中藥新藥臨床研究設(shè)計課件

中藥新藥臨床研究

與設(shè)計主講人：衛(wèi)培峰中藥新藥臨床研究

與設(shè)計定義：新藥（NewDrugs）:新藥系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。定義：新藥（NewDrugs）:新藥系指未曾在中國境內(nèi)上新藥分類：根據(jù)我國藥物應(yīng)用實際和新藥管理要求，將新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物制品三大類。新藥研究的一般過程概括為：目標(biāo)化合物的尋找和獲得、藥效學(xué)篩選、藥學(xué)研究、安全性研究及臨床研究。新藥分類：根據(jù)我國藥物應(yīng)用實際和新藥管理要求，將新藥分為中藥1、立題依據(jù)2、藥學(xué)研究：制劑工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性。3、藥效毒理學(xué)研究4、臨床研究1、立題依據(jù)

中藥、天然藥物注冊分類中藥、天然藥物注冊分類

1.“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑”是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。

2.“新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑”是指未被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱“法定標(biāo)準(zhǔn)”）收載的藥材及其制劑。

3.“新的中藥材代用品”是指替代國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)。1.“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中4.“藥材新的藥用部位及其制劑”是指具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑。5.“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑”是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50％以上。4.“藥材新的藥用部位及其制劑”是指具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動、

6.“未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”包括：

6.1中藥復(fù)方制劑；

6.2天然藥物復(fù)方制劑；

6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方。主要包括：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑、主治為證候的中藥復(fù)方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑等。天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑包括中藥和化學(xué)藥品，天然藥物和化學(xué)藥品，以及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。6.“未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”包7.“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑”是指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。8.“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑”是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。9.“仿制藥”是指注冊申請我國已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。7.“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑”是指不JamesLind1747年12例壞血病第一組蘋果酒第二組強酸化漱液、CHI劑第三組醋、燕麥等其他食品第四組海水治療第五組檸檬、橙第六組大豆寇糖劑JamesLind1747年12例壞血病臨床研究分期Ⅰ期臨床試驗：初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，觀察人體耐受和藥代動力學(xué)。觀察人群——健康志愿者。Ⅱ期臨床試驗：治療作用初步評價，觀察目標(biāo)適應(yīng)癥的治療作用和安全性，為3期臨床設(shè)計和給藥方案提供依據(jù)。觀察人群——少數(shù)病人志愿者。臨床研究分期Ⅰ期臨床試驗：初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗Ⅲ期臨床試驗：大規(guī)模試驗藥物的臨床試驗。一般設(shè)計為隨機盲法對照，藥物治療作用的確證，為藥物注冊提供重要依據(jù)。觀察人群——大量人群有時也包括老人和兒童。

Ⅳ期臨床試驗：上市后臨床。拓寬藥品的適應(yīng)癥或了解更多的不良反應(yīng)。觀察人群——數(shù)以千計的病人資料（常規(guī)2000例）。

Ⅲ期臨床試驗：大規(guī)模試驗藥物的臨床試驗。一般設(shè)計為隨機盲法對道德倫理問題道德倫理問題在新藥臨床試驗中，設(shè)置安慰劑對照、采用隨機化分組和盲法原則，是避免和減少主觀傾向而造成試驗偏差的重要手段。是新藥臨床試驗必須遵循的基本原則。藥物的人體試驗不可避免地涉及倫理道德問題。

在新藥臨床試驗中，設(shè)置安慰劑對照、采用隨機化分組和盲法原則，一、如何設(shè)立對照組安慰劑治療是否道德金標(biāo)準(zhǔn)（藥物）二、受試者知情同意參加試驗事先病人已被告知目前都有何種有效的藥物可以治療他們的疾病；他們還被告知在隨機的試驗中，如果不能得到有效藥物治療對他們的身體會有什么樣的影響。病人在擁有充分知情權(quán)的情況下自愿同意接受試驗及其帶來的不適和潛在危險，以幫助評價一種新的治療藥物。法律保障受試病人有權(quán)利隨時停止并退出試驗。三、何時終止試驗一、如何設(shè)立對照組安慰劑治療是否道德金標(biāo)準(zhǔn)（藥物）特殊情況一新藥zidoculine--簡稱AZT--能明顯增加愛滋病病人存活批準(zhǔn)上市前授，四千多愛滋病病人。臨床試驗(大約)106天結(jié)束。

特殊情況二tamoxifen(商品名為Nolvadex)，預(yù)防乳腺癌高發(fā)病婦女患乳腺癌的新藥。有清楚的證據(jù)表明，與安慰劑相比，該藥可使乳腺癌高發(fā)婦女患乳腺癌的幾率減少45%，監(jiān)控人員推薦提前14個月解除該試驗的“盲態(tài)”，以使參加試驗的病人可以選擇使用該藥進行治療。

特殊情況一新藥臨床試驗中的倫理學(xué)問題鑒于藥物臨床試驗的特殊性和高風(fēng)險性,早在上世紀(jì)90年代初,世界衛(wèi)生組織就制定了《藥物臨床試驗規(guī)范指導(dǎo)原則》。新藥臨床試驗中的倫理學(xué)問題形成與德國法西斯（紐倫堡法案）、日本731部隊細菌試驗有關(guān)1964年在芬蘭的赫爾辛基舉行第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會，確立《赫爾辛基宣言》一、主要目的：受試者的健康和得益，科學(xué)和社會得益次之。二、所有醫(yī)學(xué)科研的原則規(guī)范技術(shù)人員試驗方案獨立委員會受試者自愿參加形成1975年加入倫理學(xué)制度1996年南非2000年蘇格蘭愛丁堡1975年加入倫理學(xué)制度倫理委員會（IRB認(rèn)證體系）（赫爾辛基宣言）倫理委員會組成國家局規(guī)定，審查主要內(nèi)容目的召開時間倫理委員會（IRB認(rèn)證體系）一、知情同意1.1知情同意原則貫穿整個臨床試驗過程知情同意的過程中,應(yīng)該掌握好四個要素：信息的告知、信息的理解、同意的能力、自主性同意。即:如實全面地告訴參與試驗者本項試驗。1.2受試者自愿參加原則1.3特殊受試者的知情同意原則一、知情同意1.1知情同意原則貫穿整個臨床試驗過程二、臨床試驗受試者的權(quán)利保護2.1保證受試者的安全和利益道德要求:2.1.1事先必須有臨床試驗設(shè)計,以便做到合理選擇受試對象、事先確定終止試驗的條件、試驗設(shè)計前全面了解藥物的安全性與有效性;2.1.2試驗的結(jié)果要對患者有利;2.1.3臨床試驗需由受過臨床藥理專業(yè)訓(xùn)練并有本專業(yè)豐富臨床經(jīng)驗的人員進行;二、臨床試驗受試者的權(quán)利保護2.1保證受試者的安全和利益2.1.4受試者必須完全志愿,事先充分了解試驗?zāi)康?、方法、可能發(fā)生的不良反應(yīng)及防治措施,并簽署知情同意書,保證受試者隨時有權(quán)退出試驗;2.1.5凡本人不能充分表達其允諾與否的人,如監(jiān)獄犯人、精神病患者及兒童等,不能被選用為受試者;2.1.6若遭受新藥試驗所引起的損害,新藥研制單位應(yīng)給予受損害者行之有效的補償并負(fù)責(zé)進行治療。2.1.4受試者必須完全志愿,事先充分了解試驗?zāi)康?、方法?.2特殊受試人群的倫理學(xué)思考2.2.1受試者為精神障礙者2.2.1受試者為服刑人員和勞教人員2.2.3受試者為婦女2.2特殊受試人群的倫理學(xué)思考研究工作必須注意論理學(xué)問題葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸型癌癥臨床試驗用安慰劑作對照沒有臨床前研究（藶蘆治療血吸蟲病））研究工作必須注意論理學(xué)問題葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸型知情同意書患者告知頁患者簽名頁1、方案編號、標(biāo)題等2、解釋研究的目的和性質(zhì)3、有關(guān)研究藥物的信息不能暗示研究藥物的絕對安全與有效性不能答應(yīng)用藥結(jié)束后，繼續(xù)提供藥物4、研究的大致受試總例數(shù)5、預(yù)期周期6、研究步驟：標(biāo)準(zhǔn)、檢測、隨訪復(fù)診、給藥方案。7、受試者可能的的受益8、說明風(fēng)險和不適：副作用9、風(fēng)險賠償10、退出責(zé)任11、退出、終止研究的處理12、資料的保密性13、受試者補償14、副本知情同意書患者告知頁盲法、安慰劑盲法、安慰劑醫(yī)學(xué)效果評定中的困難安慰劑效應(yīng)于1955年由畢闕博士（HenryK.Beecher）提出，亦理解為“非特定效應(yīng)”（non-specificeffects）或受試者期望效應(yīng)。一個性質(zhì)完全相反的效應(yīng)亦同時存在——反安慰劑效應(yīng)

心絞痛這樣嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病，使用安慰劑也有1/3以上的患者獲得癥狀的改善許多鎮(zhèn)痛劑都具有明顯的安慰劑效應(yīng)安慰劑反應(yīng)者醫(yī)學(xué)效果評定中的困難安慰劑效應(yīng)于1955年由畢闕博士（H設(shè)盲設(shè)盲（Blinding／Masking）：臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知，雙盲指受試者、研究者均不知治療分配。

設(shè)盲設(shè)盲（Blinding／Masking）：臨床試驗中使一設(shè)盲的理由偏性的避免：醫(yī)生的偏性病人的偏性評定者的偏性（幅照食品的例子）設(shè)盲的理由偏性的避免：臨床試驗中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到：評定的偏性（對新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護士的關(guān)心程度；暗示的程度對病人病情的影響。臨床試驗中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方面：臨床試驗中雙盲的必要性病人方面：心理作用。知道自己用的是新藥或舊藥可能會影響到：對治療的態(tài)度；對研究的配合；對問題的回答（慢性支氣管炎的治療）；影響病情。臨床試驗中雙盲的必要性病人方面：雙盲試驗研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗藥還是對照藥。一般不知道的還有評定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計分析者等。其優(yōu)點是對療效和不良反應(yīng)的評定更為客觀。使試驗更為科學(xué)。雙盲試驗研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗藥還是對照藥雙盲試驗的困難由于倫理問題不能進行雙盲：鏈霉素治療肺結(jié)核。不能對對照進行許多次注射。不可行：手術(shù)與保守療法的比較。手術(shù)組可以用安慰劑，對照組不能開一刀。腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。雙盲試驗的困難由于倫理問題不能進行雙盲：藥物反應(yīng)影響雙盲藥物反應(yīng)對雙盲有時有影響：塞尼可最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，多為油性斑點及油性大便，這也是塞尼可在胃腸道抑制脂肪的吸收，發(fā)揮其藥物作用的表現(xiàn)。藥物反應(yīng)影響雙盲藥物反應(yīng)對雙盲有時有影響：對照和開放開放（openlabel)本應(yīng)當(dāng)是指不設(shè)盲。國內(nèi)常用于指不設(shè)對照。要注意。不設(shè)對照常用于第四期臨床試驗。一個開放試驗的例子—血管性癡呆對照和開放開放（openlabel)本應(yīng)當(dāng)是指不設(shè)盲。國內(nèi)對照藥物陽性對照藥安慰劑對照對照藥物陽性對照藥陽性對照藥物的使用

臨床試驗中，凡有有效的藥物可作為對照者應(yīng)當(dāng)用陽性對照藥物。陽性對照藥物的使用臨床試驗中，凡有有效的藥陽性對照藥物的使用如果陽性對照藥的療效很好。如一種新的降壓藥與絡(luò)活喜比較療效，可能要比不過（但價格和不良反應(yīng)方面有優(yōu)點）?？梢杂玫刃曰蚍橇有栽囼?。陽性對照藥物的使用如果陽性對照藥的療效很好。如一種新的降壓藥無處理對照

對照組不用藥物則更能確定受試藥的療效，但這時病人和醫(yī)生都很清楚那一組病人在用藥，因而，偏性可能很大。也無法進行雙盲試驗。無處理對照對照組不用藥物則更能確定受試藥的療效，但這安慰劑的應(yīng)用要求在各方面和試驗藥相同要符合倫理的要求如果已有有效的藥物，宜做陽性對照安慰劑的應(yīng)用要求在各方面和試驗藥相同安慰劑對照為此用一種不含有效成分，各方面與試驗藥一致的試驗藥物。外型顏色味道膠囊，內(nèi)容為淀粉或乳糖。安慰劑對照為此用一種不含有效成分，各方面與試驗藥一致的試驗藥藥物外型無法一致的雙盲試驗雙模擬技術(shù)：即為試驗藥與對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時也會使用藥計劃較難實施，以至影響受試者的依從性。

藥物外型無法一致的雙盲試驗雙模擬技術(shù)：即為試驗藥與對照藥各準(zhǔn)克敏能試驗的雙模擬息斯敏組克敏能組A藥：息斯敏A藥：克敏能B藥：克敏能樣B藥：息斯敏樣安慰劑安慰劑克敏能試驗的雙模擬息斯敏組膠囊的應(yīng)用為了做到外觀一致而用膠囊技術(shù)。但劑型的改變可能改變藥物代謝動力學(xué)或藥效學(xué)的特性。因此，需要建立劑型的生物等效性。膠囊的應(yīng)用為了做到外觀一致而用膠囊技術(shù)。但劑型的改變可能改變藥物編盲由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機數(shù)對試驗用藥物進行分配編碼的過程稱為藥物編盲，藥物編盲由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機數(shù)對試驗用藥物藥物的編碼及分配

藥物的編碼及分配

1.安慰劑對照2.空白對照3.實驗對照:4.自身對照5.標(biāo)準(zhǔn)對照6.歷史對照7.陽性對照1.安慰劑對照縱向研究與橫斷面研究Ⅱ期臨床試驗設(shè)計基本平行設(shè)計基本交叉設(shè)計縱向研究與橫斷面研究隨機化

指每個個體都有同樣的機會進人不同的試驗組或?qū)φ战M中，對每個納入對象的年齡、體質(zhì)、性別、營養(yǎng)健康等情況要闡述清楚、明確，保證各處理組間在大量不可控制的非處理因素的分布方面盡量保持均衡一致而采取的一種統(tǒng)計學(xué)措施。隨機化可通過隨機數(shù)字表或計算機軟件實現(xiàn)。研究將醫(yī)師分為兩組，這不符合隨機化原則，為避免出現(xiàn)實施偏倚，必須限制患者和醫(yī)護人員對分組情況的知曉，也就是必須應(yīng)用隨機化隱藏和雙盲。隨機化隨機化應(yīng)該體現(xiàn)在如下三個方面[2]:①抽樣隨機:每一個符合條件的實驗對象參加實驗的機會相同,即總體中每個個體有相同的機會被抽到進入樣本之中。它可保證得到的樣本具有代表性,使實驗結(jié)論具有普遍意義;②分組隨機:每個實驗對象分配到不同組(通常為對照組、不同處理組)的機會相同。它可保證大量難以控制的非處理因素在對比組間盡可能均衡一致,以提高各組間的可比性;③實驗順序隨機:每個受試對象先后接受處理的機會相等,它使實驗順序的影響也達到均衡。隨機化應(yīng)該體現(xiàn)在如下三個方面[2]:

二、幾種常見的隨機化方法1.隨機抽樣(1)簡單隨機抽樣(2)分層抽樣(3)系統(tǒng)抽樣(4)整群抽樣2.隨機分組(1)完全隨機化(2)分層隨機化二、幾種常見的隨機化方法(3)SAS隨機化(3)SAS隨機化隨機數(shù)字表隨機數(shù)表是統(tǒng)計工作者用計算機生成的隨機數(shù)組成，并保證表中每個位置上出現(xiàn)哪一個數(shù)字是等概率的，利用隨機數(shù)表抽取樣本保證了各個個體被抽取的概率相等。而通常我們使用的隨機數(shù)表是使用偽隨機數(shù)。它們可以計算出來的，但是它們具有類似于隨機數(shù)的統(tǒng)計特征。采用隨機號碼表法抽取樣本，完全排除主觀挑選樣本的可能性，使抽樣調(diào)查有較強的科學(xué)性。隨機數(shù)字表隨機數(shù)表是統(tǒng)計工作者用計算機生成的隨機數(shù)組成，并保在C語言中,rand()函數(shù)可以用來產(chǎn)生隨機數(shù)，但是這不是真真意義上的隨機數(shù)，是一個偽隨機數(shù)，是根據(jù)一個數(shù)，我們可以稱它為種子，為基準(zhǔn)以某個遞推公式推算出來的一系數(shù)，當(dāng)這系列數(shù)很大的時候，就符合正態(tài)分布，從而相當(dāng)于產(chǎn)生了隨機數(shù)，但這不是真正的隨機數(shù)，當(dāng)計算機正常開機后，這個種子的值是定了的，除非你破壞了系統(tǒng)，為了改變這個種子的值，C提供了srand()函數(shù)，它的原形是voidsrand(inta)。在C語言中,rand()函數(shù)可以用來產(chǎn)生隨機數(shù)，但是這不是真隨機數(shù)字表隨機化的結(jié)果列出一張隨機安排表。隨機安排表中按病人入組順序?qū)懗霾∪怂诮M別。如：病人順序組別

1A2B3B4B5A6A隨機數(shù)字表隨機化的結(jié)果列出一張隨機安排表。隨機數(shù)字表多中心研究在每一個中心建立一張隨機安排表。其他層的考慮?？紤]區(qū)組隨機化。隨機數(shù)字表多中心研究在每一個中心建立一張隨機安排表。統(tǒng)計軟件的隨機數(shù)字表1、一般隨機2、SAS的隨機程序3、隨機數(shù)字表統(tǒng)計軟件的隨機數(shù)字表1、一般隨機procplanseed=2114;

title'試驗病例分配隨機數(shù)字表';

factorsblock=66rand=4;

outputout=aaa;

databbb;

setaaa;

ifrand<3thengroup='A';

elsegroup='B';

D_number=_n_;

ifD_number<65thencenter='01';

ifD_number>64,<129thencenter='02';

ifD_number>64,<193thencenter='03';

elsegroup='04';

procprint;

title'試驗病例隨機編碼表(一級盲底)';

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varrandgroupD_numbercenter;procplanseed=2114;

title'處理組分配隨機數(shù)字(二級盲底)';

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bygroup;

title'試驗藥物包裝表';

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vargroupD_numberblockrand;

run;procplanseed=2114;

title'藥物編碼按照隨機安排表對藥物進行編碼。如：病人順序組別藥物編號

1A12B23B34B45A56A6藥物編碼按照隨機安排表對藥物進行編碼。如：藥物編碼的操作列出兩張隨機安排表：A藥分配表：B藥分配表：藥盒編號藥盒編號125364A藥和B藥分開兩處編號。編好后按編號排好。第一位病人給1號藥；第二為病人給2號藥。。。藥物編碼的操作列出兩張隨機安排表：試驗方法大鼠分組方法

24只，分2組試驗方法大鼠分組方法

blockrandgroupD_numcenter17B10113A20115B30112A40114A50118B60116B70111A801121A901125B1001123A1101124A1201122A1301126B1401127B1501128B1601147B1701148B1801146B1901141A2001145B2101142A2201144A2301143A2401block不同用藥方法的兩種藥物兩種治療濕疹的藥物。新藥每天用一次；舊藥每天用兩次。早晚新藥用法新藥安慰劑舊藥用法舊藥舊藥如果是注射藥則有道德問題。不同用藥方法的兩種藥物兩種治療濕疹的藥物。新藥每天用一次；舊盲底的保存隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗的盲底,用于編盲的隨機數(shù)產(chǎn)生時間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，分別交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊申請人保存。盲底的保存隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲緊急破盲

為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開。這稱為緊急破盲緊急破盲為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進行搶應(yīng)急信件為了提供醫(yī)生在緊急情況時能及時知道病人服用的是何種藥物，可制備“應(yīng)急信件”。應(yīng)急信件內(nèi)包括病人的編號及所用藥物名稱。應(yīng)急信件隨所分配的藥物一起送交研究者。應(yīng)急信件為密封信件。打開應(yīng)急信件時要在信封上寫上打開應(yīng)急信件的日期、簽名和理由并立即通知主要研究者及申辦者。應(yīng)急信件為了提供醫(yī)生在緊急情況時能及時知道病人服用的是何種藥盲態(tài)審核按照統(tǒng)計方案的要求進行盲態(tài)審核，盲態(tài)審核中考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改?！吨饕_定分析集》盲態(tài)審核按照統(tǒng)計方案的要求進行盲態(tài)審核，盲態(tài)審核中考慮是否需數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲在盲態(tài)審核并認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確無誤后，由主要研究者、藥物注冊申請人、生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對數(shù)據(jù)庫進行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動并將數(shù)據(jù)庫保存?zhèn)洳?。然后進行第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫交生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員進行統(tǒng)計分析。

數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲在盲態(tài)審核并認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確無誤后第二次揭盲當(dāng)統(tǒng)計分析結(jié)束后進行第二次揭盲，此次揭盲標(biāo)明即A、B兩組中哪一組為試驗組。

編盲記錄第二次揭盲當(dāng)統(tǒng)計分析結(jié)束后進行第二次揭盲，此次揭盲標(biāo)明即A、1964年赫爾辛基宣言（雛形）美國FDA70年代歐共體90年代中國1998年1964年赫爾辛基宣言（雛形）中藥新藥臨床研究設(shè)計課件利弊利倫理委員會倫理委員會中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件含義：

1、在新藥開發(fā)過程中,將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗,稱之為Ⅰ期臨床試驗.非治療目的

2、在開發(fā)新藥過程中，經(jīng)過（多次）動物實驗證明該藥的安全性和可靠性后，開始在少量目標(biāo)人群進行實驗，進一步確認(rèn)該藥在目標(biāo)人群中的安全性和可靠性的過程。Ⅰ期臨床試驗含義：Ⅰ期臨床試驗Ⅰ期臨床試驗過程：即在嚴(yán)格控制的條件下,給少量試驗藥物于少數(shù)經(jīng)過謹(jǐn)慎選擇和篩選出的健康志愿者(對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人),然生仔細監(jiān)測藥物的血液濃度\排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用,以評價藥物在人體內(nèi)的性質(zhì).Ⅰ期臨床試驗過程：即在嚴(yán)格控制的條件下,給少量試驗藥物于少數(shù)Ⅰ期臨床試驗1、人體耐受性單劑量遞增多劑量2、人體藥代動力學(xué)

3個不同劑量的單次給藥的藥代動力學(xué)研究推薦臨床劑量的多次給藥藥代動力學(xué)Ⅰ期臨床試驗的一般程序。

Ⅰ期臨床試驗1、人體耐受性Ⅰ期臨床試驗主要內(nèi)容及步驟：健康志愿者24小時的密切監(jiān)護.給藥的劑量逐漸提高多劑量給藥.得到最高和最低劑量的信息確定合適劑量實質(zhì)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。目的：觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué),為制定給藥方案提供依據(jù).Ⅰ期臨床試驗Ⅰ期臨床試驗主要內(nèi)容及步驟：Ⅰ期臨床試驗1、單劑量（單次給藥組）2、多劑量（多次給藥組或連續(xù)給藥組，又稱爬坡試驗）目的：主要是為了評估藥物的初始安全性和耐受性。Ⅰ期臨床試驗1、單劑量（單次給藥組）Ⅰ期臨床試驗中藥Ⅰ期試驗應(yīng)當(dāng)充分考慮中醫(yī)藥特點，將臨床常用劑量或習(xí)慣用量作為主要依據(jù)。亦可參考動物實驗劑量，制定出預(yù)測劑量。然后用其1/5量作為初始劑量；對動物有毒性反應(yīng)的藥物或注射劑的劑量，可取預(yù)測劑量的1/10－1/5量作為初始劑量。中藥Ⅰ期試驗應(yīng)當(dāng)充分考慮中醫(yī)藥特點，將臨床常用劑量或習(xí)慣用量重點：是確定初始劑量和最大劑量。初始劑量至最大劑量之間視藥物的安全范圍大小，應(yīng)根據(jù)需要確定幾個劑量級別，試驗從低劑量至高劑量逐個劑量依次進行（爬坡）。Ⅰ期臨床研究的劑量確定應(yīng)當(dāng)慎重，以保護受試者安全為原則。劑量設(shè)計時不僅要考慮初始劑量和最大劑量，還要考慮劑量梯度和終止指標(biāo)等問題。重點：是確定初始劑量和最大劑量。孫瑞元、李家泰1、Blachwell法：最敏感動物的LD50的1/600或最小有效量的1/60以下；2、改良Blachwell法（考慮安全性）：兩種動物急性毒性LD50的1/600及兩種動物長毒的有毒量的1/60以下；3、Dollery法（考慮有效性）：最敏感動物最小有效量的1/50－1/100或同類藥物臨床治療量的1/50以下；4、改良Fibonacci法（起始劑量較大，用于抗癌藥物）：小鼠急毒LD50的1/100或大動物最低毒性劑量的’

1/30－1/40。孫瑞元、李家泰日本1、最敏感動物的LD50的1/600以下；2、最敏感動物最大耐受量的1/60以下；3、最敏感動物的ED50的1/60以下（這種情況下，所選擇的藥效學(xué)指標(biāo)不一定是主要療效指標(biāo)）；4、臨床預(yù)計用量的1/10－1/20；5、最小有效量的1/5以下；6、如果是同類藥物同等效果的情況下，為臨床使用量的1/5－1/10以下。日本特點前者基本根據(jù)臨床前藥理毒理學(xué)實驗結(jié)果后者則偏重根據(jù)具體研發(fā)藥物的特點及臨床實際。特點前者基本根據(jù)臨床前藥理毒理學(xué)實驗結(jié)果目前中藥新藥的Ⅰ期臨床試驗初始劑量設(shè)計大概可以參照以下方法：含有毒中藥材的(六類中藥新藥需要進行Ⅰ期臨床試驗，因為這些處方多為臨床經(jīng)驗方，單次給藥初始劑量制定一般設(shè)計為單次臨床常用量的1/3-1/5；一類或五類藥物，則多根據(jù)孫瑞元和李家泰的方法進行估算，選擇其中的最低劑量為初始劑量。目前中藥新藥的Ⅰ期臨床試驗初始劑量設(shè)計大概可以參照以下方法：中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件中藥新藥臨床研究設(shè)計課件二、Ⅱ期臨床試驗(一)Ⅱ期臨床試驗的主要目的確定試驗藥品是否安全有效，與對照組比較有多大的治療價值，通過試驗確定適應(yīng)證，找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每月給藥次數(shù)等，對本晶有何不良反應(yīng)及危險性作出評價并提供防治方法。二、Ⅱ期臨床試驗(一)Ⅱ期臨床試驗的主要目的(二)Ⅱ期臨床試驗前的準(zhǔn)備工作

1．選擇臨床試驗負(fù)責(zé)單位與主要研究者。

2．必須獲得藥政管理當(dāng)局批準(zhǔn)臨床試驗的批準(zhǔn)文件。

3．制定臨床試驗方案。

4．備齊試驗藥品，對照藥品，病例觀察表，隨機表，以及試驗所需的有關(guān)試劑等。臨床試驗品需標(biāo)明批號、有效期，并提供該批號樣品經(jīng)藥檢權(quán)威部門檢驗合格書。

5．試驗方案需獲本單位倫理委員會批準(zhǔn)。(二)Ⅱ期臨床試驗前的準(zhǔn)備工作

6．按試驗方案規(guī)定的適應(yīng)證選擇受試者，試驗前向受試者介紹本項試驗并獲得受試者書面或口頭知情同意書。

7．熟悉試驗藥與對照藥的性能、藥理作用與毒副作用，復(fù)習(xí)有關(guān)研究資料。

8．復(fù)習(xí)藥政部門對本類新藥臨床試驗的要求及有關(guān)規(guī)定。

9．檢查臨床試驗中有關(guān)有效性與安全性各項指標(biāo)的檢測方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)是否符合審評要求。

10．對整個臨床試驗的質(zhì)量控制制定相應(yīng)措施并制訂臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standardoperatingprocedure，SOP)及準(zhǔn)備受試者各項檢查、觀察與治療流程表。

6．按試驗方案規(guī)定的適應(yīng)證選擇受試者，試驗前向受試者介紹(三)多中心臨床試驗的質(zhì)量控制要點

1．負(fù)責(zé)單位的條件

2．參加單位的條件、資質(zhì)

3．參加新藥臨床試驗的主要醫(yī)師應(yīng)經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓(xùn)（GCP培訓(xùn)）

4．負(fù)責(zé)單位與參加單位均應(yīng)對臨床試驗制定相應(yīng)的質(zhì)量控制措施

5．主辦單位在確保新藥臨床試驗質(zhì)量中的職責(zé)與作用

(三)多中心臨床試驗的質(zhì)量控制要點(四)臨床試驗設(shè)計的原則

Ⅱ期臨床試驗設(shè)計符合“四性原則”，即：代表性(representativeness)，重復(fù)性(replication)，隨機性(randomization)和合理性(rationality)。

(四)臨床試驗設(shè)計的原則

代表性（隨機）:是指受試對象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)中樣本的抽樣總體規(guī)律原則。重復(fù)性:是指試驗結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗證。隨機性:是試驗中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性（均衡）:是指試驗設(shè)計既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計學(xué)要求，又要切實可行。代表性（隨機）:是指受試對象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)中樣本的抽對照的原則就是使對照組與試驗組的非處理因素相同，也就是除研究因素外，對照組具備與試驗組對等的一切因素。另外，注意設(shè)立的對照組與試驗組在整個研究進程中始終處于同一空間和同一時間。凡一切可能影響結(jié)果效應(yīng)的非處理因素都應(yīng)該有明確的說明，其結(jié)論也要相應(yīng)留有余地，使研究對象在抽樣過程中不受主觀或客觀的影響，機會均等地列人試驗組和對照組。對照的原則重復(fù)的原則

指在相同的試驗條件下進行多次研究或多次觀察，以提高試驗的可靠性。試驗對象的重復(fù)觀察次數(shù)愈多，從樣本計算出的頻率或平均數(shù)等統(tǒng)計量就愈接近總體參數(shù)。樣本量的大小應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算要達到試驗預(yù)期目的所需的病例數(shù)。我國臨床試驗法規(guī)中規(guī)定了臨床試驗的最低樣本數(shù)，但同時指出必須符合統(tǒng)計學(xué)要求間。若試驗設(shè)計的樣本量過小，則代表性差，下結(jié)論缺乏依據(jù);若樣本量過大，增加了工作量，造成了不必要的浪費。只要符合統(tǒng)計原則能下結(jié)論，樣本量越小越好。重復(fù)的原則試驗前準(zhǔn)備1.選擇研究中心和研究者2.與研究者簽訂研究協(xié)議和洽談費用3.獲得倫理委員會（EC）批準(zhǔn)所需文件的準(zhǔn)備文件審閱和確認(rèn)報送EC修改研究方案以及EC批準(zhǔn)（必要時）4.試驗前訪視5.試驗受試者例數(shù)計算6.研究所需文件/資料的準(zhǔn)備試驗方案設(shè)計和準(zhǔn)備CRF設(shè)計和準(zhǔn)備知情同意書設(shè)計和準(zhǔn)備研究者手冊或相關(guān)資料的審閱試驗操作手冊試驗前準(zhǔn)備1.選擇研究中心和研究者2.與研究者簽訂研究協(xié)議和試驗方案7.制定SAE（嚴(yán)重不良事件）的報告程序8.試驗用檢測實驗方法建立9.與研究者會議會議準(zhǔn)備研究者邀請會務(wù)和組織參加會議10．試驗實施11．試驗準(zhǔn)備和啟動12．試驗監(jiān)查13．試驗質(zhì)量保證14．試驗關(guān)閉15．試驗數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析16．統(tǒng)計報告17．總結(jié)報告試驗方案7.制定SAE（嚴(yán)重不良事件）的報告程序8.試驗臨床試驗方案臨床試驗方案示例臨床試驗方案臨床試驗方案示例試驗方案一、申辦者組織書寫的方案研究部主管、統(tǒng)計學(xué)專家、數(shù)據(jù)處理部主管、醫(yī)療法規(guī)人員、研究者二、研究者組織書寫的方案研究者、統(tǒng)計專家三、試驗方案解決的主要問題1、樣本總含量和試驗設(shè)計2、合適方法（診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)等）3、完成時間試驗方案一、申辦者組織書寫的方案四、臨床試驗方案形式1、標(biāo)題頁2、研究協(xié)作人員名單和簽署表3、摘要4、目錄5、前言和背景6、研究目的（后面闡述）7、研究設(shè)計

7.1樣本含量、觀察例數(shù)

7.1.1考慮檢測的最少差異，可接受的Ⅰ型錯誤和把握度、單側(cè)或雙側(cè)錯誤，統(tǒng)計學(xué)計算樣本例數(shù)，預(yù)計中途退出和完成的受試者數(shù)量。四、臨床試驗方案形式

7.1.2參加研究中心數(shù)量，每個中心完成病例

7.1.3受試者選擇步驟、治療處理、退出標(biāo)準(zhǔn)和程序7.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)7.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)（診斷標(biāo)準(zhǔn)）7.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)7.3用藥方案治療、藥物發(fā)放程序（如何隨機、緊急破盲等）及記錄、藥物包裝和標(biāo)簽資料、藥物的供應(yīng)、藥物管理、用藥的依從性、可能的副作用及毒性（應(yīng)對措施）7.4研究程序安排受試者的招募、研究藥物的處理、復(fù)診進行的程序（確定有效性和安全性）、治療結(jié)束后的隨訪、退出標(biāo)準(zhǔn)和程序。7.1.2參加研究中心數(shù)量，每個中心完成病例7.5療效指標(biāo)有效性：高血壓患者（血壓）、糖尿病患者（血糖）、支氣管哮喘患者（肺活量）安全性：血、尿、糞三大常規(guī)、肝腎功、心電圖7.6不良反應(yīng)7.6.1出現(xiàn)不良反應(yīng)或毒性、藥物過量時的處理方法。7.6.2列明不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的定義和處理方法。7.6.3強調(diào)不良反應(yīng)報告程序。7.5療效指標(biāo)8倫理道德符合赫爾辛基宣言和地方道德倫理，本院倫理委員會同意，受試者知情同意并簽署知情同意書。9數(shù)據(jù)搜集、統(tǒng)計分析方法9.1《病例報告表》的記錄要求9.2數(shù)據(jù)庫的建立和數(shù)據(jù)的鎖定9.3揭盲規(guī)定:二級揭盲10統(tǒng)計分析10.1統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義與選擇10.1.1意向治療（Intent-to-treat，ITT）人群所有經(jīng)隨機化分組，至少服用一次研究藥品、且具有用藥后評價數(shù)據(jù)的病例，構(gòu)成本研究的ITT集。ITT集中療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)將采用之前最后一次觀測數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)的方法進行補充。ITT集是本次研究療效評價的主要人群。

8倫理道德符合赫爾辛基宣言和地方道德倫理，本院10.1.2符合方案（Per-Protocol，PP）人群PP人群集的標(biāo)準(zhǔn)及其人群將在數(shù)據(jù)盲態(tài)核查時最終確定，至少包括以下幾個標(biāo)準(zhǔn)：符合試驗方案規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)完成全部計劃訪視試驗期間未使用可能影響療效評價的藥物或治療依從性良好（80%-120%）PP人群是本次研究療效評價的次要人群。10.1.3安全性（Safety）人群所有經(jīng)隨機化分組，至少服用一次研究藥品、具有用藥后安性評價數(shù)據(jù)的病例，構(gòu)成本研究的安全性人群。安全性人群是本次研究安全性評價的主要人群。10.1.2符合方案（Per-Protocol，PP）人群10.2統(tǒng)計分析計劃

統(tǒng)計分析將采用SAS9.0統(tǒng)計分析軟件進行計算?；€參數(shù)[年齡、種族、病程、病情、體重、身高、訪視時的生命體征等，將被描述性總結(jié)。組間比較：計量資料屬正態(tài)分布者采用t檢驗，非正態(tài)分布者采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料采用檢驗，考慮中心效應(yīng)時采用CMH檢驗。不同治療組各次就診的計量資料將采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進行統(tǒng)計描述。與篩選期基線值進行比較，采用配對t檢驗比較組內(nèi)前后差異（或秩和檢驗）。組間治療前后的變化采用方差分析（ANOVA）進行比較，并同時考慮中心效應(yīng)等混雜因素進行協(xié)方差分析。對于數(shù)據(jù)不符合上述統(tǒng)計分析條件者（如非正態(tài)），將采用非參數(shù)檢驗，等級資料作Ridit檢驗。10.2統(tǒng)計分析計劃不同治療組各次就診的計數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進行統(tǒng)計描述。組間治療前后的變化采用檢驗（CMH檢驗）或非參數(shù)檢驗。脫落分析統(tǒng)計方法。依從性分析統(tǒng)計方法。本研究將采用優(yōu)效性、非劣性檢驗檢驗。療效分析：同時進行PP分析和ITT分析其它次要有效指標(biāo)的分析將在在統(tǒng)計分析計劃（SAP）中詳細規(guī)定。11臨床試驗的質(zhì)量控制與保證11.1質(zhì)量控制措施建立多中心試驗協(xié)調(diào)委員會。11.2質(zhì)量保證措施由申辦者任命經(jīng)驗豐富的監(jiān)查員。12臨床試驗步驟

不同治療組各次就診的計數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進行統(tǒng)計描述。十三、倫理原則㈠報倫理委員會審批后，方可開始實施試驗。如本方案在臨床試驗實際執(zhí)行過程中出現(xiàn)問題，需要對本方案進行修訂，則還需送倫理委員會批準(zhǔn)后，再次取得受試者同意。㈡受試者臨床試驗開始前，研究者必須向受試者提供有關(guān)臨床試驗的詳細情況。十三、倫理原則14資料保存15方案的修改16試驗的組織管理16.1各中心的任務(wù)分配16.2研究工作的進度與安排17參考文獻14資料保存盲法所謂盲法,就是受試者不知道被分到哪一組。單盲：前者是患者不知自己所用何藥。雙盲：后者是患者和醫(yī)師均不知所用何藥。設(shè)盲有一級設(shè)盲和二級設(shè)盲。盲法所謂盲法,就是受試者不知道被分到哪一組。劑量的確定：藥物的劑量是固定不變的，而這種劑量的確定缺乏足夠依據(jù)，特別是有效部位和有效成分制劑。根據(jù)臨床經(jīng)驗、文獻資料設(shè)計根據(jù)藥理實驗研究結(jié)果設(shè)計根據(jù)Ⅰ期臨床試驗結(jié)果設(shè)計劑量的確定：藥物的劑量是固定不變的，而這種劑量的確定缺乏足夠主要觀測指標(biāo)：主要觀測指標(biāo)的確定是探索性研究中最重要的內(nèi)容。因為主要觀測指標(biāo)是為臨床試驗?zāi)康奶峁┳C據(jù)的指標(biāo)，是證明藥物有效性的證據(jù)，也是藥品注冊的依據(jù)之一。給藥方案：包括給藥方法、給藥周期、合并治療等，特別是給藥周期，是Ⅱ期臨床試驗探索的重要方面。申辦者從研究經(jīng)費、縮短研究時間。歷時性觀察。主要觀測指標(biāo)：主要觀測指標(biāo)的確定是探索性研究中最重要的內(nèi)容。適應(yīng)人群：目前多數(shù)試驗方案對納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定基本雷同，對適應(yīng)人群的探索沒有引起研究者的足夠重視。初步效應(yīng)（探索性研究）：目前只有通過藥效及Ⅰ期、ⅡA試驗。中藥新藥臨床研究設(shè)計課件尋找新藥臨床應(yīng)用的價值：避免低水平重復(fù)。中醫(yī)藥的特點：特別是探索具有中醫(yī)特色的終點指標(biāo)，例如患者生存質(zhì)量、生活能力等，對于一些目前尚不能治愈的疾病，以此作為終點評價指標(biāo)是非常有意義的。尋找新藥臨床應(yīng)用的價值：避免低水平重復(fù)。樣本例數(shù)的估算樣本例數(shù)的估算新藥臨床研究的基本例數(shù)1新藥臨床研究的基本例數(shù)

國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定臨床研究的完成例數(shù)，見表1。新藥臨床研究的基本例數(shù)1新藥臨床研究的基本例數(shù)

國家藥表1新藥臨床研究所需的病例臨床研究分期化學(xué)藥中藥(試驗組)盲法(對)開放(例)臨床試驗Ⅰ期/20～3020～30Ⅱ期≥100/≥100Ⅲ期≥100(對照組)≥300生物等效性臨床試驗≥60//生物利用度18～24//表1新藥臨床研究所需的病例臨床研究分期化學(xué)藥中藥(試驗組)同時規(guī)定：①新藥臨床研究應(yīng)完成符合統(tǒng)計學(xué)要求的臨床病例數(shù)；②臨床藥理基地中選擇負(fù)責(zé)和承擔(dān)單位,并經(jīng)核準(zhǔn)，如需增加承擔(dān)單位或在基地以外的醫(yī)療機構(gòu)進行臨床研究,須另行申請并經(jīng)批準(zhǔn)；③第一類新藥(化學(xué)藥)中的避孕藥,Ⅱ期臨床試驗應(yīng)完成不少于100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗,Ⅲ期臨床試驗完成不少于1000對12個月經(jīng)周期的開放試驗,

我國現(xiàn)將臨床試驗分為4期，即將原來的Ⅱ期分為Ⅱ、Ⅲ期。

同時規(guī)定：不良反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率為1%，則理論上100例患者中有1例發(fā)生，實際試驗中有可能觀察不到，如按規(guī)定的最低例數(shù)做300例，則臨床試驗中有80%的把握度能觀察到此不良反應(yīng)。同樣，Ⅱ期臨床做100例，則有80%的把握度能觀察到發(fā)生率約為3%的常見的不良反應(yīng)；Ⅳ期臨床做2000例，則有80%的把握度能觀察到發(fā)生率約為0.1%的少見的不良反應(yīng)。

不良反應(yīng)臨床研究進行例數(shù)估算時，常取α=0.05，β=0.20。α是顯著性水平，也是假陽性率，α=0.05表示將來自同一總體的兩樣本誤認(rèn)為來自不同總體的概率為5%。(1-β)稱為檢驗效能把握度，β=0.20表示當(dāng)兩總體確有差別，按α水準(zhǔn)有80%的把握能發(fā)現(xiàn)它們有差別。

臨床研究進行例數(shù)估算時，常取α=0.05，β=0.20。α是式中P=(P1+P2)/2，Q=1-P，Uα=1.96,

Uβ=0.842，故(Uα+Uβ)2=7.85，上式可簡化為:

式中P=(P1+P2)/2，Q=1-P，Uα=1.96,

例1

預(yù)期對照藥有效率為80%，新藥有效率為90%，以較小率為P1，故P1=0.8，P2=0.9,可算出:N1=N2=3.92×(1-(0.9+0.8-1)2)/(0.9-0.8)2=199.9(200例)，應(yīng)當(dāng)各做200例，共需400例，才能以80%把握度得到P<0.05的顯著性水平；查表法D=90-80=10,P1>50,L=100-90=10，查出N=195，與公式所得基本相同。

例1預(yù)期對照藥有效率為80%，新藥有效率為90%，以較小率統(tǒng)計書表格使用時應(yīng)先算出有效率之差(D=P2-P1)及較小的發(fā)生率(設(shè)P2＞P1，如P1＜50%則L=P1，如P1＞50%則L=100-P2)，見表2。

統(tǒng)計書表格平行設(shè)計的例數(shù)估算表平行設(shè)計的例數(shù)估算表

從表中可以看出:當(dāng)兩率之差D在大于20%時,按新藥要求做100對即可,不必進行估算。但在兩率之差<15%時,就一定要進行估算。國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗最低數(shù)規(guī)定的依據(jù)也在于此。

當(dāng)兩組例數(shù)不等時,設(shè)新藥與對照藥比例取a∶b=3∶2,則按上表或公式算出N后,一組用Na=N×(a+b)/(2×b),另一組Nb=N×(a+b)/(2×a)

進行計算。例1中,如按a∶b=3∶2，則Na=59×5/4=74例,Nb=59×5/6=49例。

從表中可以看出:當(dāng)兩率之差D在大于20%時,按新量效關(guān)系研究的設(shè)計與分析方法1量效關(guān)系研究的目的1.1早期劑量探索性研究為主。1.2Ⅰ期試驗：主要用于確定最大耐受劑量(MTD),又稱為耐受性試驗。1.3Ⅱ期研究1.3.1主要用于建立藥物對哪種疾病有何種效應(yīng)1.3.2在什么劑量下有此效應(yīng)的概念(proof-of-concep,tPoC),并最終確定目標(biāo)劑量(dose-finding),為Ⅲ期療效確認(rèn)性試驗的設(shè)計提供依據(jù)。量效關(guān)系研究的設(shè)計與分析方法1量效關(guān)系研究的目的1.4Ⅱ期量效關(guān)系研究的設(shè)計1.4.1確定出與對照組效應(yīng)不同的劑量組;從這些劑量組中,確定最小有效劑量(MED)或其他目標(biāo)劑量,估計量效關(guān)系曲線特征;1.4.2在權(quán)衡藥物的有效性和安全性,以及地域和人種的差別等基礎(chǔ)上,估計最合適劑量。此外,還應(yīng)確定最大效應(yīng)的劑量范圍。1.4Ⅱ期量效關(guān)系研究的設(shè)計Ⅱ期臨床試驗量效關(guān)系研究設(shè)計基本原則不同的試驗?zāi)康暮拖嚓P(guān)的研究費用決定了設(shè)計原則。Ⅱ期研究可采用多種設(shè)計方法，早期研究采用劑量遞增設(shè)計(Ⅱa)，以初步估計藥物劑量效應(yīng)關(guān)系,后期研究可采用公認(rèn)的平行對照組設(shè)計(Ⅱb)，進一步確定藥物劑量效應(yīng)關(guān)系。Ⅱ期臨床試驗量效關(guān)系研究設(shè)計基本原則2.1選擇性可變劑量設(shè)計按照方案規(guī)定的劑量滴定原則,劑量逐漸增加,直至出現(xiàn)目標(biāo)效應(yīng)?？赏瑫r獲得目標(biāo)受試人群和受試者個人的劑量效應(yīng)關(guān)系;與平行組設(shè)計相比,較少的樣本量即可獲得相同的檢驗效能。缺點:容易受到時間因素的影響,在估計劑量與不良反應(yīng)間關(guān)系時有一定的困難?？蓱?yīng)用于平行組設(shè)計前的劑量遞增設(shè)計,即Ⅱa階段設(shè)計。2.1選擇性可變劑量設(shè)計2.2固化可變劑量設(shè)計試驗方案中預(yù)先設(shè)立不同的劑量，同時預(yù)定加量時間，所有受試者按照預(yù)定的滴定順序接受逐漸上調(diào)的劑量。該方法與自由滴定應(yīng)用范圍相同，尤其有利于平行組設(shè)計的劑量選擇。缺點：不能將劑量增加引起的效應(yīng)與藥物的蓄積效應(yīng)相區(qū)別。2.2固化可變劑量設(shè)計2.3交叉設(shè)計受試者不同階段接受不同處理的設(shè)計方法。由于個體內(nèi)變異一般小于個體間變異,劑量效應(yīng)的估計會獲得更高的精度。每個受試者都接受了多種不同的劑量,因此除了能估計群體平均量效關(guān)系外,還能估計個體量效關(guān)系。受試者脫落太多會給結(jié)果解釋帶來困難;洗脫期的存在使大多數(shù)處理的實施需要較長時間;難于判斷延滯效應(yīng)是否存在等。2.3交叉設(shè)計2.4平行組設(shè)計在研究中,所有受試者以給定的機率被隨機分配至幾個固定的劑量組,以觀察不同劑量下的效應(yīng)。該方法設(shè)計簡單、便于控制、統(tǒng)計效率高,因此應(yīng)用廣泛,不乏成功的案例。缺點:該較大的樣本量,更大的研發(fā)成本;得到總體平均的量效關(guān)系,而不能得到個體量效關(guān)系的特征;試驗過程要設(shè)立多個劑量組,對倫理問題提出了更為嚴(yán)峻的考驗。2.4平行組設(shè)計2.5自適應(yīng)設(shè)計依據(jù)劑量均設(shè)置過高,不良反應(yīng)發(fā)生率增加,脫落病例過多,從倫理學(xué)和藥物研發(fā)不可接受;劑量設(shè)置過低不能得到有效性的結(jié)論,直接導(dǎo)致試驗的失敗。進行期中分析或進行多階段設(shè)計。自適應(yīng)設(shè)計特點：允許正在進行中試驗的前期累積信息調(diào)整后續(xù)試驗,而不破壞試驗的整體性。2.5自適應(yīng)設(shè)計

1.操作的偏倚難以避免。如：臨床試驗中有調(diào)整，“較早期”入組的患者可能不能和“較晚期”入組的患者進行比較。這樣研究者通常需要進行“兩部分”分析，這是相當(dāng)困難的。

2.假陽性率的問題。即錯誤地表現(xiàn)了一個真實的效果——可能是由于試驗設(shè)計缺陷或分析偏倚，這與試驗的統(tǒng)計學(xué)顯著性相關(guān)。這是注冊當(dāng)局的風(fēng)險，但是申辦者同樣不愿意看到。

3.樣本量重估導(dǎo)致人群變化。如：在考慮適應(yīng)性設(shè)計時，一個常常被忽略的方面是隨機和同期對照的重要性。

因此，適應(yīng)性設(shè)計調(diào)整試驗方案時其內(nèi)容非常復(fù)雜，操作層面存在很多問題，因此必須平衡風(fēng)險和收益，找到風(fēng)險與速度的正確平衡點，這樣才能使藥品研發(fā)的期望效率最大化。

1.操作的偏倚難以避免。如：臨床試驗中有調(diào)整，“較早期”入中醫(yī)證候療效評價疾病療效評價單項癥狀療效評價客觀化指標(biāo)評價中醫(yī)證候療效評價中藥新藥療效評價問題一是以治療某種疾病為主的，如治療冠心病心絞痛、調(diào)節(jié)血脂、治療泌尿系感染等中藥新藥;二是以改善某種癥狀為主的，如治療頭痛、失眠、咳嗽等中藥新藥;三是針對治療某種中醫(yī)證候，如肝胃不和證等中藥新藥。目前對中藥新藥的療效評價要求分別對疾病和證候進行評價?？此迫妫瑢嶋H是以疾病療效評價為主，以證候療效評價為輔。中藥新藥療效評價問題突出中藥新藥臨床優(yōu)勢的評價

中藥新藥多為復(fù)方，含有多種藥效物質(zhì)，其具有效應(yīng)途徑及靶標(biāo)多、效應(yīng)強度低的作用特點，因此中藥多以整合調(diào)節(jié)的綜合效應(yīng)為優(yōu)勢，在臨床療效上呈現(xiàn)起效慢但作用時間持久，遠期效應(yīng)和綜合效應(yīng)較好的特點。突出中藥新藥臨床優(yōu)勢的評價注重中藥新藥個性化療效特點評價每個新藥作用特點在臨床試驗設(shè)計中被忽略，在臨床研究中未注意觀察，在資料總結(jié)分析中沒有提煉。盲目依據(jù)指導(dǎo)原則的療效標(biāo)準(zhǔn)，缺乏臨床試驗創(chuàng)新意識所致。注重中藥新藥個性化療效特點評價中藥新藥臨床試驗的流程一、取得臨床批件二、考察合同研究組織（藥企研究除外）三、選擇監(jiān)查員四、監(jiān)查員學(xué)習(xí)臨床前研究資料五、考察臨床研究基地，并選定牽頭及參加單位六、（制定初稿后）與牽頭單位接洽并制定臨床試驗方案及研究病歷、CRF、知情同意書等中藥新藥臨床試驗的流程一、取得臨床批件七、召開Ⅱ期臨床試驗啟動會，確定臨床試驗方案、研究病歷、CRF等八、按照試驗方案準(zhǔn)備試驗藥物（包括安慰劑等）及各項資料（包括藥物發(fā)放記錄表等）九、統(tǒng)計學(xué)專家進行藥物編盲，并填寫編盲記錄隨機數(shù)字表編盲記錄盲底十、將藥物及資料送到各臨床研究基地，并進行研究者培訓(xùn)，啟動Ⅱ期臨床試驗七、召開Ⅱ期臨床試驗啟動會，確定臨床試驗方案、研究病歷、CR十一、各研究基地入組5例左右后監(jiān)查員進行首次監(jiān)查，Ⅱ期試驗可進行3-4次監(jiān)查。監(jiān)查員訪視重點：納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)主要療效指標(biāo)安全性指標(biāo)動態(tài)療效觀察是否由不良事件的發(fā)生（有無破盲等）十二、試驗結(jié)束后，收集CRF表，交給統(tǒng)計單位，由統(tǒng)計單位錄入數(shù)據(jù)庫，進行統(tǒng)計后形成統(tǒng)計報告。數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)答疑：脫落、剔除、安全性判定等十一、各研究基地入組5例左右后監(jiān)查員進行首次監(jiān)查，Ⅱ期試驗可十三、進行Ⅱ期試驗總結(jié)會，進行二級開盲。研究者、申報者、統(tǒng)計單位三方十四、由試驗牽頭單位撰寫Ⅱ期總結(jié)報告。十三、進行Ⅱ期試驗總結(jié)會，進行二級開盲。監(jiān)查員的職責(zé)一、監(jiān)查員的要求二、設(shè)立監(jiān)查員的目的三、監(jiān)查員的主要作用1、研究者開始前的訪視負(fù)責(zé)試驗前各項準(zhǔn)備工作2、研究開始訪視3、常規(guī)訪視3.1監(jiān)查受試者原始資料與病例報告表，兩者一致。3.2所有研究方案均遵循方案執(zhí)行，簽署知情同意書。3.3檢查原始資料，保證受試者的真實存在。監(jiān)查員的職責(zé)一、監(jiān)查員的要求3.4評估受試者依從性3.5療效性檢測、安全性檢測依據(jù)方案執(zhí)行4電話監(jiān)察5研究結(jié)束訪視6稽查3.4評估受試者依從性病例報告表的設(shè)計一、基本要求簡單、只收集必要的數(shù)據(jù)容易填寫，多以空格、方框和一覽表。相對評估（如顯效、有效、無效等）一般以研究機構(gòu)統(tǒng)一專用表為基礎(chǔ)每頁帶有頁碼編號問題清楚、易懂用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)格式收集數(shù)據(jù)病例報告表的設(shè)計一、基本要求問題準(zhǔn)確，對關(guān)鍵詞匯下定義提問次序藥符合邏輯流程圖三聯(lián)復(fù)寫裝訂方法，易于拆卸研究者簽名頁問題準(zhǔn)確，對關(guān)鍵詞匯下定義二、格式2.1標(biāo)準(zhǔn)頁面標(biāo)題頁研究者可識別或追溯受試者身份的代號或編碼人口學(xué)統(tǒng)計納入、排除標(biāo)準(zhǔn)病史選擇、開放問題研究疾病基線生命表征和身體檢查結(jié)果二、格式實驗室報告研究藥物同時使用藥物清單不良反應(yīng)報告表研究總結(jié)療效判定實驗室報告臨床試驗方案病例報告表研究病歷知情同意書隨機數(shù)字表編盲記錄編盲信封發(fā)藥記錄單統(tǒng)計報告總結(jié)報告新藥臨床研究中應(yīng)具備的資料臨床試驗方案新藥臨床研究中應(yīng)具備的資料研究中統(tǒng)計學(xué)方法的誤用據(jù)國外對20世紀(jì)60-80年代醫(yī)學(xué)期刊上所發(fā)表論文的調(diào)查，有統(tǒng)計錯誤的論文的比例為20%-72%。第四軍醫(yī)大學(xué)1996年對4586篇醫(yī)學(xué)論文的調(diào)查顯示，統(tǒng)計學(xué)方法的誤用率達55.7%。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院胡良平教授的調(diào)查結(jié)果顯示，統(tǒng)計學(xué)方法誤用率約為88.0%。統(tǒng)計方法研究中統(tǒng)計學(xué)方法的誤用統(tǒng)計方法一、計量資料年齡、病程、身高、血壓等中醫(yī)證候總積分等（X±S)二、計數(shù)資料舌、脈（有、無），病程分布、年齡分布三、等級資料療效（痊愈、顯效、有效、無效）一、計量資料數(shù)據(jù)集ITTPPSFASSS數(shù)據(jù)集臨床研究中統(tǒng)計軟件的使用一、計量資料統(tǒng)計兩樣本均數(shù)的比較、配對資料二、計數(shù)資料統(tǒng)計兩樣本率的比較、Fish法、秩和檢驗、Ridit分析、t檢驗三、等級資料統(tǒng)計秩和檢驗、Ridit分析臨床研究中統(tǒng)計軟件的使用中藥新藥臨床研究

與設(shè)計主講人：衛(wèi)培峰中藥新藥臨床研究

與設(shè)計定義：新藥（NewDrugs）:新藥系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。定義：新藥（NewDrugs）:新藥系指未曾在中國境內(nèi)上新藥分類：根據(jù)我國藥物應(yīng)用實際和新藥管理要求，將新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物制品三大類。新藥研究的一般過程概括為：目標(biāo)化合物的尋找和獲得、藥效學(xué)篩選、藥學(xué)研究、安全性研究及臨床研究。新藥分類：根據(jù)我國藥物應(yīng)用實際和新藥管理要求，將新藥分為中藥1、立題依據(jù)2、藥學(xué)研究：制劑工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性。3、藥效毒理學(xué)研究4、臨床研究1、立題依據(jù)

中藥、天然藥物注冊分類中藥、天然藥物注冊分類

1.“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑”是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。

2.“新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑”是指未被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱“法定標(biāo)準(zhǔn)”）收載的藥材及其制劑。

3.“新的中藥材代用品”是指替代國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)。1.“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中4.“藥材新的藥用部位及其制劑”是指具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑。5.“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑”是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50％以上。4.“藥材新的藥用部位及其制劑”是指具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動、

6.“未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”包括：

6.1中藥復(fù)方制劑；

6.2天然藥物復(fù)方制劑；

6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方。主要包括：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑、主治為證候的中藥復(fù)方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑等。天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑包括中藥和化學(xué)藥品，天然藥物和化學(xué)藥品，以及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。6.“未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”包7.“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑”是指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。8.“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑”是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。9.“仿制藥”是指注冊申請我國已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。7.“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑”是指不JamesLind1747年12例壞血病第一組蘋果酒第二組強酸化漱液、CHI劑第三組醋、燕麥等其他食品第四組海水治療第五組檸檬、橙第六組大豆寇糖劑JamesLind1747年12例壞血病臨床研究分期Ⅰ期臨床試驗：初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，觀察人體耐受和藥代動力學(xué)。觀察人群——健康志愿者。Ⅱ期臨床試驗：治療作用初步評價，觀察目標(biāo)適應(yīng)癥的治療作用和安全性，為3期臨床設(shè)計和給藥方案提供依據(jù)。觀察人群——少數(shù)病人志愿者。臨床研究分期Ⅰ期臨床試驗：初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗Ⅲ期臨床試驗：大規(guī)模試驗藥物的臨床試驗。一般設(shè)計為隨機盲法對照，藥物治療作用的確證，為藥物注冊提供重要依據(jù)。觀察人群——大量人群有時也包括老人和兒童。

Ⅳ期臨床試驗：上市后臨床。拓寬藥品的適應(yīng)癥或了解更多的不良反應(yīng)。觀察人群——數(shù)以千計的病人資料（常規(guī)2000例）。

Ⅲ期臨床試驗：大規(guī)模試驗藥物的臨床試驗。一般設(shè)計為隨機盲法對道德倫理問題道德倫理問題在新藥臨床試驗中，設(shè)置安慰劑對照、采用隨機化分組和盲法原則，是避免和減少主觀傾向而造成試驗偏差的重要手段。是新藥臨床試驗必須遵循的基本原則。藥物的人體試驗不可避免地涉及倫理道德問題。

在新藥臨床試驗中，設(shè)置安慰劑對照、采用隨機化分組和盲法原則，一、如何設(shè)立對照組安慰劑治療是否道德金標(biāo)