纈沙坦在高血壓合并冠心病患者的治療地位

ARB(纈沙坦)在高血壓合并冠心病患者的治療地位21.0%11.8%11.1%23.6%20.1%12.7%微量白蛋白尿蛋白尿血肌酐升高左室肥厚冠心病腦卒中患者比例%ASCC：26655例中國(guó)原發(fā)高血壓患者登記調(diào)查冠心病是高血壓患者的重要并發(fā)癥冠心病患者心梗和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高1.02.22.92010年中國(guó)高血壓防治指南

——高血壓伴冠心病的降壓目標(biāo)降壓目標(biāo)水平冠心病一級(jí)預(yù)防＜140/90mmHg穩(wěn)定性心絞痛＜130/80mmHg不穩(wěn)定性心絞痛＜130/80mmHg非ST抬高M(jìn)I＜130/80mmHgST抬高M(jìn)I＜130/80mmHg如患者有閉塞性冠心病、糖尿病或年齡大于60歲，舒張壓應(yīng)維持在60mmHg以上。對(duì)于老年高血壓且伴脈壓差大的患者，降壓治療可導(dǎo)致很低的舒張壓（＜60mmHg）。2010年中國(guó)高血壓防治指南

——高血壓伴冠心病降壓選用的藥物

優(yōu)先考慮選用的藥物冠心病一級(jí)預(yù)防各種降壓藥或其合用穩(wěn)定性心絞痛β阻滯劑、二氫吡啶類(lèi)CCB、ACEI或ARB、噻嗪類(lèi)利尿劑不穩(wěn)定性心絞痛或非ST抬高M(jìn)Iβ阻滯劑、非二氫吡啶類(lèi)CCB、ACEI或ARB、利尿劑ST抬高M(jìn)Iβ阻滯劑、ACEI或ARB冠心病高危人群ACEI或ARB或CCB或噻嗪類(lèi)利尿劑常用降壓藥的適應(yīng)證6適應(yīng)證CCBACEIARBDβ-Blocker左心室肥厚＋＋＋±﹣腎功能不全±＋＋＋*﹣頸動(dòng)脈增厚＋±±﹣﹣心絞痛＋++﹣＋心肌梗死后﹣#＋+＋**＋心力衰竭﹣＋＋＋＋慢性腦血管?。捞悄虿　溃扩佇姆款潉?dòng)預(yù)防﹣﹣＋﹣＋蛋白尿/微蛋白尿﹣＋＋﹣﹣老年人＋＋＋＋﹣血脂異常±＋＋--RAS阻斷劑治療各階段冠心病患者得到國(guó)際指南的認(rèn)可2007AHA缺血性心臟病高血壓治療指南：根據(jù)冠心病的不同階段進(jìn)行推薦冠心病不同階段首選藥物高冠心病危險(xiǎn)#ACEI，ARB，CCB，噻嗪類(lèi)利尿劑或聯(lián)合穩(wěn)定性心絞痛β阻斷劑+ACEI或ARB不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高型心梗β阻斷劑（如患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定）+ACEI或ARB*ST段抬高型心梗β阻斷劑（如患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定）+ACEI或ARB*缺血性心衰ACEI或ARB+β阻滯劑+醛固酮拮抗劑+利尿劑#糖尿病、慢性腎病等；*如既往心梗，高血壓持續(xù)存在，左室功能障礙或心衰，或糖尿病AHA：美國(guó)心臟協(xié)會(huì)ESCCongressNews31August2011

Highestrateofantihypertensive’persistence’withARBs

FranceGermanyUK

ARBs62%7178

BB586866

ACEI495866

CCB525667

D515667

Themeandurationpersistenceperpatient:

249.1(ACEI)/289.1(ARB)days265/305.4283.7/314.6

ICEBERGBREAKING

II調(diào)查中

合并靶器官損傷患者，作為預(yù)防藥物的ACEI/ARB的使用情況合并左室肥厚、尿蛋白和OGTT異常的患者使用ACEI/ARB的比例分別為37.06%/21.10%、33.00%/20.00%和31.38%/20.08%雖然指南有優(yōu)先推薦，但這些已確診患者的使用比例仍然<40%，一半以上的病人未使用ACEI/ARB預(yù)防“靶器官損傷”向“疾病”的進(jìn)展合并有/無(wú)左室肥厚、尿蛋白和OGTT異常的患者使用ACEI的比例合并有/無(wú)左室肥厚、尿蛋白和OGTT異常的患者使用ARB的比例%%

ESC2011熱點(diǎn)—PURE研究

中國(guó)心血ACEI/ARB,顯著低于高收入國(guó)家PURE：前瞻性城鄉(xiāng)流行病學(xué)研究．入選2003-2009年間17個(gè)高、中或低收入國(guó)家的153996例成年患者，評(píng)估心血管二級(jí)預(yù)防用藥情況高血壓合并冠心病患者：

選擇降壓方案需要考慮的因素降壓方案對(duì)冠心病發(fā)生和預(yù)后的影響循證證據(jù)指南推薦冠心病指南：推薦ARB作為改善預(yù)后的藥物之一高血壓指南：推薦ARB作為高血壓合并冠心病首選降壓藥物之一ARB改善冠心病預(yù)后的作用機(jī)制ARB改善冠心病預(yù)后的循證證據(jù)ARB為什么能獲得各權(quán)威指南的肯定和推薦？思考一：冠心病與RAS激活的關(guān)系？1RAS激活與冠心病的發(fā)病?RAS激活與冠心病的進(jìn)展和預(yù)后?PathogenesisofVascularDiseaseElevatedbloodpressureisnotreallythediseasewe’retryingtotreat.Thediseaseisinthebloodvessels.Bloodpressureisasurrogateforvesseldisease--JayCohnUSA2010中國(guó)高血壓防治指南高血壓是一種“心血管綜合征”，是我國(guó)人群腦卒中及冠心病發(fā)病及死亡的主要危險(xiǎn)因素。控制高血壓可遏制心腦血管疾病發(fā)病及死亡的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。AngⅡ與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)AngII參與動(dòng)脈粥樣硬化的主要機(jī)制：血栓、炎癥、血管收縮和血管重構(gòu)AngⅡ與動(dòng)脈粥樣硬化ARB通過(guò)多種機(jī)制干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展ARB干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括：內(nèi)皮功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激、血栓及斑塊穩(wěn)定性ARBARBARBARBARB干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化ARB(纈沙坦)顯著改善內(nèi)皮功能，

延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展48只雄性新西蘭兔，隨機(jī)分為正常飲食組（C）和高膽固醇飲食組（CHO），飼養(yǎng)10周后，每組均給予纈沙坦（3或10mg/kg/d）治療10周。取主動(dòng)脈環(huán)進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估纈沙坦顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化病變面積纈沙坦顯著改善粥樣硬化血管的內(nèi)皮功能干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化*P<0.05vs對(duì)照；#P<0.05vsCHO組；乙酰膽堿具有舒血管效應(yīng)，其作用途徑依賴(lài)于內(nèi)皮產(chǎn)生的NO的調(diào)節(jié)。本研究采用動(dòng)脈內(nèi)注射乙酰膽堿評(píng)估內(nèi)皮功能。乙酰膽堿濃度(-logmol/L)血管舒張（相對(duì)PE誘導(dǎo)的收縮%）*P<0.05vsCHO組病變面積(mm2)ARB(纈沙坦)顯著降低動(dòng)脈粥樣

硬化斑塊面積，干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展1612840動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積（占動(dòng)脈總面積的%）未治療氟伐他汀3.0mg/kg/d纈沙坦1.0mg/kg/d氟伐他汀+纈沙坦****P<0.05vs未治療采用6周大的載脂蛋白E基因敲除小鼠作為研究對(duì)象，所有小鼠均給予高膽固醇飲食10周，檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬斑塊面積的變化情況結(jié)果顯示，纈沙坦1.0mg/kg/d和氟伐他汀3.0mg/kg/d治療均顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積約60%(P<0.05)，纈沙坦和氟伐他汀聯(lián)合治療進(jìn)一步降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化ARB(纈沙坦)顯著減少

冠狀動(dòng)脈高危斑塊的炎癥9只糖尿病和高脂飲食的雄性Yorkshire豬，分為三個(gè)組：安慰劑(P，n=4)、纈沙坦(V，n=2)和纈沙坦/辛伐他汀(V/S，n=3)，隨訪30周。共取25段冠狀動(dòng)脈進(jìn)行病理組織學(xué)評(píng)估纈沙坦±辛伐他汀減少壞死核及纖維帽的炎癥備注：L=管腔;F=纖維帽;NC=壞死核;M=內(nèi)膜;A=外膜;C=鈣化纈沙坦±辛伐他汀顯著減少纖維/粥樣斑塊的炎癥細(xì)胞數(shù)備注：根據(jù)粥樣硬化病變自然進(jìn)程的不同階段分為微小病變、中等病變和纖維/粥樣斑塊（FA）干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化ARB(纈沙坦)顯著降低動(dòng)脈粥樣

硬化斑塊MMP活性，有利于穩(wěn)定斑塊21只6周齡的ApoE基因敲除大鼠，給予高脂飲食16周建立動(dòng)脈粥樣硬化模型，在12周時(shí)隨機(jī)分為對(duì)照組(n=7)、AngⅡ組(n=7)和纈沙坦組(n=7)。取主動(dòng)脈進(jìn)行病理組織學(xué)評(píng)估AngⅡ顯著增加MMP-9和MMP-2活性，而纈沙坦可拮抗該作用AngⅡ顯著增加EMMPRIN表達(dá)，而纈沙坦可拮抗此作用EMMPRIN：細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子；*P<0.05vs對(duì)照組；#P<0.05vsAngⅡ組MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶；*P<0.05vs對(duì)照組；#P<0.05vsAngⅡ組干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化ARB(纈沙坦)顯著改善高血壓患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備研究方案：16例高血壓患者，隨機(jī)接受纈沙坦（n=8,40-80mg/d）或硝苯地平（n=8,20-40mg/d）治療6個(gè)月主要結(jié)果：兩組血壓控制情況相似纈沙坦治療6個(gè)月后CFVR較基線顯著增加(2.34vs3.04,P<0.01)硝苯地平治療后CFVR無(wú)顯著變化，且顯著低于纈沙坦組(P<0.001)結(jié)論：ARB纈沙坦不僅降低高血壓患者的血壓，還可改善CFVR。而CCB硝苯地平無(wú)改善CFVR作用DETECTIV設(shè)計(jì)

早期心血管疾病檢測(cè)試驗(yàn):

纈沙坦干預(yù)

纈沙坦160mg 纈沙坦160mg篩選(RDS≥6)

安慰劑

纈沙坦160mg基線

隨機(jī) 6個(gè)月 1年 (雙盲) 再次篩選& 再次篩選

再次分配(單盲)ProfJayCohnUSA隨機(jī)患者的基線評(píng)價(jià)（n=76）年齡男性/女性身高（m）體重（kg）BMI（kg/m2）膽固醇水平（mg/dl）LDL-C（mg/dl）HDL-C（mg/dl）甘油三酯（mg/dl）葡萄糖（mg/dl）CRP（mg/dl）同型半胱氨酸（μmol/L）安慰劑纈沙坦

DETECTIV中的基線心血管指標(biāo)安慰劑纈沙坦

Rasmussen評(píng)分收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）C1（ml/mmHg×10）C2（ml/mmHg×102）運(yùn)動(dòng)收縮壓升高（mmHg）運(yùn)動(dòng)舒張壓降低（mmHg）頸動(dòng)脈IMT（mm）微量蛋白尿（mg/mmol）左心室質(zhì)量指數(shù)（gm/m2）BNP（pg/ml）視網(wǎng)膜評(píng)分心電圖評(píng)分0-6個(gè)月PV6-12個(gè)月P/VV/V0-12個(gè)月P/VV/V.432.391.090.851.513.24NS<0.0010.020.001<0.001NS<0.01

0.01小動(dòng)脈彈性的變化安慰劑纈沙坦坐位血壓mmHgmmHg1601401201008060160140120100806006(P)12(P/V)06(V)12(V/V)*p<0.01p<0.01(收縮壓);p<0.01(舒張壓)****0-6個(gè)月PV6-12個(gè)月P/VV/V0-12個(gè)月P/VV/V-2.1-3.1-1.9-0.8-4.0-3.8<0.001<0.001<0.001=0.01<0.001<0.001p=0.030.01Rasmussen評(píng)分的改變纈沙坦對(duì)左心室質(zhì)量指數(shù)的影響(gm/m2)V/VP/V基線87.9±17.193.0±21.06個(gè)月86.6±22.487.6±21.612個(gè)月82.3±19.2*85.0±17.7*較基線顯著降低(P=0.03);V:纈沙坦;P:安慰劑結(jié)論

ProfJayCohn血管緊張素受體拮抗劑(ARB)減慢了心衰的進(jìn)展。ARB改善高血壓的預(yù)后

。ARB減慢處于心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者瓣膜和心臟疾病的進(jìn)展。因此，ARB(纈沙坦）是降低心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一種有效的治療方法。2011《HypertensionResearch》最新研究：

纈沙坦更有效逆轉(zhuǎn)左室肥厚，療效優(yōu)于氨氯地平氨氯地平纈沙坦*P<0.0520151050-5-10-15-20第36個(gè)月時(shí)第12個(gè)月時(shí)

LVMI的變化（%）VART研究：1021例日本高血壓患者，隨機(jī)分為纈沙坦組或氨氯地平組，平均隨訪3.4年。研究過(guò)程中兩組血壓控制相當(dāng)逆轉(zhuǎn)左室肥厚纈沙坦較氨氯地平顯著降低炎癥標(biāo)記物水平，降低左心室重量指數(shù)、逆轉(zhuǎn)左室肥厚100例高血壓合并左室肥厚患者，隨機(jī)接受纈沙坦80mg或氨氯地平5mg治療8個(gè)月逆轉(zhuǎn)左室肥厚Additionofneprilysininhibitor,LBQ-657toangiotensinreceptorblocker,valsartanprovidessuperioranti-fibroticandanti-hypertrophiceffectsinvitro在ARB纈沙坦治療的基礎(chǔ)加用腎胰島素殘基溶酶抑制劑LBQ-657可發(fā)揮更有效的抗纖維化和抗心肌肥厚作用評(píng)價(jià)采用100nmolAngII刺激和不同劑量纈沙坦、非活性NEPi前體藥物AHU-377(AHU)及其活性代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ-657(LBQ)聯(lián)合培養(yǎng)對(duì)新生大鼠心肌成纖維細(xì)胞(NCF)和心肌細(xì)胞(NCM)的影響采用3H-脯氨酸摻入法48小時(shí)后和采用3H-亮氨酸摻入法60小時(shí)后分別評(píng)估膠原產(chǎn)物和心肌肥厚藥物療效采用陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照進(jìn)行評(píng)估實(shí)驗(yàn)重復(fù)3-4次研究設(shè)計(jì)纈沙坦顯著抑制心肌細(xì)胞肥厚和心肌細(xì)胞纖維化Statistics:unpairedstudent′st-testwith****P<0.0001,AngIIvsCtr;#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001,drugsvsAngIIorsingledrugsvscombineddrugs.劑量依賴(lài)效應(yīng)腎胰島素殘基溶酶抑制劑LBQ-657僅輕度抑制心肌細(xì)胞肥厚Statistics:unpairedstudent′st-testwith****P<0.0001,AngIIvsCtr;#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001,drugsvsAngIIorsingledrugsvscombineddrugs.在纈沙坦基礎(chǔ)上加用10MLBQ-657顯著抑制心肌細(xì)胞肥厚和心肌細(xì)胞纖維化Statistics:unpairedstudent′st-testwith****P<0.0001,AngIIvsCtr;#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001,drugsvsAngIIorsingledrugsvscombineddrugs.在LBQ-657基礎(chǔ)上加用0.1M纈沙坦顯著抑制心肌細(xì)胞肥厚和心肌細(xì)胞纖維化Statistics:unpairedstudent′st-testwith****P<0.0001,AngIIvsCtr;#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001,drugsvsAngIIorsingledrugsvscombineddrugs.結(jié)論該研究證實(shí)ARB纈沙坦聯(lián)合腎胰島素殘基溶酶抑制劑可進(jìn)一步抑制心肌細(xì)胞纖維化和心肌細(xì)胞肥厚該研究結(jié)果表明，雖然ARB顯示了良好的改善心室肥厚、心室重構(gòu)的作用，但通過(guò)聯(lián)合腎胰島素殘基溶酶抑制劑這種作用可能進(jìn)一步增強(qiáng)，這需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。小結(jié)：RAS激活貫穿冠心病發(fā)生、進(jìn)展的全程RAAS↑危險(xiǎn)因素：如高血壓氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)內(nèi)皮功能障礙動(dòng)脈硬化血栓形成冠心病各個(gè)階段心臟病理性重塑慢性心衰思考二：RAS抑制劑(ARB)干預(yù)不同階段冠心病的循證進(jìn)展2ACC/AHA推薦RASI作為冠心病二級(jí)預(yù)防

以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、改善長(zhǎng)期預(yù)后冠心病類(lèi)型推薦穩(wěn)定性心絞痛（2007）所有LVEF≤40%的患者以及合并高血壓、糖尿病或CKD的患者應(yīng)開(kāi)始并長(zhǎng)期使用ACEI，除非有禁忌癥（Ⅰ，A）伴有高血壓、伴有指征但不能耐受ACEI、伴有心衰或伴有心梗且LVEF≤40%的患者推薦使用ARB（Ⅰ，A）STEMI（2007）所有LVEF≤40%的患者以及合并高血壓、糖尿病或CKD的患者應(yīng)開(kāi)始并長(zhǎng)期使用ACEI，除非有禁忌證（Ⅰ，A）不能耐受ACEI且伴有心衰或伴有心梗及LVEF≤40%的患者推薦使用ARB（Ⅰ，A）不能耐受ACEI且伴有高血壓的其他患者可從ARB治療中獲益（Ⅰ，B）UA/USTEMI（2011）伴有心衰、左室功能不全(LVEF<40%)、高血壓或糖尿病的UA/NSTEMI康復(fù)后患者應(yīng)長(zhǎng)期使用ACEI，除非有禁忌證（Ⅰ，A）伴有臨床或放射學(xué)心衰指征且LVEF<40%、不能耐受ACEI的UA/NSTEMI患者，出院時(shí)應(yīng)給予ARB（Ⅰ，A）VASCULARMIHFCHARMVALIANT(ONTARGET)JIKEI

HeartVal-HeftARB冠心病領(lǐng)域里程碑式的研究：

展開(kāi)RASI在冠心病領(lǐng)域應(yīng)用的新篇章NEngJMed（2003）：纈沙坦：降低心梗后高?；颊咚劳雎?5%死亡率危險(xiǎn)比利于有效藥物利于安慰劑0.512三項(xiàng)研究的聯(lián)合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析)纈沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益基于VALIANT研究結(jié)果，纈沙坦成為目前唯一擁有FDA批準(zhǔn)的心梗后適應(yīng)癥的ARB全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%

JAmCollCardiol（2006）：纈沙坦預(yù)防再發(fā)心梗作用與卡托普利相當(dāng)

ARB改善冠心病患者預(yù)后：JIKEIHeart對(duì)JIKEIHEART研究中1036例合并冠心病的心血管高?；颊撸ɡi沙坦組n=514，非ARB組n=522）進(jìn)行亞組分析纈沙坦較非ARB顯著降低心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)51%纈沙坦較非ARB顯著降低致死或非致死冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)56%心臟事件*顯著降低51%P<0.0001致死或非致死冠脈事件**顯著降低56%P=0.0007HR0.49;95%CI0.33-0.71事件率（%）月非ARB(n=522)纈沙坦(n=514)HR0.44；95%CI;