臨床醫(yī)學(xué)之因果關(guān)系研究

因果關(guān)系研究本章主要內(nèi)容

第一節(jié)因果關(guān)系概述

第二節(jié)因果關(guān)系的研究方法第三節(jié)確定因果關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)

因果關(guān)系研究病因研究防治措施的探索和防治效應(yīng)的評(píng)價(jià)不良反應(yīng)研究流行病學(xué)概率論和邏輯推理方法——推動(dòng)發(fā)展第一節(jié)因果關(guān)系概述一、病因的認(rèn)識(shí)歷程與因果觀的發(fā)展二、臨床醫(yī)學(xué)因果關(guān)系研究的原因定義三、病因的作用方式一、病因的認(rèn)識(shí)歷程與因果觀的發(fā)展健康和疾病的認(rèn)識(shí)醫(yī)學(xué)模式：神靈主義醫(yī)學(xué)模式（spiritualmedicalmodel）機(jī)械醫(yī)學(xué)模式（mechanisticmedicalmodel）生物醫(yī)學(xué)模式（biomedicalmodel）生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式（bio-psycho-social-medicalmodel）(一)單一病因論①病原微生物必然存在于患病動(dòng)物體內(nèi)，但在健康動(dòng)物體內(nèi)不應(yīng)出現(xiàn)②從患病動(dòng)物分離得到的病原微生物可以做純培養(yǎng)③將分離出的純培養(yǎng)物人工接種易感動(dòng)物，會(huì)出現(xiàn)該疾病所特有的癥狀④從人工接種的被感染的動(dòng)物體內(nèi)可以再次分離出性狀與原有病原微生物相同的純培養(yǎng)物特異病因?qū)W說(shuō)每一種疾病必定是某種特異的病原物所致局限性不能解釋復(fù)雜的病因效應(yīng)多因素共同作用單一病因-多種疾病忽視社會(huì)、環(huán)境等因素作用疾病的發(fā)生——多種因素綜合作用的結(jié)果多種致病因素危害性比單一因素嚴(yán)重——交互作用非傳染性疾病和傳染性疾病如：肺結(jié)核——結(jié)核桿菌的存在、個(gè)體的遺傳易感性、營(yíng)養(yǎng)狀況、情緒狀況、居住環(huán)境狀況等(二)多病因論一定的原因必然導(dǎo)致一定的結(jié)果伽利略將原因分為充分原因和必要原因充分病因(sufficientcause)是指有該病因存在，必定（概率為100%）導(dǎo)致疾病發(fā)生必要病因(necessarycause)是指在相應(yīng)疾病發(fā)生以前必定有該病因存在同概率論因果觀相抵觸(三)因果觀的發(fā)展1.決定論因果觀充分病因（少見(jiàn)）①不是一個(gè)，是一組結(jié)核桿菌感染、機(jī)體特異性和非特異性抵抗力的降低——結(jié)核病②充分病因目前并未明了③充分病因不止一個(gè)，各充分病因組成因素可能不同，可能沒(méi)有必要病因肥胖（超重）——高血壓必要病因（語(yǔ)意重復(fù)）結(jié)核桿菌——結(jié)核病乙肝病毒——乙型肝炎慢性非傳染性疾病按病因分類，該病因就是必要病因，有該病因才被分類為該病腦血管病變——血管性癡呆美國(guó)流行病學(xué)家Rothman必要病因：某種疾病的發(fā)生必須具有的某種因素，這種因素缺乏疾病就不可能發(fā)生，但有該因素的存在并非一定導(dǎo)致疾病的發(fā)生腫瘤、心腦血管疾病等慢性病——很難找到必要病因充分病因：最低限度導(dǎo)致疾病發(fā)生的一系列條件、因素和事件例：3個(gè)充分病因，當(dāng)其中一個(gè)存在時(shí)——疾病發(fā)生——不同病因機(jī)制A因素是該病發(fā)生不可或缺——必要病因其他因素也不可少，各自作用強(qiáng)度大小和交互作用模式不一致充分病因強(qiáng)調(diào)疾病發(fā)生過(guò)程中多種病因因素的聯(lián)合作用組分病因（componentcauses）：聯(lián)合作用效果中的各個(gè)因素營(yíng)養(yǎng)不足——營(yíng)養(yǎng)不良癥必要病因——結(jié)核病的組分病因圖9-1充分病因與必要病因的關(guān)系原因：使結(jié)果發(fā)生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能導(dǎo)致一定的結(jié)果原因不是決定性的，結(jié)果也不是必然的2.概率論因果觀或廣義因果律（lawofcausation）那些能使人群中發(fā)病概率升高的因素就可以被認(rèn)為是病因，當(dāng)其中的一個(gè)或多個(gè)因子不存在時(shí)，人群中疾病頻率就會(huì)下降多因性、群體性、可預(yù)防性符合概率論因果觀危險(xiǎn)因素：使疾病發(fā)生概率即風(fēng)險(xiǎn)（risk）升高的因素二、臨床醫(yī)學(xué)因果關(guān)系研究的原因定義(一)病因的定義（Lilienfeld）MacMahon因果關(guān)聯(lián)：事件或特征之間的一種關(guān)聯(lián)，改變某一類別(X)的頻率或特性，就會(huì)引起另一類別(Y)的頻率或特性的改變，這樣X(jué)就是Y的原因因果關(guān)系有時(shí)間先后關(guān)系有暴露者疾病發(fā)生概率大于無(wú)暴露者疾病發(fā)生概率美國(guó)60年代心腦血管病死亡率高——高血壓，高血脂吸煙——肺癌不必等充分病因各成分均探討清楚結(jié)核桿菌發(fā)現(xiàn)前——結(jié)核病死亡率下降霍亂弧菌發(fā)現(xiàn)前——改善飲水——控制霍亂流行防治實(shí)驗(yàn)研究也是一種因果性研究在受控條件下，研究者有意改變一個(gè)或多個(gè)因素（處理），并前瞻性地確定其效應(yīng)的研究“處理”——防治效應(yīng)的原因疾病防治措施發(fā)生于特定效應(yīng)之前有處理者效應(yīng)發(fā)生概率大于無(wú)處理者效應(yīng)發(fā)生概率觀察性研究：較多干擾因素，可重復(fù)性低——確證性差(二)防治效應(yīng)的原因定義1.單因單果2.單因多果三、病因的作用方式(一)單因模式1.多因單果

2.多因多果(二)多因模式(三)直接或間接病因（一）單因模式1.單因單果——特異病因論必要病因不唯一流感：流感病毒、缺乏免疫力HIV感染：HIV病毒、CCR5受體正常用于防治研究——錯(cuò)誤結(jié)論忽略非處理因素2.單因多果吸煙——肺癌、慢支、缺血性心臟病肥胖——心臟病、高血壓等結(jié)果：非疾病、疾病、多種疾病、多種臨床或病理類型長(zhǎng)期暴露乙肝病毒——感染/不感染、發(fā)生乙肝/不發(fā)生乙型溶血性鏈球菌——猩紅熱、急性風(fēng)濕熱、腎炎等疾病不是單一病因（二）多因模式1.多因單果高血壓、高血脂、肥胖、糖耐量異常、高胰島素血癥、吸煙——急性心肌梗死病因不導(dǎo)致單一疾病2.多因多果防治措施與非處理因素——多種效應(yīng)高脂膳食、缺乏體力活動(dòng)、吸煙、飲酒——腦血栓、心梗、大腸癌、乳腺癌高膽固醇血癥、高血壓、吸煙——冠心病、糖尿病、腦卒中、癌癥沒(méi)有暴露——冠心病1.2%；兩種以下——冠心病2-6%；三種都有——冠心病31.7%多因素交互作用(三)直接或間接病因圖9-2主要慢性病病因鏈第二節(jié)因果關(guān)系研究方法一、提出因果假設(shè)(一)假設(shè)的作用和特點(diǎn)病因是診斷和防治的基礎(chǔ)2003年SARS暴發(fā)流行，病死率高，病因不明結(jié)合背景知識(shí)、臨床和流行病學(xué)史、臨床體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等——排除診斷，檢索文獻(xiàn)SARS——呼吸道傳染——排除細(xì)菌性感染、常見(jiàn)呼吸道病毒以及流感病毒感染、衣原體致病——提出可能為一種毒力很強(qiáng)的未知病毒所致——變異型冠狀病毒華北食管癌的研究——地區(qū)分布不同1.歸納法（也稱Mill準(zhǔn)則——科學(xué)實(shí)驗(yàn)五法）求同法、求異法、同異并用法、共變法、剩余法適用于實(shí)驗(yàn)類型不能指導(dǎo)列出病因假設(shè)清單不能確定是否要尋找的因素在病因清單中病因清單中如果沒(méi)有真實(shí)病因，不能提供幫助2.假設(shè)演繹法(二)形成因果關(guān)系假設(shè)的邏輯方法1.歸納法(1)求同法

(2)求異法

(3)同異并用法

求同：宮頸癌——性亂婦女，早婚婦女求異：修女、尼姑與獨(dú)身主義婦女提出：宮頸癌可能與性交時(shí)的Ⅱ型皰疹病毒感染有關(guān)(4)共變法

(5)剩余法

在一組復(fù)雜的現(xiàn)象中把已知聯(lián)系的現(xiàn)象去掉，探尋其他現(xiàn)象的聯(lián)系如在肝癌的病因研究中，除了乙肝病毒感染和黃曲霉毒素能解釋的部分，還有未能解釋的部分——飲水中的藻類毒素2.假設(shè)演繹法

(1)因?yàn)榧僭O(shè)H，所以推出證據(jù)E（演繹推理）(2)因?yàn)楂@得證據(jù)E，所以反推假設(shè)H（歸納推理）假設(shè)：HBV→肝癌

E1：肝癌病例人群HBV感染率高于對(duì)照人群

E2：HBV感染隊(duì)列人群肝癌發(fā)生率高于對(duì)照

E3:控制HBV感染率后，肝癌的發(fā)生率降低二、驗(yàn)證因果假設(shè)的要素(一)檢驗(yàn)證實(shí)需要進(jìn)一步深化(二)檢驗(yàn)證偽應(yīng)予區(qū)別對(duì)待(三)檢驗(yàn)假設(shè)的注意事項(xiàng)——忌主觀偏性三、驗(yàn)證因果假設(shè)的主要研究方法因果聯(lián)系研究方法根據(jù)研究層次分類實(shí)驗(yàn)室研究（微觀或動(dòng)物研究）生化實(shí)驗(yàn)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等闡述病因作用機(jī)制提供生物學(xué)證據(jù)不能代替人體研究臨床流行病學(xué)研究（人群或特定設(shè)計(jì)的多數(shù)個(gè)體研究）臨床病例觀察一到幾個(gè)病例（個(gè)案報(bào)告）或一組系列病例（病例組分析）研究起點(diǎn)反應(yīng)停（最初2例報(bào)告）缺乏完整性和標(biāo)準(zhǔn)化、可比性差、無(wú)對(duì)照組、偏倚大——結(jié)論難外推橫斷面研究描述疾病或健康事件的分布特征——提供病因線索——初步建立假設(shè)反應(yīng)停：病例數(shù)1960年開(kāi)始迅速增加，1959年反應(yīng)停銷量開(kāi)始上升；各國(guó)病例數(shù)與銷量分布一致病例對(duì)照研究費(fèi)用低、需時(shí)短、方法成熟反應(yīng)停：OR=93.5隊(duì)列研究前瞻性研究，隨訪，比較組間發(fā)病率或死亡率可行性良好較強(qiáng)論證反應(yīng)停：RR=175實(shí)驗(yàn)性研究干預(yù)性研究，施加干預(yù)因素，控制研究條件，前瞻性RCT、準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)強(qiáng)論證乙肝疫苗反應(yīng)停停售表9-1不同病因研究設(shè)計(jì)類型的論證強(qiáng)度研究設(shè)計(jì)類型性質(zhì)可行性論證強(qiáng)度隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)前瞻性—++++隊(duì)列研究前瞻性+++++病例對(duì)照研究回顧性+++++橫斷面研究斷面++++臨床病例觀察前瞻/回顧+++±1.發(fā)病率(incidence)即暴露于有關(guān)可疑病因或危險(xiǎn)因素后，發(fā)病人數(shù)占其總體人數(shù)的百分比2.歸因危險(xiǎn)度(attributablerisk,AR)或稱絕對(duì)危險(xiǎn)度(absoluterisk,AR)、率差(ratedifference,RD)即暴露可疑病因組人群和非暴露可疑病因組的人群，他們各自發(fā)病率的相減之絕對(duì)的差值。如A組發(fā)病率25%、B組8%，則其歸因危險(xiǎn)度為25%－8%=17%3.相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk,RR）即可疑病因接觸組的發(fā)病率與對(duì)照組的發(fā)病率之比，常用來(lái)表示暴露與疾病聯(lián)系的強(qiáng)度及其在病因?qū)W上的意義大小四、病因?qū)W因果關(guān)聯(lián)的統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)（95%CI）4.相對(duì)危險(xiǎn)增加（relativeriskincrease,RRI）或稱病因?qū)W分?jǐn)?shù)(etiologicfraction,EF)是指暴露人群中發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡的百分比，即絕對(duì)危險(xiǎn)度與因素暴露組發(fā)病率的比值5.

不良事件發(fā)生所需要人數(shù)（numberneededtoharm，NNH）是指需要多少例接觸致病因素后才出現(xiàn)1例發(fā)病，用1/AR值表示。在療效評(píng)價(jià)不良反應(yīng)研究中，則可稱之為導(dǎo)致?lián)p害的治療病例數(shù)，其對(duì)應(yīng)于需要治療人數(shù)（numberneededtotreat，NNT），NNT的含義是要使一個(gè)患者從治療中得益所需要治療的患者總數(shù)五、慎重分析病因效應(yīng)的關(guān)聯(lián)虛假關(guān)聯(lián)間接關(guān)聯(lián)（繼發(fā)關(guān)聯(lián)）因果關(guān)聯(lián)（一）虛假關(guān)聯(lián)偏倚的影響（選擇性或測(cè)量偏倚）夸大或掩蓋暴露因素與疾病間的關(guān)聯(lián)程度利血平與乳腺癌的關(guān)系研究，對(duì)照組排除心血管疾病患者（二）間接關(guān)聯(lián)（繼發(fā)關(guān)聯(lián)）混雜偏倚的影響，兩類毫不相關(guān)的事件都與某因素有關(guān)時(shí)，這兩種事件會(huì)呈現(xiàn)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)有傷寒病史者易發(fā)生痢疾——衛(wèi)生狀況與個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣黃色瘤與冠心病——高血清膽固醇直接關(guān)聯(lián)與繼發(fā)關(guān)聯(lián)并存時(shí)，影響關(guān)聯(lián)估計(jì)值吸毒與性亂——HIV感染（三）因果關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)是前提直接因果關(guān)聯(lián)和間接因果關(guān)聯(lián)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)不能依靠臨床觀察的方法確定病因反應(yīng)停事件：分析性流行病學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)：重要，但不能輕易引伸至人，倫理臨床流行病學(xué)研究（觀察性研究為主）圖9-4因果關(guān)聯(lián)的判斷進(jìn)程第三節(jié)確定因果關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)一、因果推斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展(一)病因推斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展疾病患者中總是能檢出該病原體其他疾病的患者中不能檢出該病原體疾病患者中分離該病原體，傳代培養(yǎng)物能引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物患相同疾病能從患該病動(dòng)物中分離到相同病原體1.Henle-Koch法則（1882）(1)關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序(2)關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度(3)關(guān)聯(lián)的特異性(4)關(guān)聯(lián)的一致性或可重復(fù)性(5)關(guān)聯(lián)的連貫性或合理性2.美國(guó)“吸煙與健康報(bào)告”委員會(huì)提出（1964）①關(guān)聯(lián)的時(shí)序性（temporality）②關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度（strength）③關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性（consistency）④關(guān)聯(lián)的特異性（specificity）⑤劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）⑥生物學(xué)合理性（biologicplausibility）⑦關(guān)聯(lián)的一致性（coherence）⑧實(shí)驗(yàn)證據(jù)（experimentalevidence）Hill建立的因果關(guān)系準(zhǔn)則（1965）1．單純時(shí)間前后的臨床病例觀察——無(wú)對(duì)照，局限性強(qiáng)2．多病例的分組比較觀察——組間可比性不好18世紀(jì)LindJ關(guān)于壞血病的治療試驗(yàn)19世紀(jì)高木兼寬關(guān)于腳氣病的治療試驗(yàn)20世紀(jì)初GoldbergJ關(guān)于糙皮病的治療試驗(yàn)3．隨機(jī)化對(duì)照臨床試驗(yàn)框架設(shè)計(jì)、對(duì)象選擇、資料分析、結(jié)論推斷——系統(tǒng)化防治效應(yīng)推斷的金標(biāo)準(zhǔn)(二)防治效應(yīng)推斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展二、常用的因果推斷標(biāo)準(zhǔn)(一)關(guān)聯(lián)的時(shí)序性前因后果：唯一必須滿足的標(biāo)準(zhǔn)，至少有可能性實(shí)驗(yàn)性研究、隊(duì)列研究病例對(duì)照研究、生態(tài)趨勢(shì)研究橫斷面研究倫敦?zé)熿F事件后——呼吸道、心血管病死率上升反應(yīng)停上市后——海豹肢畸形時(shí)間間隔合理石棉暴露與肺癌(二)關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大，為因果的可能性越大，偏倚所致的可能性越小弱關(guān)聯(lián)也不能排除因果強(qiáng)關(guān)聯(lián)也可能不是因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的測(cè)定1.RR,OR,預(yù)防分?jǐn)?shù)……——分類資料2.劑量反應(yīng)關(guān)系——等級(jí)或連續(xù)性變量3.生態(tài)學(xué)研究——群組為分析單位(三)關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性指某因素與某疾病的關(guān)聯(lián)在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可獲得一致性的結(jié)論多數(shù)研究的可重復(fù)性使因果關(guān)聯(lián)的可能性增加少數(shù)或個(gè)別研究不同甚至相反的結(jié)果并不能簡(jiǎn)單地反駁因果假設(shè)(四)關(guān)聯(lián)的合理性1．與現(xiàn)有理論知識(shí)不矛盾，符合疾病的自然史和生物學(xué)規(guī)律——客觀評(píng)價(jià)高血脂與冠心病的關(guān)系2．研究者或評(píng)價(jià)者從自身的知識(shí)背景出發(fā)，支持因果假設(shè)的把握度——主觀評(píng)價(jià)吸煙與肺癌受到當(dāng)時(shí)科技發(fā)展水平以及評(píng)價(jià)者知識(shí)背景和能力的局限(五)研究設(shè)計(jì)的因果論證強(qiáng)度在因果論證強(qiáng)度上實(shí)驗(yàn)性研究＞觀察性研究有對(duì)照的研究＞無(wú)對(duì)照的研究以個(gè)體為分析單位的研究＞以群組為分析單位（生態(tài)學(xué)）的研究防治效應(yīng)的因果性研究：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)病因研究：前瞻性隊(duì)列研究，去除病因的干預(yù)試驗(yàn)更好選擇依據(jù)：研究進(jìn)展階段、資源條件、倫理實(shí)驗(yàn)性研究：控制偏倚能力強(qiáng)，可能脫離真實(shí)生活環(huán)境觀察性研究：易受其他因素影響，更接近真實(shí)環(huán)境三、因果關(guān)系研究的評(píng)價(jià)原則四、因果推斷應(yīng)用舉例(一)病因推斷時(shí)間順序的證據(jù)324例幽門螺桿菌感染者，10年中有11%發(fā)生十二指腸潰瘍133例非