華介紹，在實(shí)際的生產(chǎn)控制中，QbD項(xiàng)目取得了很好的效果。他舉例說，一個(gè)項(xiàng)目原來用傳統(tǒng)方法一直不能穩(wěn)定地控制質(zhì)量，一次合格率低，采用QbD后，生產(chǎn)的50批產(chǎn)品，一次合格率達(dá)到100%，并且長(zhǎng)期來看，QbD對(duì)于降低生產(chǎn)成本大有好處。QbD的實(shí)施情況FDA組織了一項(xiàng)CMC試點(diǎn)計(jì)劃（Chemic38EXAMPLE1——QbD用于HPLC藥物分析方法的建立與驗(yàn)證目前，QbD在國(guó)際制藥界上主要被應(yīng)用于新藥的研發(fā)與生產(chǎn)。而ICHQ8明確指出QbD同樣可用于藥物分析方法的建立、評(píng)估以及驗(yàn)證上。這在國(guó)際制藥領(lǐng)域還屬于前沿。國(guó)內(nèi)外對(duì)其研究很少，并且大多僅僅處于初級(jí)階段，并未將其系統(tǒng)化。然而以其自身的優(yōu)異性以及FDA和ICH的重視，將其用于分析方法評(píng)估系統(tǒng)勢(shì)在必行。EXAMPLE1——QbD用于HPLC藥物分析方法的建立與驗(yàn)39目的與意義高效液相色譜法在藥物分析中非常重要。然而，目前HPLC方法在重復(fù)性和耐用性上都存在著一定的問題和風(fēng)險(xiǎn)。從理論和操作角度看，都缺乏必要的系統(tǒng)性和規(guī)范性。若簡(jiǎn)單地將這樣的方法應(yīng)用于高風(fēng)險(xiǎn)藥物的質(zhì)量控制上，勢(shì)必會(huì)造成一定的失誤或誤差，嚴(yán)重時(shí)還可能導(dǎo)致藥物不良事件的發(fā)生。而另一方面，ICHQ2列出了方法驗(yàn)證時(shí)所需要考察的特性，包括專屬性、線性、準(zhǔn)確度、精密度、耐用性等。這類特性的考察通常是在方法開發(fā)的最后階段進(jìn)行，需要不同的操作人員、系統(tǒng)等，不僅成本投入大，而且是一個(gè)反復(fù)進(jìn)行的試錯(cuò)過程。

QbD就是針對(duì)以上問題，在HPLC方法開發(fā)初期就將風(fēng)險(xiǎn)管理融入其中。有效的設(shè)計(jì)基于明確的目標(biāo)。整個(gè)過程伴隨著耐用性和系統(tǒng)適應(yīng)性的考察，把所有驗(yàn)證項(xiàng)目從末期轉(zhuǎn)移到前期上來，從源頭上對(duì)HPLC方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。

目的與意義高效液相色譜法在藥物分析中非常重要。然而，目前40QbD應(yīng)用于HPLC分析方法的建立與驗(yàn)證流程圖QbD應(yīng)用于HPLC分析方法的建立與驗(yàn)證流程圖41方法驗(yàn)證的流程圖方法驗(yàn)證是一個(gè)起連接和過度作用的步驟，關(guān)系到方法的耐用性考察的準(zhǔn)確性和其操作空間建立的科學(xué)性，因此非常重要。方法驗(yàn)證的流程圖方法驗(yàn)證是一個(gè)起連接和過度作用的步驟，關(guān)系到42HPLC分析方法設(shè)計(jì)空間示意圖HPLC分析方法設(shè)計(jì)空間示意圖43DryLab軟件建立HPLC分析方法利用Drylab軟件的設(shè)計(jì)，結(jié)合試驗(yàn)和SolutionMap圖，考察了只有一個(gè)或兩個(gè)變量參數(shù)的情況下，使得該方法成立的操作空間。在方法驗(yàn)證的過程中實(shí)際上也得出了變量參數(shù)的控制范圍以及最優(yōu)條件。盡管對(duì)于HPLC方法而言，變量參數(shù)不可能只有一個(gè)或者兩個(gè)，但是這為后面研究多參數(shù)變量打下基礎(chǔ)，并引出一個(gè)科學(xué)的研究方向。DryLab軟件建立HPLC分析方法利用Drylab軟44DOE對(duì)HPLC分析方法的驗(yàn)證在DOE方法的指導(dǎo)下，利用JMP軟件的不同多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括Hunter篩選設(shè)計(jì)、Plackett-Burman篩選設(shè)計(jì)、響應(yīng)面設(shè)計(jì)，分別確立了方法I、方法II、方法III的HPLC分析方法的關(guān)鍵參數(shù)，并對(duì)關(guān)鍵參數(shù)的范圍進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)所設(shè)參數(shù)范圍使方法有發(fā)生失敗的可能，則按照因素刻畫圖對(duì)關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，最終為所建立的方法找到了穩(wěn)健的操作空間。DOE對(duì)HPLC分析方法的驗(yàn)證在DOE方法的指導(dǎo)下，利45控制策略根據(jù)所確立的操作空間和控制空間，為藥物HPLC方法制定出科學(xué)的質(zhì)量控制策略。得到的方法控制策略為加強(qiáng)對(duì)關(guān)鍵參數(shù)的控制，并將所有變量參數(shù)控制在穩(wěn)健的操作空間之內(nèi)。并且不能一味地相信控制空間而不去驗(yàn)證，因?yàn)橛袝r(shí)候控制空間的范圍是大于操作空間的?？刂撇呗愿鶕?jù)所確立的操作空間和控制空間，為藥物HPLC方法制46EXAMPLE2——應(yīng)用QbD的理念通過使用聚合物表面活性劑和結(jié)晶抑制劑來增強(qiáng)II類生物藥的溶解度和溶解——緩釋片劑的研發(fā)EXAMPLE2——應(yīng)用QbD的理念通過使用聚合物表面活性劑471、確定制備非洛地平固體混合物所用賦形劑的物料性質(zhì)（1）篩查不同親水性載體以及聚合物表面活性劑對(duì)非洛地平溶解度的影響（2）篩查不同的親水性載體和聚合物表面活性劑對(duì)非洛地平從過飽和溶液中結(jié)晶析出的抑制影響1、確定制備非洛地平固體混合物所用賦形劑的物料性質(zhì)（1）篩查482、通過選擇的變量使用Box–Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)模型來制備非洛地平固體混合物（1）設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)（DOE）Step1：確定可能對(duì)FSM所需質(zhì)量產(chǎn)生影響的變量關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（CPPs）：

制備技術(shù)（物理混合(PM)或溶劑蒸發(fā)(SE)）（X4）關(guān)鍵質(zhì)量性質(zhì)（CQAs）：

30分鐘后最初的最大溶解度(Y1)，

24小時(shí)后的平衡溶解度(Y2），

溶解效率(Y3)研究的物料性質(zhì)（Materialsattributesstudied）：

羥丙甲纖維素的量(HPMC;X1)，

高分子表面活性劑Inutec?SP1(X2)的量，

Pluronic?F-127的量(X3)2、通過選擇的變量使用Box–Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)模型來49質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD課件50Step2：選定數(shù)學(xué)模型進(jìn)行計(jì)算優(yōu)化Y：與各因素的組合相關(guān)的測(cè)量結(jié)果b0：截距b1tob33：由觀察到的實(shí)驗(yàn)值Y計(jì)算所得的回歸系數(shù)X1,X2,andX3：獨(dú)立變量的編碼X1X2：相互作用項(xiàng)Xi2(i=1,2,or3)：二次項(xiàng)（2）制備非洛地平固體混合物（FSMs）Step2：選定數(shù)學(xué)模型進(jìn)行計(jì)算優(yōu)化51(3)對(duì)使用Box–Behnken模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)制備FSMs的評(píng)價(jià)（1）確定制備的FSMs在蒸餾水中的最初最大溶解度和平衡溶解度(CQAs)（2）在0.5%的月桂醇硫酸酯鈉溶液中非洛地平從制備的FSMs中的體外溶出度(3)對(duì)使用Box–Behnken模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)制備FSM52(4)擁有最優(yōu)質(zhì)量的FSMs的設(shè)計(jì)空間的發(fā)展(4)擁有最優(yōu)質(zhì)量的FSMs的設(shè)計(jì)空間的發(fā)展53利用響應(yīng)面設(shè)計(jì)法來確定具體的數(shù)值范圍（Responsesurface(3D)plot）利用響應(yīng)面設(shè)計(jì)法來確定具體的數(shù)值范圍（Responsesu54(5)確定獲得最優(yōu)FSMs的控制策略(6)含最優(yōu)新形成的FSM的控釋片劑的制備(5)確定獲得最優(yōu)FSMs的控制策略55質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD課件56質(zhì)量源于設(shè)計(jì)——QbD蔣建蘭副教授2013年6月質(zhì)量源于設(shè)計(jì)——QbD蔣建蘭副教授57QbD理念的起源質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的相關(guān)理念源于20世紀(jì)70年代Toyota為提高汽車質(zhì)量而提出的創(chuàng)造性的概念，并經(jīng)過在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成。當(dāng)人們已經(jīng)普遍接受藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢測(cè)出來的質(zhì)量理念之后，美國(guó)制藥業(yè)近年來開始談?wù)換bD。QbD理念的起源質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的相關(guān)理念源于20世紀(jì)70年代T58質(zhì)量概念變遷QbT質(zhì)量源于檢驗(yàn)檢驗(yàn)只是一種事后的行為；檢驗(yàn)時(shí)只能抽取一定量的藥品。QbP質(zhì)量源于生產(chǎn)QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

若藥品研發(fā)初始階段，生產(chǎn)工藝未經(jīng)充分優(yōu)化、篩選、驗(yàn)證，則即使嚴(yán)格按照工藝生產(chǎn)，仍不能保證產(chǎn)品質(zhì)量

將藥品的質(zhì)量控制點(diǎn)進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計(jì)與開發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來的不利影響。質(zhì)量概念變遷QbT檢驗(yàn)只是一種事后的行為；QbPQbD若藥59QbD概念的提出QbD源于藥品設(shè)計(jì)、研發(fā)的環(huán)節(jié)。QbD概念的提出并非一蹴而就，而是伴隨著制藥生產(chǎn)企業(yè)的痛苦磨難與慢慢摸索。此前的很長(zhǎng)一段時(shí)間里，制藥企業(yè)的各個(gè)部門之間，如研發(fā)、生產(chǎn)、工藝、設(shè)施設(shè)備、工程、項(xiàng)目管理等都是各司其職少有往來。當(dāng)完成各自的部分交付下一環(huán)節(jié)時(shí)，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)不和諧之處，需要進(jìn)行再磨合，甚至返工，延誤生產(chǎn)的進(jìn)程[。最嚴(yán)重的是有時(shí)會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)工藝的改變，不僅耽誤時(shí)間，而且造成極大的資源浪費(fèi)。由此引發(fā)的思考就是，如果將可能出現(xiàn)的所有問題提前考慮，將所有潛在風(fēng)險(xiǎn)因素融入產(chǎn)品的研發(fā)和設(shè)計(jì)，就可以在后續(xù)的生產(chǎn)中避免很多問題。QbD概念的提出QbD源于藥品設(shè)計(jì)、研發(fā)的環(huán)節(jié)。QbD概念的60基于以上方面考慮，美國(guó)FDA在2004年《PharmaceuticalCGMPsforthe21stcentury–ARiskBasedApproach》報(bào)告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(IntemationalConfcrenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRcg：istrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）納入質(zhì)量體系中。在ICH質(zhì)量體系框圖中，明確提出了要想達(dá)到理想的質(zhì)量控制狀態(tài)，必須從藥物研發(fā)以及質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及藥物質(zhì)量體系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10的加合。其中Q8部分明確說明質(zhì)量不是通過檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計(jì)賦予的。QbD理念貫穿于藥品整個(gè)生命周期，對(duì)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、工程、質(zhì)量管理、上市、退市等進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范化的管理。基于以上方面考慮，美國(guó)FDA在2004年《Pharmaceu61QbD與各部門的關(guān)聯(lián)QbD技術(shù)質(zhì)控運(yùn)營(yíng)開發(fā)研發(fā)規(guī)范質(zhì)管工程QbD與各部門的關(guān)聯(lián)QbD技術(shù)質(zhì)控運(yùn)營(yíng)開發(fā)研發(fā)規(guī)范質(zhì)管工程62whatisQbD?QbD以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作為研發(fā)的起點(diǎn)，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性的基礎(chǔ)上，通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確立關(guān)鍵工藝參數(shù)。在多影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能且工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間(DesignSpace)。并根據(jù)設(shè)計(jì)空間，建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系。實(shí)施QbD是將過程分析技術(shù)與風(fēng)險(xiǎn)管理綜合應(yīng)用于藥品工藝開發(fā)的過程，它的目的不是消滅生產(chǎn)過程中的偏差，而是建立一種可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)偏差來保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝。QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物開發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。whatisQbD?QbD以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作63QbD體系ClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhere通過持續(xù)監(jiān)控和修改工藝以保持質(zhì)量的恒定

掌握原材料因素和工藝參數(shù)對(duì)于CQAs的影響

確認(rèn)和控制來自原材料和工藝中的變量

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（CQAs）的確認(rèn)

設(shè)計(jì)處方工藝使CQAs重現(xiàn)性與耐用性符合要求QbD體系Clicktoaddtitleinher64實(shí)施QbD的步驟（1）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及其他質(zhì)量相關(guān)性質(zhì)

產(chǎn)品理解（2）利用風(fēng)險(xiǎn)分析，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CriticalProcessParameters，CPP）、起始物料屬性與CQA之間的關(guān)系；

（3）開發(fā)出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)空間（DesignSpace）；

過程理解（4）開發(fā)出控制策略（ControlStrategy），形成控制空間（ControlSpace）

（5）大生產(chǎn)開始后，對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)和控制，持續(xù)改進(jìn)工藝，保證質(zhì)量的穩(wěn)定性。

過程控制

實(shí)施QbD的步驟（1）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括理化性質(zhì)、65實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解66產(chǎn)品理解步驟

StepsforProductUnderstanding 1.確定所有可能影響產(chǎn)品藥效的原料和輔料的屬性 2.使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定高風(fēng)險(xiǎn)原輔料的屬性 3.確定待研究屬性的水平或范圍 4.使用DoE來設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn) 5.進(jìn)行實(shí)際的實(shí)驗(yàn) 6.分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，確定這些屬性參數(shù)的合適范圍（設(shè)計(jì)空間）產(chǎn)品理解步驟

StepsforProductUnder67實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解68過程理解

ProcessUnderstanding關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（criticalqualityattributes，CQAs）是一類物理，化學(xué)，生物，或微生物的特性，應(yīng)使其保持在一合適的限度，范圍，或分布以保證預(yù)期的質(zhì)量．關(guān)鍵物料參數(shù)（CriticalMaterialAttribute,CMA）是輸入物料的物理，化學(xué)，生物，或微生物的特性，應(yīng)使其保持在一合適的限度，范圍，或分布以保證原料，輔料及過程物料達(dá)預(yù)期的質(zhì)量。關(guān)鍵工藝參數(shù)（criticalprocessparameter，CPP）一過程任何可測(cè)量的輸入（輸入物料屬性或操作參數(shù)）或輸出（過程狀態(tài)變量或操作參數(shù)），其變化會(huì)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，因而須對(duì)其進(jìn)行控制以獲得所需的產(chǎn)品質(zhì)量和過程的穩(wěn)定性。過程理解

ProcessUnderstanding關(guān)鍵質(zhì)量69CMA,CPP和

CQA的關(guān)系制藥單元操作CMAs輸入物料CQAs輸出物料或產(chǎn)品CPPs輸出物料的CQA也可能成為CMA，若它成為另一單元操作的輸入物料CMA,CPP和CQA的關(guān)系制藥CMAs輸入物料CQA70過程理解:

將

CMAs

和

CPPs

與

CQAs聯(lián)系起來過程理解:

將CMAs和CPPs與CQAs聯(lián)系起71過程理解步驟1.確定所有可能影響過程效果的過程參數(shù)和物料屬性2使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定高風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)（屬性）3.確定這些高風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)和屬性的水平或范圍4.使用恰當(dāng)?shù)腄OE來設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)5.進(jìn)行實(shí)際實(shí)驗(yàn)6.分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)來確定過程參數(shù)或物料屬性是否是關(guān)鍵參數(shù) ——若過程參數(shù)或物料屬性的實(shí)際改變能夠?qū)е庐a(chǎn)品不符合CQAs的要求，則其為關(guān)鍵參數(shù) ——對(duì)關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩裕_定可接受變化范圍（即設(shè)計(jì)空間）；而對(duì)非關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩裕山邮艿淖兓秶鸀槲覀兯芯康姆秶?。過程理解步驟1.確定所有可能影響過程效果的過程參數(shù)和物料屬性72設(shè)計(jì)空間（DesignSpace）設(shè)計(jì)空間就是已被證明的穩(wěn)健可靠的物料及工藝變量參數(shù)及其交互作用的多維組合,即各種影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)范圍的組合。因此，設(shè)計(jì)空間的建立是質(zhì)量控制的重要保證。

一般按照從外向內(nèi)的順序進(jìn)行設(shè)計(jì)空間的探索。首先，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)、知識(shí)、資料或文獻(xiàn)等得到一個(gè)理論空間，方法開發(fā)過程中可能得到多個(gè)控制空間，不同的控制空間有不同的控制策略，這些控制空間總稱就是理論空間。而在理論空間之內(nèi)存在一個(gè)保證方法穩(wěn)健性和耐用性的設(shè)計(jì)空間；在設(shè)計(jì)空間內(nèi)通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和驗(yàn)證得到一個(gè)穩(wěn)健的操作空間；而按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)定在操作空間內(nèi)確定一個(gè)嚴(yán)格的控制空間，屬于一個(gè)比較公認(rèn)的質(zhì)量控制范圍。然而不同條件下，不排除此空間失敗的可能。于是，需要制定完善的控制策略。設(shè)計(jì)空間（DesignSpace）設(shè)計(jì)空間就是已被證73DS設(shè)計(jì)空間的好處在于提供更大的操作范圍,在這個(gè)范圍內(nèi),材料的屬性和工藝參數(shù)可以無需補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行變化,因此,在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)改變操作無需申報(bào),如設(shè)計(jì)空間與生產(chǎn)規(guī)?；蛟O(shè)備無關(guān)，在可能的生產(chǎn)規(guī)模、設(shè)備或地點(diǎn)變更無需補(bǔ)充申請(qǐng)。這對(duì)于工業(yè)界是一個(gè)很大的誘惑。實(shí)驗(yàn)室或中試規(guī)模下得到的設(shè)計(jì)空間可用于商業(yè)規(guī)模，但需在生產(chǎn)規(guī)模下得到驗(yàn)證。若操作條件已不在設(shè)計(jì)空間內(nèi)，則認(rèn)為設(shè)計(jì)空間發(fā)生了改變，通常需要申請(qǐng)批準(zhǔn)過程改變。DS設(shè)計(jì)空間的好處在于提供更大的操作范圍,在這個(gè)范圍內(nèi),材料74ScaleEffectonDesignSpaceScaleEffectonDesignSpace75DesignSpaceofWhat?實(shí)驗(yàn)室規(guī)模設(shè)計(jì)空間中試規(guī)模設(shè)計(jì)空間商業(yè)規(guī)模設(shè)計(jì)空間只有商業(yè)規(guī)模設(shè)計(jì)空間才具有ICHQ8(R2)所定義的有意義的“彈性監(jiān)管”。DesignSpaceofWhat?實(shí)驗(yàn)室規(guī)模設(shè)計(jì)空間76初步已實(shí)施的QBD方案中提出了一些設(shè)計(jì)空間的方法，例如，首先根據(jù)擬定的建模徑給出設(shè)計(jì)空間模型,然后給出經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，當(dāng)然此設(shè)計(jì)隨研發(fā)時(shí)間點(diǎn)不斷變化,最終形成設(shè)計(jì)空間。FDA認(rèn)為針對(duì)設(shè)計(jì)方案的預(yù)設(shè)定性和靈活性，需要采用新的審評(píng)方式來保證審評(píng)質(zhì)量。同時(shí)也提出，由于存在著實(shí)驗(yàn)室、中試規(guī)模的數(shù)據(jù)是否可代表大生產(chǎn)數(shù)據(jù)、多變量之間的相互影響是否包括等不確定的因素，目前的設(shè)計(jì)空間只能是建立在有限的信息之上，不能完全被確定。而不確定的設(shè)計(jì)空間可能引發(fā)變更的風(fēng)險(xiǎn)，例如變更的影響程度也許無法被設(shè)計(jì)空間預(yù)期并確認(rèn)。據(jù)此FDA認(rèn)為設(shè)計(jì)空間有其應(yīng)用價(jià)值，但還需進(jìn)一步完善。初步已實(shí)施的QBD方案中提出了一些設(shè)計(jì)空間的方法，例如，首先77實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實(shí)施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解78

控制策略（controlstrategyor

normaloperatingranges)

ICHQ8對(duì)控制策略的定義為“源自于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝?yán)斫獾囊唤M規(guī)劃過的控制，用于保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。這些控制可包括與原料藥和藥用物質(zhì)及組分，設(shè)施和設(shè)備運(yùn)行條件，過程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，和監(jiān)控與控制的關(guān)聯(lián)方法與頻次相關(guān)的參數(shù)的屬性”?？刂撇呗允腔趯?duì)方法的風(fēng)險(xiǎn)分析與控制而建立的，它的目的是保證方法的有效性和耐用性。在關(guān)鍵物料性質(zhì)和關(guān)鍵過程參數(shù)的上下限范圍內(nèi)，在生產(chǎn)過程中對(duì)這些參數(shù)進(jìn)行控制以保證再現(xiàn)性。控制空間應(yīng)該在設(shè)計(jì)空間內(nèi)。若控制空間比設(shè)計(jì)空間小，則認(rèn)為此過程穩(wěn)定有效。

控制策略（controlstrategyor

nor79過程控制

ICHQ8ControlStrategy輸入物料控制（規(guī)格）產(chǎn)品控制（規(guī)格）生產(chǎn)過程（單元操作）控制過程中控制或用實(shí)施檢測(cè)代替終端產(chǎn)品測(cè)試驗(yàn)證多變量預(yù)測(cè)模型的監(jiān)控程序（如每隔一定時(shí)間進(jìn)行完整產(chǎn)品檢測(cè)）過程控制

ICHQ8ControlStrategy輸入80ControlStrategieslevel1：大量終端產(chǎn)品檢驗(yàn)+固定的關(guān)鍵過程參數(shù)(CPPs)level2：少量終端產(chǎn)品檢驗(yàn)+在操作空間內(nèi)的靈活的生產(chǎn)過程level3：PAT,實(shí)時(shí)自動(dòng)“工程控制”+靈活生產(chǎn)過程控制水平自由水平增加ControlStrategieslevel1：大量終端產(chǎn)81實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

DesignofExperiment(DoE)DOE（DesignofExperiment）試驗(yàn)設(shè)計(jì)是一種科學(xué)安排實(shí)驗(yàn)和分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法，用來確定過程輸入（原料屬性和CPP）和輸出（CQAs如溶解度和溶解性）關(guān)系。優(yōu)點(diǎn)：1.能夠量化變量的作用，了解變量之間的相互聯(lián)系并確定顯著變量；2.能減少試驗(yàn)次數(shù)，縮短研發(fā)時(shí)間，降低成本，還可按項(xiàng)目要求擴(kuò)大或縮小試驗(yàn)規(guī)模；3.而且可以優(yōu)化關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)的設(shè)置，構(gòu)建數(shù)學(xué)模型和預(yù)測(cè)產(chǎn)品或過程的性能。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

DesignofExperiment(DoE82DOE設(shè)計(jì)流程第一步，確定因素與響應(yīng)；第二步，計(jì)算設(shè)計(jì)以從試驗(yàn)中獲得最大信息量；第三步，使用設(shè)計(jì)設(shè)定因素，測(cè)量每次試驗(yàn)的響應(yīng)；第四步，計(jì)算數(shù)學(xué)模型對(duì)于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的最佳擬合；第五步，使用模型查找為獲得目標(biāo)響應(yīng)和最小變異的最佳因素設(shè)置。DOE設(shè)計(jì)流程第一步，確定因素與響應(yīng)；83DoE每一單元操作都有很多輸入變量和CQAs，我們無法對(duì)其所有進(jìn)行試驗(yàn)研究。所以，研究人員需使用之前的知識(shí)以及風(fēng)險(xiǎn)管理理念來確定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所需的關(guān)鍵輸入和輸出變量及過程參數(shù)。DoE舉例如下：–PlackettandBurmandesign–Factorialdesign–Centralcompositedesign–Box-Behnkendesign–D-optimalDOE–etc.DoE每一單元操作都有很多輸入變量和CQAs，我們無法對(duì)其所84由于控制空間和設(shè)計(jì)空間的開發(fā)是建立在工藝研發(fā)和生產(chǎn)制造小組先前的實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)品知識(shí)基礎(chǔ)上的，是小規(guī)?；蛑械纫?guī)模的實(shí)驗(yàn)，其生產(chǎn)環(huán)境和商業(yè)生產(chǎn)有很大的不同，所以在大生產(chǎn)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)對(duì)于設(shè)計(jì)下一步的工藝步驟具有指導(dǎo)意義。通過對(duì)大生產(chǎn)條件下的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集、整理與分析，可以評(píng)估此時(shí)生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)能力。通過分析評(píng)估，可以檢測(cè)與識(shí)別CPP和CQA，加深對(duì)它們之間關(guān)系的理解，使商業(yè)化大生產(chǎn)的工藝得到更好的控制。由于控制空間和設(shè)計(jì)空間的開發(fā)是建立在工藝研發(fā)和生產(chǎn)制造小組先85過程控制出現(xiàn)異常CQA在過程控制中發(fā)生變異時(shí)需要對(duì)設(shè)計(jì)好的工藝進(jìn)行改進(jìn)。針對(duì)CQA的變異可控度、變異來源清晰與否需采用不同的方法進(jìn)行改進(jìn)。新的工藝測(cè)量方法可能需要更先進(jìn)的能夠?qū)QA進(jìn)行在線實(shí)時(shí)檢測(cè)的儀器。這些來自于過程分析技術(shù)(ProcessAnalyticalTechnology,PAT)的實(shí)時(shí)檢測(cè)數(shù)據(jù)具有“實(shí)時(shí)質(zhì)量保證”的作用。如果對(duì)工藝趨勢(shì)的分析表明了CQA的變異已經(jīng)得到了足夠有效的控制，就不需要進(jìn)行工藝改進(jìn)。然而，實(shí)際大生產(chǎn)中工藝異常的出現(xiàn)是不可避免的。工藝異常就相當(dāng)于在大生產(chǎn)規(guī)模下的實(shí)驗(yàn)，可能揭示出之前沒有發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵參數(shù)，了解了這些后可以實(shí)施改進(jìn)。工藝異常在開始大生產(chǎn)到真正實(shí)現(xiàn)“實(shí)時(shí)質(zhì)量保證”這個(gè)時(shí)間段中，是在不斷減少的。過程控制出現(xiàn)異常CQA在過程控制中發(fā)生變異時(shí)需要對(duì)設(shè)計(jì)好的工86PATPAT技術(shù)作為藥品生產(chǎn)過程的分析和控制系統(tǒng)，是通過使用一系列的工具，結(jié)合生產(chǎn)過程中的周期性檢測(cè)、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的控制、原材料和中間體的質(zhì)量控制以及生產(chǎn)過程確保最終產(chǎn)品達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的方式。目的：提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量，營(yíng)造一個(gè)良好的監(jiān)管環(huán)境。目前在國(guó)際上使用的PAT工具包括：過程分析儀器，多變量分析工具，過程控制工具，持續(xù)改善(CI)/知識(shí)管理(KM)/信息管理系統(tǒng)(ITS)等。通過控制圖和其他類型的數(shù)據(jù)分析方法可以看出工藝是否處于有效的控制中。例如，過程監(jiān)控、趨勢(shì)圖、過程能力分析都是常見的分析數(shù)據(jù)的方法。美國(guó)FDA認(rèn)為PAT可提高對(duì)于生產(chǎn)過程和藥品的理解，提高對(duì)于藥品生產(chǎn)過程的控制，在設(shè)計(jì)階段就考慮到產(chǎn)品質(zhì)量的確保。PATPAT技術(shù)作為藥品生產(chǎn)過程的分析和控制系統(tǒng)，是通過使87PAT——醫(yī)藥工業(yè)界典范規(guī)則之轉(zhuǎn)移變量輸入變量輸入固定工藝變動(dòng)的最終產(chǎn)品一致的最終產(chǎn)品可調(diào)工藝現(xiàn)有之典范規(guī)則未來PAT典范規(guī)則將質(zhì)量建立于工藝過程而非產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)!PAT——醫(yī)藥工業(yè)界典范規(guī)則之轉(zhuǎn)移變量輸入變量輸入固定工藝變88PAT“ToolKit”ApproachPATProcessPATToolKitPAT“ToolKit”ApproachPATPro89PAT–完成QbD的工具PAT-強(qiáng)調(diào)對(duì)工藝了解的重要性

?以助基于風(fēng)險(xiǎn)的審批決定和闖新

?用合適的手段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知,管理,及控制以工藝檢測(cè)儀表現(xiàn)場(chǎng)測(cè)量及控制物質(zhì)的物理與化學(xué)屬性，以達(dá)到現(xiàn)時(shí)報(bào)告的目的．在產(chǎn)品周期內(nèi)，提高對(duì)該產(chǎn)品知識(shí)及其工藝開發(fā)知識(shí)的利用一設(shè)計(jì)，分析，控制生產(chǎn)的體系．該體系通過現(xiàn)場(chǎng)測(cè)量原材料，生產(chǎn)中物料，及其工藝流程的關(guān)鍵質(zhì)量和性能，而達(dá)到保證最終產(chǎn)品質(zhì)量的目的．PAT–完成QbD的工具PAT-強(qiáng)調(diào)對(duì)工藝了解的重要性90whyQbD？減少監(jiān)管壓力和降低生產(chǎn)成本生產(chǎn)者QbD可提高生產(chǎn)工藝效率，降低生產(chǎn)成本和廢品率，減少避免高額罰款和產(chǎn)品召回這樣的潛在違規(guī)行為，增加了首輪準(zhǔn)許的機(jī)會(huì)。QbD還簡(jiǎn)化了批準(zhǔn)后變更和監(jiān)管程序。申請(qǐng)者可向FDA提出設(shè)計(jì)空間申請(qǐng)，并將設(shè)計(jì)空間詳細(xì)研究信息與監(jiān)管者分享，經(jīng)監(jiān)管部門評(píng)估和批準(zhǔn)后，在生產(chǎn)過程中，申請(qǐng)者可以在已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)空間內(nèi)靈活操作，不用申請(qǐng)變更?！皬椥员O(jiān)管”監(jiān)管者可以在不犧牲質(zhì)量的前提下減小監(jiān)管壓力。了解工藝對(duì)產(chǎn)品的影響，理解變量的來源，通過評(píng)估認(rèn)為企業(yè)對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)都有很透徹的理解和控制，F(xiàn)DA將減少監(jiān)管的力度。更高質(zhì)量的產(chǎn)品病人可以獲得有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證whyQbD？減少監(jiān)管壓力生產(chǎn)者QbD可提高生產(chǎn)工藝效率91彈性監(jiān)管FDA考慮給予工業(yè)界一定的自治。前提是要讓FDA了解所需要了解的東西，

包括：理解產(chǎn)品質(zhì)量屬性，

了解工藝對(duì)產(chǎn)品的影響，

理解變量的來源，

掌握關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，

即我們平時(shí)所說的藥品質(zhì)量審評(píng)的范疇。對(duì)于工業(yè)界，需要對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性有透徹的了解，對(duì)工藝進(jìn)行詳實(shí)的科學(xué)研究，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)有科學(xué)的評(píng)估。更重要的是，要把這些研究信息與FDA共享，以從科學(xué)角度增加FDA的信心。彈性監(jiān)管FDA考慮給予工業(yè)界一定的自治。92更靈活的管理辦法1）可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)協(xié)助做出藥政管理決定。如果通過前期認(rèn)知和研究,對(duì)研究對(duì)象控制中的風(fēng)險(xiǎn)有比較準(zhǔn)確的把握，則對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)過大的品種，藥品注冊(cè)審批當(dāng)局就可在審評(píng)審批前期給予密切的關(guān)注。2）通過“實(shí)時(shí)”控制，減少產(chǎn)品的放行檢驗(yàn)。這其實(shí)是把握了過程控制與終點(diǎn)控制之間的平衡。通過增加過程控制的比例，既能有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量，也避免了對(duì)終點(diǎn)控制的過度依賴。3）一旦可確認(rèn)設(shè)計(jì)空間，則在此設(shè)計(jì)空間中的各種工藝等方面的變化，無需進(jìn)行進(jìn)一步的注冊(cè)審批，減少上市后的申報(bào)。此點(diǎn)賦予了注冊(cè)審批靈活而科學(xué)的管理方式。通常藥品的研發(fā)應(yīng)貫穿于其生命周期中，所以上市后的變更申請(qǐng)比比皆是。在不了解其設(shè)計(jì)空間時(shí)，無論何種變更可能都需進(jìn)行大量的標(biāo)準(zhǔn)化研究工作，而這些研究并非全部與變更內(nèi)容直接相關(guān)，部分研究工作的目的性不強(qiáng)。而設(shè)計(jì)空間的建立則有效地保證了空間內(nèi)變更的合理性，降低了研發(fā)成本，節(jié)約了注冊(cè)審批資源。更靈活的管理辦法1）可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)協(xié)助做出藥政管理決定。如果通過93QbD的實(shí)施情況FDA組織了一項(xiàng)CMC試點(diǎn)計(jì)劃（Chemical、ManufactureandControlPilot

Program），希望提供一定的機(jī)會(huì)使得基于QbD原理形成的質(zhì)量控制信息可在注冊(cè)申報(bào)時(shí)提交，同時(shí)也增加FDA對(duì)該體系的實(shí)踐認(rèn)識(shí)。

2005年7月，該項(xiàng)試點(diǎn)計(jì)劃正式實(shí)施，9項(xiàng)新藥新申請(qǐng)和2項(xiàng)新藥補(bǔ)充申請(qǐng)被選取進(jìn)行該計(jì)劃。目前，其中的9個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)通過了注冊(cè)審批。國(guó)內(nèi)一些領(lǐng)先的企業(yè)已經(jīng)開始了這方面作實(shí)踐探索。

海正藥業(yè)研發(fā)副總裁羅家立介紹說，海正藥業(yè)對(duì)兩個(gè)已經(jīng)實(shí)施完的項(xiàng)目正運(yùn)用QbD的方法進(jìn)行探索性研究。

上藥集團(tuán)信誼藥廠也開始探索在實(shí)際生產(chǎn)中運(yùn)用QbD。據(jù)上藥集團(tuán)處方藥事業(yè)部副總裁、信誼藥廠副廠長(zhǎng)陳彬華介紹，在實(shí)際的生產(chǎn)控制中，QbD項(xiàng)目取得了很好的效果。他舉例說，一個(gè)項(xiàng)目原來用傳統(tǒng)方法一直不能穩(wěn)定地控制質(zhì)量，一次合格率低，采用QbD后，生產(chǎn)的50批產(chǎn)品，一次合格率達(dá)到100%，并且長(zhǎng)期來看，QbD對(duì)于降低生產(chǎn)成本大有好處。QbD的實(shí)施情況FDA組織了一項(xiàng)CMC試點(diǎn)計(jì)劃（Chemic94EXAMPLE1——QbD用于HPLC藥物分析方法的建立與驗(yàn)證目前，QbD在國(guó)際制藥界上主要被應(yīng)用于新藥的研發(fā)與生產(chǎn)。而ICHQ8明確指出QbD同樣可用于藥物分析方法的建立、評(píng)估以及驗(yàn)證上。這在國(guó)際制藥領(lǐng)域還屬于前沿。國(guó)內(nèi)外對(duì)其研究很少，并且大多僅僅處于初級(jí)階段，并未將其系統(tǒng)化。然而以其自身的優(yōu)異性以及FDA和ICH的重視，將其用于分析方法評(píng)估系統(tǒng)勢(shì)在必行。EXAMPLE1——QbD用于HPLC藥物分析方法的建立與驗(yàn)95目的與意義高效液相色譜法在藥物分析中非常重要。然而，目前HPLC方法在重復(fù)性和耐用性上都存在著一定的問題和風(fēng)險(xiǎn)。從理