2022年卵巢癌PARP抑制劑應(yīng)用新進(jìn)展及展望(全文)

2022年卵巢癌PARP抑制劑應(yīng)用新進(jìn)展及展望（全文）眾所周知，卵巢癌病死率高居?jì)D科腫瘤首位，如何有效地延緩卵巢癌復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，是卵巢癌臨床治療面臨的巨大挑戰(zhàn)。隨著PARP抑制劑的問世，卵巢癌患者的治療方案和治療模式發(fā)生了巨大改變。卵巢癌患者傳統(tǒng)的治療模式是先進(jìn)行手術(shù)，然后化療，之后隨訪觀察，后續(xù)如果患者復(fù)發(fā)，則再繼續(xù)治療。目前卵巢癌患者的治療有了新的模式，在初次治療（手術(shù)和化療）結(jié)束后，給予患者維持治療，后續(xù)如果患者復(fù)發(fā)，再繼續(xù)手術(shù)或者化療，化療療程結(jié)束后繼續(xù)維持治療一段時(shí)間。目前PARP抑制劑在卵巢癌患者中主要用于一線維持治療、二線或三線的維持治療以及后線治療。01初治卵巢癌患者PARP抑制劑一線維持治療進(jìn)展關(guān)于PARP抑制劑一線維持治療，目前主要有5項(xiàng)III期臨床研究，包括SOLO1、PAOLA-1、PRIMA、PRIME、ATHENA-MONO。1、SOLO1：奧拉帕利BRCA突變?nèi)巳簡(jiǎn)嗡幵囼?yàn)SOLO1研究從2013開始，2015年結(jié)束患者入組。奧拉帕利在新診斷晚期卵巢癌的BRCA突變患者的一線維持治療中持續(xù)獲益。5年隨訪結(jié)果顯示，患者中位無進(jìn)展生存期（FPS）56個(gè)月，比對(duì)照組推遲復(fù)發(fā)42.2個(gè)月。7年隨訪結(jié)果顯示，總生存期（OS）顯著獲益，奧拉帕利治療組67.0%的患者、安慰劑治療組46.5%的患者存活。隨訪至102個(gè)月時(shí)，患者中位OS仍未達(dá)到50%，預(yù)計(jì)將會(huì)超過120個(gè)月。也就是說，有BRCA突變的卵巢癌患者在初次治療時(shí)使用2年奧拉帕利一線維持治療，有一半的患者能夠存活10年以上。SOLO1研究是第一項(xiàng)使用PARP抑制劑一線維持治療OS顯著獲益的臨床試驗(yàn)。2、PAOLA-1：奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗全人群試驗(yàn)PAOLA-1研究始于2015年，在2017年截止患者入組。入組的患者在化療階段已使用貝伐珠單抗，化療結(jié)束后繼續(xù)使用，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用奧拉帕利維持治療2年，與貝伐珠單抗單藥治療組對(duì)比。隨訪結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗組除了顯著改善有BRCA突變、同源重組修復(fù)缺陷HRD）陽性人群的PFS和PFS2外，也對(duì)HRD陽性患者有OS獲益，5年OS率為65.5%，顯著優(yōu)于貝伐珠單抗單藥治療組。3、PRIMA：尼拉帕利單藥全人群試驗(yàn)PRIMA研究開始較晚，目前有3.5年隨訪數(shù)據(jù)，全人群中位PFS/PFS2均顯著獲益，在HRD陽性和陰性人群中疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低48%和35%。4、PRIME：尼拉帕利全人群?jiǎn)嗡幵囼?yàn)PRIME研究在國(guó)內(nèi)進(jìn)行。與PRIMA研究相似，PRIME研究也是尼拉帕利治療組與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比。隨訪結(jié)果顯示全人群PFS獲益。目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟。5、ATHENA-MONO：盧卡帕利全人群?jiǎn)嗡幵囼?yàn)ATHENA-MONO研究與PRIMA研究、PRIME研究相似，也是單藥治療、全人群入組。隨訪結(jié)果也顯示全人群獲益。無論HRD是否陽性，盧卡帕利一線維持治療均能改善患者PFS。從尼拉帕利、盧卡帕利單藥研究中發(fā)現(xiàn)全人群均可獲益，但細(xì)分發(fā)現(xiàn)，有BRCA突變的患者、HRD陽性的患者獲益大于BRCA突變者、HRD陰性者。由此可以看出，基因檢測(cè)能夠指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，后續(xù)仍需更深入研究。晚期卵巢癌PARP抑制劑一線維持治療在2022年的進(jìn)展主要體現(xiàn)在以下這幾個(gè)方面。1、PARP抑制劑維持治療已經(jīng)進(jìn)入OS時(shí)代。目前的數(shù)據(jù)結(jié)果證實(shí)奧拉帕利能夠顯著延長(zhǎng)有BRCA突變患者的OS。奧拉帕利單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗治療均能顯著延長(zhǎng)HRD陽性患者的OS。2、尼拉帕利單藥治療和盧卡帕利單藥治療均可使全人群獲益。3、針對(duì)國(guó)內(nèi)患者的PRIME研究同樣可使全人群獲益，而且在治療過程中使用個(gè)體化的劑量調(diào)整方案，從300mg/d調(diào)整為200mg/d，可降低藥物的不良反應(yīng)。4、基因檢測(cè)可以指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，因此還需要更深入的研究。02復(fù)發(fā)卵巢癌患者PARP抑制劑維持治療進(jìn)展卵巢癌患者可能會(huì)多次復(fù)發(fā)，患者復(fù)發(fā)后給予維持治療，稱之為復(fù)發(fā)維持治療。鉑耐藥的患者使用PARP抑制劑維持治療效果較差，因此針對(duì)卵巢癌患者二線、三線治療研究主要以鉑敏感復(fù)發(fā)的患者為主，目前有7項(xiàng)III期臨床研究。關(guān)于奧拉帕利有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究，針對(duì)有BRCA突變患者SOLO2研究，針對(duì)無BRCA突變患者的OPINION研究，還有針對(duì)國(guó)內(nèi)全人群的L-MOCA研究。關(guān)于尼拉帕利有2項(xiàng)臨床研究，即NOVA研究和NORA研究（國(guó)內(nèi)研究），均是尼拉帕利單藥全人群試驗(yàn)。除此之外，還有針對(duì)全人群的ARIEL3研究（盧卡帕利單藥試驗(yàn)）、國(guó)內(nèi)FZOCUS-2研究（氟唑帕利單藥試驗(yàn)）。1、SOLO2研究是針對(duì)有BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)患者，奧拉帕利治療組與安慰劑治療組相比，奧拉帕利治療組患者OS延長(zhǎng)16.3個(gè)月（51.7個(gè)月vs.35.4個(gè)月）。2、奧拉帕利針對(duì)無BRCA突變患者的OPINION研究，患者的中位OS是32.7個(gè)月。3、L-MOCA研究沒有OS結(jié)果，全人群患者中位PFS為16.1個(gè)月。有BRCA突變患者的中位PFS是21個(gè)月，無BRCA突變患者的中位PFS是11個(gè)月。4、NORA研究在我國(guó)進(jìn)行，目前有PFS結(jié)果，尼拉帕利維持治療顯著延長(zhǎng)所有患者的PFS。5、ARIEL3研究與FZOCUS-2研究結(jié)果顯示，與安慰劑組對(duì)比，盧卡帕利單藥、氟唑帕利單藥治療組均顯著延長(zhǎng)所有患者的PFS。對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，無論是否有BRCA突變、HRD是否陽性，患者的PFS/PFS2均能從PARP抑制劑維持治療中顯著獲益。從OS數(shù)據(jù)來看，奧拉帕利對(duì)BRCA突變患者有顯著獲益。03、PARP抑制劑用于后線治療進(jìn)展目前幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于鉑敏感或者鉑耐藥的患者，PARP抑制劑用于后線治療的效果與化療相當(dāng)，BRCA突變患者使用PARP抑制劑用于后線治療的效果比化療更好。但目前PARP抑制劑用于患者后線治療，OS獲益不明顯。NCCN指南對(duì)PARP抑制劑用于后線治療由原來的推薦首選用藥改為可以選擇使用，推薦等級(jí)也由原來的2A類降3類推薦?？偟膩碚f，目前PARP抑制劑用于卵巢癌患者一線、二線維持治療的效果是肯定的，但是用于后線治療仍需進(jìn)一步的研究。卵巢癌治療未來的研究方向與展望對(duì)于卵巢晚期卵巢患者的治療，初次治療時(shí)盡可能達(dá)到無肉眼殘留病灶（R0手術(shù)），在此基礎(chǔ)上聯(lián)合藥物治療效果才會(huì)更好。因此，要注重培訓(xùn)，提高醫(yī)生的手術(shù)治療水平。其次，要找到新的更有效的化療藥物。目前新的有效的化療藥物還沒有突破性的研究進(jìn)展，希望未來能夠有更多的發(fā)現(xiàn)。從靶向治療方面來說，PARP抑制劑是靶向治療的一個(gè)方面，用于卵巢癌患者的維持治療有很好的效果，但用于后線治療