注射劑制備工藝及常見問題的解決辦法

注射劑制備工藝及常見問題

的解決辦法

××××制藥集團有限公司

生產(chǎn)部

目錄注射劑的基本知識GMP對注射劑的相關(guān)要求注射劑的生產(chǎn)質(zhì)量控制點注射劑生產(chǎn)中常見問題的解決辦法藥劑學(xué)的發(fā)展藥劑學(xué)是在傳統(tǒng)制劑如中藥制劑、格林制劑等基礎(chǔ)之上發(fā)展起來的?，F(xiàn)代藥劑學(xué)約有150余年的歷史，1843年制備了模印片，1847年發(fā)明硬膠囊劑，1931年實現(xiàn)機械化生產(chǎn)。1876年等發(fā)明了壓片機，使壓制片得到發(fā)展。1886發(fā)明了安瓿，使注射劑得到迅速發(fā)展。1947年研制成緩釋制劑，70年代以后緩釋制劑和靶向制劑得到發(fā)展。注射劑的定義和分類注射劑是指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液或混懸液、以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。注射劑的分類：溶液型注射劑：可用水、油或其他非水溶劑為溶劑制成。混懸型注射劑：在水中微溶、極微溶解或幾乎不溶的藥物，此類注射劑有延長藥效的作用，一般僅供肌內(nèi)注射。乳濁型注射劑：油類或油溶性藥物，如；靜脈注射脂肪乳注射液。注射用無菌粉末：為藥物的無菌粉末或疏松的凍干塊狀物，臨用前加溶劑溶解或混懸后注射。注射劑的優(yōu)點1、藥效迅速作用可靠藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速?？诜苿┑仁峭ㄟ^消化道粘膜吸收藥物，影響因素較多，有首過效應(yīng)，藥物療效沒有注射劑好。2、適用于不宜口服的藥物某些藥物，如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不宜吸收。所以這些藥物只能制成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有的療效。3、適用于不能口服給藥的病人如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥。4、可以產(chǎn)生局部定位作用局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，此外某些注射劑還具有延長藥效的作用，有些注射劑可以用于疾病診斷。

注射劑的缺點1、使用不便且注射疼痛注射劑一般不能制劑使用，應(yīng)根據(jù)醫(yī)囑有技術(shù)熟練的人注射，以保證安全。2、制造過程復(fù)雜要求一定的設(shè)備條件，所以生產(chǎn)費用較大，價格也較高。注射劑的給藥途徑1、靜脈注射：分為靜脈推注和靜脈滴注優(yōu)點：藥效最快，常作急救、補充體液和供營養(yǎng)之用。2、脊椎腔注射特點：由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，易出現(xiàn)滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，每次注射量不超過10ml。3、肌內(nèi)注射：水溶液、油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。特點：一次劑量一般在5ml以下4、皮下注射：注射于真皮和肌肉之間，藥物吸收速度較慢。5、皮內(nèi)注射：注射于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，主要用于過敏性試驗。此外，近年來一些抗腫瘤藥物采用動脈內(nèi)注入，直接進入靶組織，提高藥物療效。注射劑的質(zhì)量要求1、無菌：注射劑不得含有任何活的微生物，必須達到藥典無菌檢查要求。2、無熱原：用量大的供靜脈注射及脊椎腔注射的注射劑，均需進行熱原檢查，合格后方可使用。3、澄明度：可見異物的檢查4、安全性：注射劑不應(yīng)對組織產(chǎn)生刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)。5、PH值：盡量與血液的PH值7.4相接近，但由于藥物本身的性質(zhì)和穩(wěn)定性的需要，機體本身又有一定的緩沖能力，PH值允許范圍在4～9之間。6、滲透壓：原則上要求與血漿的滲透壓相等或接近，但由于機體本身有一定的耐受性及血液的稀釋作用，可根據(jù)情況適當(dāng)放寬。

GMP對注射劑的基本要求注射劑的的GMP認證檢查查項目大容量注注射液認認證檢查查項目共共138項、關(guān)鍵鍵項目（（條款前前加*））27項，一般般項目111項。小容量注注射液認認證檢查查項目共共141項，關(guān)鍵鍵項目（（條款前前加*））30項，一般般項目111項。化學(xué)藥品品粉針劑劑認證檢檢查項目目共139項、關(guān)鍵鍵項目（（條款前前加*））32項，一般般項目107項。化學(xué)藥品品凍干粉粉針劑認認證檢查查項目共共143項，關(guān)鍵鍵項目（（條款前前加*））32項，一般般項目111項。注射劑廠廠房設(shè)計計要求1、位置選選擇注射劑車車間應(yīng)該該選擇環(huán)環(huán)境安靜靜，空氣氣比較潔潔凈的地地方。周周圍環(huán)境境應(yīng)該開開闊、寬寬敞。光光線充足足，有綠綠化，無無泥土外外露，不不得有產(chǎn)產(chǎn)生花粉粉、絨毛毛、花絮絮等對空空氣有影影響的樹樹種。2、室內(nèi)不不局為合理控控制環(huán)境境的潔凈凈度，車車間內(nèi)部部的布局局遵循以以下原則則：1）人流、、物流分分開以以物流方方向設(shè)計計生產(chǎn)線線，人流流物流嚴嚴格分開開，物流流從原輔輔料，容容器處理理和水處處理開始始，經(jīng)配配液、濾濾過、灌灌封、滅滅菌、燈燈檢、包包裝直至至出廠，，流動應(yīng)應(yīng)當(dāng)是單單向的，，無交叉叉現(xiàn)象。。物的傳傳送最好好機械傳傳送，人人工傳送送應(yīng)當(dāng)設(shè)設(shè)置傳遞遞櫥。人的走向向與物流流之間不不僅要有有硬件隔隔開，還還應(yīng)當(dāng)在在人進入入物流區(qū)區(qū)域進行行操作的的人口設(shè)設(shè)置緩沖沖間，并并提供諸諸如沐浴浴、更衣衣、風(fēng)淋淋等衛(wèi)生生措施，，以保證證進入物物流區(qū)域域操作人人員的清清潔衛(wèi)生生。注射劑廠廠房設(shè)計計要求2）廠房區(qū)區(qū)域的劃劃分：一一般生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)、潔潔凈區(qū)潔凈區(qū)：：對微生生物和塵塵粒數(shù)有有規(guī)定的的區(qū)域。。在靜態(tài)態(tài)條件下下檢測的的塵埃粒粒子數(shù)、、浮游菌菌數(shù)或沉沉降菌數(shù)數(shù)必須符符合規(guī)定定。注射劑生生產(chǎn)區(qū)潔潔凈度級級別：百百級、萬萬級、十十萬級。。注射劑生生產(chǎn)環(huán)境境的空氣氣潔凈度度級別要要求：（1）最終滅滅菌藥品品：百級或萬萬級背景景下的局局部百級級：大容容量注射射劑（≥≥50ml）的灌封封萬級：大大容量注注射劑的的稀配、、濾過；；小容量量注射劑劑的灌封封；直接接接觸藥藥品的包包裝材料料的最終終處理。。十萬級：：注射劑劑的濃配配或采用用密閉系系統(tǒng)的稀稀配（2）非最終終滅菌藥藥品百級或萬萬級背景景下的局局部百級級：灌裝裝前不需需除菌濾濾過藥液液配制；；注射劑劑的灌封封、分裝裝和壓塞塞；直接接接觸藥藥品包裝裝材料最最終處理理后的暴暴露環(huán)境境。萬級：灌灌裝前需需除菌濾濾過的藥藥液的配配制十萬級：：軋蓋，，直接接接觸藥品品的包裝裝材料最最后一次次精洗的的最低要要求。注射劑生生產(chǎn)的設(shè)設(shè)備及管管道要求求1、設(shè)備的的設(shè)計、、選型、、安裝應(yīng)應(yīng)符合生生產(chǎn)要求求，易于于清洗、、消毒或或滅菌，，便于生生產(chǎn)操作作和維修修、保養(yǎng)養(yǎng)、并能能防止差差錯和減減少污染染。2、與藥液液直接接接觸的設(shè)設(shè)備、容容器具、、管路、、閥門、、輸送泵泵等應(yīng)采采用優(yōu)質(zhì)質(zhì)耐腐蝕蝕材質(zhì)，，管路的的安裝應(yīng)應(yīng)盡量減減少連（（焊）接接處。過過濾器材材不得吸吸附藥液液組分和和釋放異異物。禁禁止使用用含石棉棉的過濾濾器材。。3、純化化水、注注射用水水的制備備、儲存存和分配配應(yīng)能防防止微生生物的滋滋生和污污染。儲儲罐和輸輸送管道道所用材材料應(yīng)無無毒、耐耐腐蝕。。管道的的設(shè)計和和安裝應(yīng)應(yīng)避免死死角、盲盲管。儲儲罐和管管道要規(guī)規(guī)定清洗洗、滅菌菌周期。。注射用用水儲罐罐的通氣氣口應(yīng)安安裝不脫脫落纖維維的疏水水性除菌菌濾器。。注射用用水的儲儲存可采采用80℃以上保溫溫、65℃以上保溫溫循環(huán)或或4℃以下存放放。注射劑生生產(chǎn)過程程必須進進行驗證證內(nèi)容（1）空氣凈凈化系統(tǒng)統(tǒng)（2）工藝用用水系統(tǒng)統(tǒng)（水處處理及其其配套系系統(tǒng)的設(shè)設(shè)計、安安裝和維維護應(yīng)能能確保供供水達到到設(shè)定的的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準）（3）生產(chǎn)工工藝及其其變更（4）設(shè)備清清洗（5）主要原原輔料變變更無菌藥品品生產(chǎn)過過程的驗驗證內(nèi)容容還應(yīng)增增加：（1）滅菌設(shè)設(shè)備（2）藥液濾濾過及灌灌封（封封裝）系系統(tǒng)。注射劑生生產(chǎn)質(zhì)量量關(guān)鍵控控制點注射用水水的制備備及控制制我國藥典典規(guī)定注注射用水水指蒸餾餾水或去去離子水水再經(jīng)蒸蒸餾而制制得的水水。再蒸蒸餾的目目的是為為了去除除細菌內(nèi)內(nèi)毒素，，以確保保配制成成的注射射劑產(chǎn)品品無熱原原存在。。原水經(jīng)過過機械過過濾、活活性碳過過濾、一一級反滲滲透、二二級反滲滲透（混混床）、、紫外線線滅菌、、純化水水、多效效蒸餾水水機制備備得注射射用水。。多效蒸餾餾水機的的特點；；耗能低低，產(chǎn)量量高。注射用水水的現(xiàn)場場監(jiān)控：：每兩小小時檢測測氯化物物、硫酸酸鹽、PH值、電導(dǎo)導(dǎo)率日常檢驗驗；每周周進行一一次全檢檢，蒸餾餾水機的的注射用用水其熱熱原每天天進行檢檢測。必須制定定活性碳碳過濾器器、反滲滲透膜的的更換周周期。原輔料及及內(nèi)包材材的選擇擇及控制制原輔料及及內(nèi)包材材應(yīng)選擇擇具有資資質(zhì)的供供應(yīng)商，，應(yīng)對供供應(yīng)商進進行審計計1、對原輔輔料供應(yīng)應(yīng)廠商的的審查查內(nèi)容：：《營業(yè)執(zhí)照照》、《藥品生產(chǎn)產(chǎn)許可證證》、《藥品經(jīng)營營許可證證》、《GMP證書，GSP證書》、《藥品生產(chǎn)產(chǎn)批件（（藥品注注冊證））》、省藥檢所所近兩年年檢驗報報告書及及出廠檢檢驗報告告書、廠房設(shè)施施設(shè)備簡簡介等、、質(zhì)量保證證體系概概況。2、對直接接接觸藥藥品包裝裝材料供供應(yīng)商的的審查內(nèi)內(nèi)容：《營業(yè)執(zhí)照照》、《生產(chǎn)許可可證》、《經(jīng)營許可可證》、《藥品包裝裝材料注注冊證》、省藥檢所所近兩年年檢驗報報告書及及出廠檢檢驗報告告書、廠房設(shè)施施設(shè)備簡簡介等、、質(zhì)量保證證體系概概況。3、對重要要原輔料料及包裝裝材料還還要進行行現(xiàn)場審審查，考考察供應(yīng)應(yīng)商的生生產(chǎn)現(xiàn)場場環(huán)境、、文件、、記錄及及生產(chǎn)能能力，不不符合要要求的提提出整改改意見，，嚴重不不符合要要求的，，停止與與該供應(yīng)應(yīng)商的合合作。4、在各方方面審查查無異議議的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，質(zhì)質(zhì)檢中心心檢驗合合格后由由生產(chǎn)部部使用三三批樣品品無異常常情況，，該供應(yīng)應(yīng)廠商成成為我公公司該品品種該規(guī)規(guī)格物料料固定的的供應(yīng)商商。5、供應(yīng)商審審查周期期：正常常情況下下每年審審查一次次；如遇遇特殊情情況應(yīng)及及時重新新審查。。齊二藥事事件原因因分析江蘇省泰泰興市不不法商人人王桂平平以中國國地質(zhì)礦礦業(yè)總公公司泰興興化工總總廠的名名義，偽偽造藥品品生產(chǎn)許許可證等等證件，，于２０００５年年１０月月將工業(yè)業(yè)原料二二甘醇假假冒藥用用輔料丙丙二醇，，出售給給齊二藥藥。齊二二藥質(zhì)量量管理部部門沒有有嚴格審審查原輔輔料供應(yīng)應(yīng)商的資資質(zhì)，使使得采購購員鈕忠忠仁違規(guī)規(guī)購入假假冒丙二二醇，加加上化驗驗室主任任陳桂芬芬等人嚴嚴重違反反操作規(guī)規(guī)程，未未將檢測測圖譜與與“藥用用標(biāo)準丙丙二醇圖圖譜”進進行對比比鑒別，，并在發(fā)發(fā)現(xiàn)檢驗驗樣品““相對密密度值””與標(biāo)準準嚴重不不符的情情況下，，將其改改為正常常值，簽簽發(fā)合格格證，致致使假藥藥用輔料料投入生生產(chǎn)，制制造出假假藥“亮亮菌甲素素注射液液”并投投放市場場。廣州州中山三三院和廣廣東龍川川縣中醫(yī)醫(yī)院使用用此假藥藥后，１１１名患患者出現(xiàn)現(xiàn)急性腎腎功能衰衰竭并死死亡。1））沒有對對原輔料料供應(yīng)商商進行嚴嚴格審計計。2）檢驗驗操作人人員嚴重重違反操操作規(guī)程程。安瓿、輸輸液瓶的的清洗過過程的控控制1、輸液液瓶的清清洗：1～2％％的氫氧氧化鈉溶溶液、自自來水、、純化水水、注射射用水控制點：：堿液的的溫度、、自來水水的溫度度，純化化水、注注射用水水的壓力力應(yīng)符合合要求，，洗滌后后抽查輸輸液瓶的的潔凈度度和光潔潔度，瓶瓶壁不應(yīng)應(yīng)掛水珠珠。2、安瓿瓿的清洗洗：超聲波震震蕩、注注射用水水沖洗、、隧道烘烘箱干燥燥、滅菌菌控制點：：注射用用水的壓壓力、隧隧道烘箱箱的溫度度應(yīng)達到到要求。。生產(chǎn)中容容易出現(xiàn)現(xiàn)的問題題：隧道道烘箱的的高效過過濾器出出現(xiàn)穿透透，熱風(fēng)風(fēng)循環(huán)會會帶著細細小的碎碎玻屑通通過高效效過濾器器，導(dǎo)致致洗瓶效效果不好好，燈檢檢時發(fā)現(xiàn)現(xiàn)較多碎碎玻屑，，影響澄澄明度。。避免措施施：定期期測量高高效過濾濾器的風(fēng)風(fēng)速，風(fēng)風(fēng)速過大大，高效效過濾器器穿孔，，風(fēng)速小小于標(biāo)準準的70％，高高效過濾濾器堵塞塞，應(yīng)更更換。內(nèi)包裝材材料－－－安瓿的的介紹內(nèi)包裝材材料直接接與藥品品相接觸觸，它質(zhì)質(zhì)量的好好壞將直直接影響響藥品的的質(zhì)量及及保質(zhì)期期。1、安瓿瓿：主要要用于水水針劑產(chǎn)產(chǎn)品的包包裝。目目前基本本為含氧氧化硼6～7％的材質(zhì)質(zhì)，國內(nèi)內(nèi)生產(chǎn)的的安瓿有有兩種，，一種是是色點安安瓿，另另一種是是色環(huán)安安瓿，以以色點安安瓿居多多。國際際同類產(chǎn)產(chǎn)品為國國際中性性玻璃材材質(zhì)，其其耐水性性能、耐耐強酸、、強堿性性能優(yōu)于于國內(nèi)同同類產(chǎn)品品。目前前已經(jīng)有有聚烯烴烴制成的的安瓿（（俗稱塑塑料安瓿瓿）出現(xiàn)現(xiàn)，部分分地替代代玻璃安安瓿。國內(nèi)安瓿瓿的發(fā)展展趨勢：：1）發(fā)展國國際中性性玻璃，，從玻璃璃的材質(zhì)質(zhì)性能上上與國際際水平接接軌。2）發(fā)展白白色或棕棕色避光光的耐強強酸、強強堿的安安瓿。3）提高外外觀光潔潔度、透透明度及及清潔度度，發(fā)展展優(yōu)質(zhì)的的印字安安瓿。4）提高制制造水平平及使用用水平，，改進折折斷力指指標(biāo)，使使易折安安瓿真正正易折。。5）改善包包裝質(zhì)量量，推進進熱塑包包裝和托托盤包裝裝。內(nèi)包裝材材料－－－輸液瓶瓶的介紹紹玻璃輸液液瓶：用用于大輸輸液的主主要包裝裝材料，，按玻璃璃材質(zhì)分分為兩種種，一種種是含氧氧化硼10％左右的的硼硅玻玻璃，簡簡稱Ⅰ型玻璃，，它具有有優(yōu)良的的化學(xué)穩(wěn)穩(wěn)定性。。另一種種是經(jīng)過過表面中中性化處處理的鈉鈉鈣玻璃璃，簡稱稱Ⅱ型玻璃，，它的表表面經(jīng)過過中性處處理后形形成一層層很薄的的富硅層層，能達達到Ⅰ型玻璃的的效果，，但Ⅱ型玻璃僅僅僅在內(nèi)內(nèi)表面進進行脫堿堿處理，，形成極極薄的富富硅層，，如反復(fù)復(fù)使用，，由于洗洗瓶及灌灌裝消毒毒過程中中的損傷傷，極薄薄的富硅硅層會遭遭到破壞壞而導(dǎo)致致性能下下降，因因此，國國家標(biāo)準準GB2639－1990《玻璃輸液液瓶》中，明確確規(guī)定，，Ⅱ型玻璃僅僅適用于于一次性性使用的的輸液瓶瓶。Ⅰ型、Ⅱ型字標(biāo)記記記于瓶瓶子底部部注射劑配配制及濾濾過過程程的控制制1、所有有醫(yī)用原原料必須須使用注注射級標(biāo)標(biāo)準的原原料、輔輔料應(yīng)使使用符合合藥典規(guī)規(guī)定的藥藥用標(biāo)準準的輔料料，無國國家藥用用標(biāo)準的的輔料，，暫時使使用分析析純的化化學(xué)試劑劑。2、按處處方計算算投料量量及稱量量時，均均應(yīng)兩人人核對，，并簽字字，避免免差錯。。3、澄明度與與穩(wěn)定性是注注射劑生產(chǎn)中中突出的問題題，而原輔料料的質(zhì)量優(yōu)劣劣與此有直接接關(guān)系，因此此生產(chǎn)中更換換原輔料的生生產(chǎn)廠家時，，必須進行驗驗證。4、對易產(chǎn)生生澄明度問題題的原料應(yīng)采采用濃配法，，即將全部原原輔料加入到到部分溶劑中中，配成濃溶溶液，加活性性碳處理?；钚蕴嫉淖饔糜茫好撋?、去去熱原、吸附附原料中的雜雜質(zhì)，提高澄澄明度活性碳加入的的量、加入時時的溫度、靜靜止時間都會會影響澄明度度的結(jié)果（甲硝唑注射射液澄明度問問題、含量較較低產(chǎn)品使用用活性碳的問問題）5、過濾是保保證澄明度的的關(guān)鍵操作，，常用的過濾濾器有：微孔孔濾膜濾器、、鈦濾棒、折折疊膜過濾器器、板框過濾濾器。終端通通常采用微孔孔濾膜過濾，，便于清洗、、穿孔后能及及時發(fā)現(xiàn)并更更換，0.22um的微孔濾膜還還具有除菌作作用。折疊膜膜使用前應(yīng)做做起泡點試驗驗，以驗證其其完好性，缺缺點是穿透后后不易發(fā)現(xiàn)，，不適宜終端端過濾。注射劑的灌封封過程的控制制－－－炭化化問題小容量注射液液在灌封時，，應(yīng)根據(jù)藥物物的性質(zhì)，填填充氮氣，增增加藥物的穩(wěn)穩(wěn)定性，火頭頭應(yīng)調(diào)整合適適，以保證封封口光潔、園園滑。壓縮空空氣和惰性氣氣體均經(jīng)過凈凈化處理。小容量注射劑劑在灌封時易易產(chǎn)生炭化現(xiàn)現(xiàn)象：灌裝時由于藥藥液噴濺在安安瓿瓶口，瓶瓶口在熱封時時，噴濺的藥藥液遇高溫，，形成炭化黑黑點，在包裝裝運輸過程中中，炭化物被被藥液浸泡，，而脫落在藥藥液中，形成成可見異物，，影響藥品質(zhì)質(zhì)量。處理辦法：調(diào)調(diào)節(jié)灌凸輪或或調(diào)節(jié)灌液管管路中緩沖氣氣泡的氣囊容容積，減少藥藥液的噴濺，，灌封完后，，增加用白紙紙對鋁盤中每每排安瓿進行行檢查的工序序，及時挑出出炭化品。注射劑的灌封封－－可見異異物的控制可見異物的檢檢查：可見異異物是指存在在于注射劑中中，在規(guī)定條條件下目視可可以觀測到的的不溶性物質(zhì)質(zhì)，其粒徑或或長度通常大大于50um。．可見異物的的產(chǎn)生主要有有兩種渠道。。（1）外源性污染染，這主要是是生產(chǎn)環(huán)境達達不到一定潔潔凈條件，生生產(chǎn)材料、包包裝容器處理理不得當(dāng)，如如纖毛、金屬屬屑、玻屑等等。（2）內(nèi)源性污染染，它主要是是溶劑、制劑劑、處方或工工藝選擇不合合理，如原料料中存在的不不溶物，析出出的沉淀物、、結(jié)晶等，因因此，檢查可可見異物也等等于間接檢查查了上述環(huán)節(jié)節(jié)是否達標(biāo)，，上述因素是是否合理，甚甚至還可以判判定某種藥物物成分是否適適合做成注射射劑這類劑型型。灌裝過程中應(yīng)應(yīng)定時抽查藥藥液澄明度，，發(fā)現(xiàn)異常時時應(yīng)及時查找找原因?？赡茉颍簼崫崈魠^(qū)的空氣氣潔凈度不符符合要求、終終端微孔濾膜膜破裂、瓶子子、丁基膠塞塞清洗不符合合要求。2005年版版中國藥典對對可見異物的的結(jié)果判定溶液型靜脈用用注射液、注注射用濃溶液液20支（瓶）供試試品中，均不不得檢出可見見異物。如檢檢出可見異物物的供試品不不超過1支（瓶），應(yīng)應(yīng)另取20支（瓶）同法法檢查，均不不得檢出?；鞈倚妥⑸湟阂?0支（瓶）供試試品中，均不不得檢出色塊塊、纖毛等可可見異物。溶液型非靜脈脈用注射液20支（瓶）檢查查的供試品中中，均不得檢檢出可見異物物。如有檢出出，應(yīng)另取20支（瓶）同法法復(fù)試，初、、復(fù)試的供試試品中，檢出出可見異物的的供試品不得得超過2支（瓶）。軋蓋－－鋁蓋蓋與丁基膠塞塞的緊密度的的控制天然膠塞有翻翻邊包住瓶口口，鋁蓋與瓶瓶口之間有緩緩沖，軋蓋容容易緊密，更更換丁基膠塞塞后，鋁蓋直直接接觸瓶口口，由于鋁的的材質(zhì)較軟，，容易出現(xiàn)軋軋蓋不緊的現(xiàn)現(xiàn)象。解決辦法：對對鋁蓋的高度度與膠塞高度度的配合性進進行調(diào)整，鋁鋁蓋內(nèi)徑尺寸寸的大小進行行調(diào)整，一般般鋁蓋內(nèi)徑比比輸液瓶口外外徑不得大于于20～30司，將鋁蓋蓋壁厚適當(dāng)增增加，增加鋁鋁蓋中合金的的含量，這樣樣就增大了了鋁蓋的硬度度，再調(diào)整軋軋刀進刀的角角度，由原來來的45°改改為現(xiàn)在的75°，并提提高軋刀的旋旋轉(zhuǎn)速度，解解決了鋁蓋與與丁基膠塞軋軋蓋的緊密度度問題。內(nèi)包裝材料－－－－丁基膠膠塞1995年1月5日發(fā)布的國藥藥質(zhì)字（95）第8號文“關(guān)于淘淘汰天然膠塞塞，采用丁基基膠塞的通知知”，作出了了逐步淘汰普普通天然膠塞塞包裝藥品的的規(guī)劃。2001年7月1日起淘淘汰了柱晶白白霉素等13種抗生素粉粉針劑使用普普通天然膠塞塞。2002年1月1日起起淘汰了生物物制品、血液液制品、冷凍凍干燥注射用用抗生素粉針針劑使用普通通天然膠塞。。2004年國國家食品藥品品監(jiān)督管理局局下發(fā)《關(guān)于于進一步加強強直接接觸藥藥品的包裝材材料和容器監(jiān)監(jiān)督管理的通通知》，明確確規(guī)定從2005年1月月1日起停止止使用普通天天然膠塞（不不包括口服固固體藥品包裝裝用膠塞、墊墊片、墊圈））作為藥品（（包括醫(yī)院制制劑）包裝；；2005年國國家食品藥品品監(jiān)督管理局局下發(fā)《關(guān)于于進一步做好好淘汰普通天天然膠塞工作作的通知》2006年1月1日起規(guī)規(guī)定全面停止止使用天然膠膠塞。丁基膠塞的優(yōu)優(yōu)點和缺點優(yōu)點：成份單一，質(zhì)質(zhì)量穩(wěn)定，惰惰性強，安全全性高缺點：價格高，增加加了生產(chǎn)成本本丁基膠塞的組組成1）生膠：丁丁基膠塞的主主要成分2）硫化劑：：與橡膠起交交聯(lián)作用的物物質(zhì)，作用是是使橡膠分子子由線性結(jié)構(gòu)構(gòu)變成網(wǎng)狀結(jié)結(jié)構(gòu)，又名交交聯(lián)劑。3）硫化促進進劑：加在橡橡膠中能縮短短硫化時間和和降低硫化溫溫度的物質(zhì)。。4）活性劑：：在橡膠中加加入活性劑能能增加促進劑劑活性，從而而減少促進劑劑用量或縮短短硫化時間，，改善硫化膠膠性能的物質(zhì)質(zhì)。5）增塑劑：：在橡膠中加加入增塑劑用用來增大分子子鏈間的距離離，減少分子子間的作用力力，并產(chǎn)生潤潤滑作用，使使分子鏈間易易滑動，從而而增加膠料的的塑性。6）填充劑：：按效果分為為補強劑和非非補強填充劑劑。7）著色劑：：常用的有紅紅色、白色、、灰色。丁基膠塞的清清洗清洗工藝：供供應(yīng)商所提供供的丁基膠塞塞都是經(jīng)過清清洗的產(chǎn)品，，在使用前，，只需將膠塞塞適當(dāng)漂洗。。目的是清除除膠塞在運輸輸、搬運中產(chǎn)產(chǎn)生的微粒。。清洗次數(shù)：有有試驗結(jié)果顯顯示，清潔程程度隨清洗次次數(shù)呈曲線變變化，并非清清洗的次數(shù)越越多越好，會會出現(xiàn)洗得次次數(shù)很多，反反而更臟的情情況。應(yīng)根據(jù)據(jù)驗證選擇適適宜的清洗次次數(shù)。清洗設(shè)備：控控制膠塞清洗洗斗轉(zhuǎn)速與膠膠塞滾動幅度度極為重要。。我公司使用用自制的設(shè)備備。注射劑的滅菌菌方法分類：1、物理滅菌：：干熱滅菌法法、濕熱滅菌菌法、射線滅滅菌法、濾過過滅菌法2、化學(xué)滅菌法法：氣體滅菌菌法、化學(xué)藥藥劑殺菌法3、無菌操作濕熱滅菌法：：是在飽和蒸蒸汽或沸水或或流通蒸汽中中進行滅菌的的方法。由于于蒸汽潛熱大大，穿透力強強，容易使蛋蛋白質(zhì)變性或或凝固，所以以滅菌效率比比干熱滅菌法法高。熱壓滅菌法：：用壓力大于于常壓的飽和和水蒸汽加熱熱殺滅微生物物的方法。此此法具有很強強的滅菌效果果，滅菌可靠靠，能殺滅所所有細菌繁殖殖體和芽胞，，在制劑生產(chǎn)產(chǎn)中應(yīng)用最廣廣泛的一種滅滅菌方法。通常用的是水水浴式滅菌柜柜（必須驗證證、藥典菌檢檢要求提高））。注射劑滅菌的的目的滅菌法是指殺殺滅或除去所所有微生物的的繁殖體和芽芽胞的技術(shù)。。微生物包括括細菌、真菌菌、病毒等，，微生物的種種類不同、滅滅菌方法不同同，效果也不不同。細菌的的芽胞具有較較強的抗熱能能力，因此滅滅菌效果，常常以殺滅芽胞胞為準。滅菌與消毒的的區(qū)別：滅菌：是指用用物理或化學(xué)學(xué)方法將所有有致病和非致致病的微生物物以及細菌的的芽胞全部殺殺滅。消毒：指用物物理和化學(xué)方方法將病原微微生物殺死。。滅菌的目的：：既要除去或或殺滅微生物物，又要保證證藥物的穩(wěn)定定性、治療作作用及用藥的的安全。因此此選擇滅菌方方法必須結(jié)合合藥物的性質(zhì)質(zhì)加以全面考考慮。注射劑的滅菌菌要求1、必須使用飽飽和蒸汽。2、必須將滅菌菌柜內(nèi)的空氣氣排除。如果果滅菌柜內(nèi)有有空氣存在，，則壓力表上上的壓力是蒸蒸汽與空氣二二者的總壓，，并非是純蒸蒸汽的壓力，，溫度達不到到規(guī)定值。而而且試驗證明明，加熱蒸汽汽中含有1％空氣時，傳傳熱系數(shù)降低低60％，直接影響響滅菌效果，，因此滅菌柜柜上往往附有有真空裝置，，通入蒸汽前前將柜內(nèi)的空空氣抽出。3、滅菌時間必必須由全部藥藥液溫度真正正達到所要求求的溫度算起起。通常測定定滅菌柜內(nèi)的的溫度，不是是滅菌物內(nèi)部部溫度，因此此最好能設(shè)計計直接測定被被滅菌物內(nèi)溫溫度的裝置或或使用溫度指指示劑。4、滅菌完畢停停止加熱，必必須使壓力逐逐漸降到0，才能放出滅滅菌柜內(nèi)蒸汽汽，使滅菌柜柜內(nèi)的壓力和和大氣壓相等等后，稍稍打打開滅菌柜，，待10～15分鐘后，再全全部打開，以以避免柜內(nèi)外外壓差太大、、溫差太大而而使物品沖出出和使玻璃瓶瓶炸裂，保證證操作人員的的安全。影響濕熱滅菌菌的因素1、細菌的種類類與數(shù)量：不不同細菌，同同一細菌的不不同發(fā)育階段段對熱的抵抗抗力有所不同同，繁殖期對對熱的抵抗力力比衰老期小小得多，細菌菌芽胞的耐熱熱性更強。細細菌數(shù)越少，，滅菌時間越越短。因此，，整個生產(chǎn)過過程盡可能縮縮短。注射劑劑在配制灌封封后應(yīng)當(dāng)日滅滅菌。2、藥物性質(zhì)與與時間；一般般來說，滅菌菌溫度越高滅滅菌時間越短短。但是溫度度越高，藥物物的分解速度度加快，滅菌菌時間越長，，藥物分解得得越多。因此此，考慮到藥藥物的穩(wěn)定性性，不能只看看到殺滅細菌菌的一面，還還要保證藥物物有效性的一一面，應(yīng)達到到有效滅菌的的前提下可適適當(dāng)降低滅菌菌溫度或縮短短滅菌時間。。3、蒸汽的性質(zhì)質(zhì)：蒸汽有飽飽和蒸汽，濕濕飽和蒸汽，，過熱蒸汽。。飽和蒸汽熱熱含量較高，，熱的穿透力力較大，因此此滅菌效力高高。滅菌參數(shù)①D值：在一溫度下，，殺滅90%微生物（或或殘存率為10%）所需需的滅菌時間間。②Z值：降低一個lgD值所需升高的的溫度，即滅滅菌時間減少少到原來的1/10所需需升高的溫度度或在相同滅滅菌時間內(nèi)，，殺滅99%的微生物所所需提高的溫溫度。③F值：在一定滅菌溫溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅滅菌效果與在在參比溫度（（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅滅菌效果相同同時所相當(dāng)?shù)牡臅r間。F值常用于干熱熱滅菌，以min為單位。④F0值：在一定滅菌溫溫度（T）、Z值為10℃所所產(chǎn)生的滅菌菌效果與121℃、Z值為10℃所所產(chǎn)生的滅菌菌效果相同時時所相當(dāng)?shù)臅r時間（min）。F0值目前僅限于于熱壓滅菌。。違反操作規(guī)程程滅菌帶來的的后果－－“欣弗”事件2006年8月15日,國家食品藥品品監(jiān)督管理局局召開新聞發(fā)發(fā)布會，通報報了對安徽華華源生物藥業(yè)業(yè)有限公司生生產(chǎn)的克林霉霉素磷酸酯葡葡萄糖注射液液（欣弗）引引發(fā)的藥品不不良事件調(diào)查查結(jié)果：該公公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林林霉素磷酸酯酯葡萄糖注射射液未按批準準的工藝參數(shù)數(shù)滅菌，降低滅菌溫度度，縮短滅菌菌時間，增加加滅菌柜裝載載量，影響了滅菌菌效果。經(jīng)中中國藥品生物物制品檢定所所對相關(guān)樣品品進行檢驗，，結(jié)果表明，，無菌檢查和和熱原檢查不不符合規(guī)定。。因此，對滅滅菌溫度、滅滅菌時間等工工藝參數(shù)不得得任意進行更更改，需變更更時，必須進進行驗證。注射染菌輸液液的后果在20世紀50～60年代，由于美美國一些生產(chǎn)產(chǎn)針劑的藥廠廠受到細菌污污染，導(dǎo)致用用藥者中敗血血癥出現(xiàn)。到到70年代，不僅在在美國、在歐歐洲靜脈注射射藥劑導(dǎo)致敗敗血癥的案例例進一步增多多。許多敗血血癥出現(xiàn)導(dǎo)致致FDA徹底檢查這些些藥廠，并進進行跟蹤調(diào)查查靜脈注射藥藥劑所受細菌菌污染的原因因。在1970年至1973年間，F(xiàn)DA組成有工程師師、檢驗專家家和微生物學(xué)學(xué)家參加的聯(lián)聯(lián)合調(diào)查組，，選了4家生產(chǎn)針劑的的制藥廠，對對每家藥廠的的設(shè)施進行了了全面的檢驗驗，并對6例敗血癥進行行了跟蹤調(diào)查查靜脈注射劑劑所受細菌污污染的情況。。通過這些檢檢驗，揭示了了這些藥廠在在生產(chǎn)過程和和質(zhì)量控制過過程中明顯達達不到GMP的有關(guān)規(guī)定。。FDA不得不要求有有關(guān)企業(yè)停產(chǎn)產(chǎn)，進行設(shè)備備改造，并將將其在沒有消消毒保證下所所生產(chǎn)的藥品品全部注銷。注射劑質(zhì)量控控制的重要環(huán)環(huán)節(jié)1、潔凈廠廠房空氣應(yīng)定定期消毒，定定期檢測潔凈凈區(qū)塵埃粒子子數(shù)、浮游菌菌、沉降菌數(shù)數(shù)，保證廠房房潔凈度符合合要求。2、定期對注注射用水管道道進行消毒。。3、每一工序序生產(chǎn)結(jié)束后后，都應(yīng)進行行清場，減少少交叉污染。。4、人員衛(wèi)生生應(yīng)符合要求求。注射劑生產(chǎn)中中常見問題及解決方法注射劑熱原產(chǎn)產(chǎn)生的原因及及控制熱原是微生物物的代謝產(chǎn)物物，大多數(shù)細細菌都能產(chǎn)生生，致熱能力力最強的是革革蘭氏陰性桿桿菌所產(chǎn)生的的熱原。真菌菌甚至病毒也也能產(chǎn)生熱原原。含有熱原的輸輸液注入人體體，大約半小小時后，就使使人體產(chǎn)生發(fā)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、、體溫升高、、身痛、出汗汗、惡心、嘔嘔吐等不良反反應(yīng)，有時體體溫可升至40℃，嚴重者出現(xiàn)現(xiàn)昏迷、虛脫脫、甚至有生生命危險。熱原的性質(zhì)：：1、耐熱性：一般說來，熱熱原在60℃加熱1小時不受影響響，100℃也不會發(fā)生熱熱解，在180℃3～4小時，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原原徹底破壞。。2、濾過性：熱原體積小小，約在1～5nm之間，故一般般濾器均可通通過，即時微微孔濾膜也不不能截留，但但活性炭可以以吸附熱原。。3、水溶性：熱原能溶于于水。4、不揮發(fā)性：：熱原本身不揮揮發(fā)，但在蒸蒸餾時，往往往可隨水蒸汽汽霧滴帶入蒸蒸餾水，故應(yīng)應(yīng)設(shè)法防止。。5、熱原能被強強酸、強堿所所破壞，也能能被強氧化劑劑如：高錳酸鉀鉀或過氧化氫氫所鈍化，超超聲波也能破破壞熱原。污染熱原的途途徑1、從溶劑中帶帶入：這是注注射劑出現(xiàn)熱熱原的主要原原因。注射用用水貯藏時間間過長都會污污染熱原，故故應(yīng)使用新鮮鮮注射用水2、從原料中帶帶入：容易滋滋長微生物的的藥物，如：：葡萄糖因貯貯存年久包裝裝損壞常致污污染熱原。3、從容器、用用具、管道和和裝置等帶入入：因此在生生產(chǎn)中對這些些容器用具等等物要認真處處理，合格后后方能使用4、制備過程中中的污染：制制備過程中，，由于室內(nèi)衛(wèi)衛(wèi)生條件差，，操作時間長長，裝置不密密閉，均增加加污染細菌的的機會，而可可能產(chǎn)生熱原原5、從輸液器帶帶入：有時輸輸液本身不含含熱原，但仍仍發(fā)生熱原反反應(yīng)，這往往往是由于輸液液器具（如：：輸液瓶、膠膠皮管）污染染熱原所致。。注射劑制備過過程中的污染染包括環(huán)境潔潔凈度不夠、、操作人員未未嚴格遵守?zé)o無菌操作規(guī)程程等為注射劑劑污染熱原最最常見的問題題，應(yīng)予以重重視。生產(chǎn)過程中除除去熱原的方方法1、高溫法：將針頭、針針筒或其它玻玻璃器具，洗洗凈后置250℃30分鐘以上條件件下破壞熱原原。2、酸堿法：玻璃器皿、、配料管道可可用稀氫氧化化鈉溶液處理理，可將熱原原破壞。3、吸附法：采用濃配法法配制注射液液，加針用活活性炭處理，，一般用量為為0.1～0.2％，除去原輔輔料中所含的的熱原。4、超濾法：水處理系統(tǒng)統(tǒng)通常采用超超濾膜去除工工藝用水中的的熱原，其孔孔徑只有0.003～0.015um。5、反滲透法：采用三醋酸酸纖維素膜或或聚酰胺膜進進行反滲透也也是去除工藝藝用水中熱原原的方法。丁基膠塞使用用過程的問題題－－瓶壁掛掛水珠現(xiàn)象：在輸液液瓶頸周圍有有少量小水珠珠粘附在瓶壁壁上產(chǎn)生原因：這是因為丁基基膠塞生產(chǎn)中中有一道不可可缺少的工序序是硅化，在在膠塞表面上上涂有一層硅硅油，這些硅硅油在高溫高高壓滅菌時會會有很小一部部分硅油脫落落沿著瓶壁流流下并粘附在在瓶壁上。水水分子由于自自身表面張力力的作用會在在硅油表面聚聚集起來，這這就是我們看看到的水珠掛掛壁現(xiàn)象。丁基膠塞硅化化的目的有兩兩個：1.避免膠塞在運運輸過程中間間由于相互磨磨擦而產(chǎn)生橡橡膠微粒,從而影響藥品品澄明度2.增加膠塞滑滑膩程度,提高膠塞的的上機率丁基膠塞中中硅油的安安全性1.雖然有時我我們眼睛所所看到掛在在瓶壁上的的水珠比較較大,其實這是由由于水分子子的表面張張力比較大大,非常容易在在硅油周圍圍聚集起來來,而真正脫落落的硅油是是非常少的的。2.硅油是油性性有機物,它絕不會溶溶于水溶液液中。3.硅油有一定定的粘性,所以脫落的的硅油幾乎乎會全部粘粘在瓶壁上上。所以以，能隨著藥液液進入人體體的硅油微微乎其微.歐洲藥典規(guī)規(guī)定進行過過鑒定，證證明這種硅硅油對人體體是絕對無無害的。因此，丁基基膠塞使用用過程中出出現(xiàn)的瓶瓶壁掛水珠珠現(xiàn)象屬于于正?，F(xiàn)象象，絕對不會影影響藥品質(zhì)質(zhì)量。丁基膠塞生生產(chǎn)過程中中