現(xiàn)場檢查模式與檢查要點(diǎn)

關(guān)于現(xiàn)場檢查模式與檢查要點(diǎn)第一頁，共四十四頁，2022年，8月28日內(nèi)容一、檢查模式二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念三、檢查判定的具體案例第二頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式分工要合理檢查要計(jì)劃準(zhǔn)備要充分理念要轉(zhuǎn)變切入要準(zhǔn)確評(píng)估要科學(xué)第三頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式一是分工要合理:抽調(diào)檢查員時(shí)盡量保證每個(gè)小組有一名熟悉藥品檢驗(yàn)（有藥檢經(jīng)歷）的人員；組長可以根據(jù)檢查員的專業(yè)特長對(duì)方案中的分工重新分配，明確成員職責(zé)；分配應(yīng)該具系統(tǒng)性，否則部分項(xiàng)目有交叉，容易造成重復(fù)或檢查盲點(diǎn)。檢查員按照各自的分工獨(dú)立開展現(xiàn)場檢查工作，必要時(shí)由組長協(xié)調(diào)組員相互配合完成個(gè)別項(xiàng)目的檢查工作效率高，能夠充分發(fā)揮檢查員的專業(yè)特長

鏈接：現(xiàn)場檢查方案（如方案中的分工，組長可以重新分配）第四頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式二、檢查要有計(jì)劃：了解企業(yè)背景、查閱企業(yè)申報(bào)資料，根據(jù)品種特點(diǎn)制定檢查計(jì)劃及檢查清單；例：C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\口服固體制劑檢查清單.xls

無菌原料藥檢查清單1

無菌原料藥檢查清單2第五頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式文件現(xiàn)場文件現(xiàn)場文件現(xiàn)場A組B組三是準(zhǔn)備要充分：在熟悉文件后再進(jìn)行現(xiàn)場檢查，了解產(chǎn)品特性、工藝流程、對(duì)應(yīng)設(shè)備等，這樣可以明確思路，有的放矢，避免盲目和被企業(yè)引導(dǎo)。文件記錄與現(xiàn)場相結(jié)合，穿插進(jìn)行。第六頁，共四十四頁，2022年，8月28日重點(diǎn)—?jiǎng)討B(tài)現(xiàn)場檢查生產(chǎn)現(xiàn)場稱量、配料現(xiàn)場無菌灌裝操作（從準(zhǔn)備開始）滅菌操作實(shí)驗(yàn)室無菌檢驗(yàn)操作7在首次會(huì)議上與企業(yè)確認(rèn)這些動(dòng)態(tài)現(xiàn)場的檢查安排第七頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式四是理念要轉(zhuǎn)變：檢查從風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)入手，逐步深入，它是發(fā)現(xiàn)質(zhì)量體系缺陷很好的工具。使用系統(tǒng)的方法需要人際交流技巧需要雙方的積極參與第八頁，共四十四頁，2022年，8月28日XXXX緩釋片工藝描述9重點(diǎn)第九頁，共四十四頁，2022年，8月28日1、環(huán)境的動(dòng)態(tài)監(jiān)測；2、脫氧的保護(hù)工藝；3、氮?dú)饪刂萍皺z查；4、PLC控制的驗(yàn)證第十頁，共四十四頁，2022年，8月28日98版GMP檢查方式第一階段-現(xiàn)場11第十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日98版GMP檢查方式第二階段-文件12第十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日98版GMP檢查方式第三階段-匯總，套條款13第十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日2010版檢查模式14

廠房設(shè)施與設(shè)備

物料

實(shí)驗(yàn)室控制

其它第十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式擯棄了原有公式化的標(biāo)準(zhǔn)和條款，以質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)工藝為主線，引入了風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，對(duì)缺陷項(xiàng)目進(jìn)行分級(jí)及缺陷數(shù)量整合后綜合評(píng)判企業(yè)是否符合2010版GMP的要求。第十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式16對(duì)檢查組成員的個(gè)人綜合能力要求較高，同時(shí)避免檢查員在檢查中的相互干擾，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題能夠進(jìn)行更深入的了解和調(diào)查。第十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式五是切入要準(zhǔn)確：重視對(duì)質(zhì)量保證體系、風(fēng)險(xiǎn)控制的檢查。從產(chǎn)品年度回顧報(bào)告、OOS、偏差、變更切入，這是提高檢查質(zhì)量和時(shí)效的有效途徑，要充分理解新版GMP的精髓。C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\新舊版GMP條款初步對(duì)比.docC:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\新增主要制度一覽表.doc第十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式檢查員根據(jù)專業(yè)特長和分工獨(dú)立開展現(xiàn)場檢查工作如倉庫檢查1、質(zhì)量控制：關(guān)注取樣環(huán)境和代表性、復(fù)驗(yàn)期與有效期，檢驗(yàn)超標(biāo)的偏差處理；2、生產(chǎn)管理:領(lǐng)料的準(zhǔn)確性、防止混淆與污染的措施、放行的規(guī)定3、物料管理：供應(yīng)商審計(jì)、物料管理規(guī)程（儲(chǔ)存、取樣、發(fā)放、使用、回收、退貨等）、不合格物料的管理第十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日六是評(píng)估要科學(xué)19第十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式同一企業(yè)不同檢查組評(píng)價(jià)結(jié)論不一致：（一組為嚴(yán)重缺陷，一組為主要缺陷）《頭孢哌酮鈉2010年年度評(píng)價(jià)》中對(duì)74批不合格品分別采取了返工、返酸處理，但查看企業(yè)的《產(chǎn)品返工、重新加工管理規(guī)定》（SOPP00105）中未明確無菌檢測不合格可返工，其中4批無菌檢測不合格的產(chǎn)品未查明原因即進(jìn)行返酸處理，產(chǎn)品質(zhì)量安全存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。討論問題：你同意哪種判斷？你認(rèn)為還應(yīng)該進(jìn)行哪些方面的檢查取得更充分的證據(jù)？第二十頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式缺陷的描述要客觀、具體。歸類分級(jí)應(yīng)該充分考慮企業(yè)的總體情況和缺陷的風(fēng)險(xiǎn)高低；如：1、對(duì)各級(jí)人員培訓(xùn)效果的評(píng)價(jià)及確認(rèn)不夠全面，培訓(xùn)不到位。如部分中層人員對(duì)驗(yàn)證理解不到位，對(duì)工藝驗(yàn)證目的不明確；小容量注射劑崗位操作人員及QA人員對(duì)崗位操作不熟悉，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理解不到位；（第二十七條）主要缺陷

2、質(zhì)量管理部門對(duì)驗(yàn)證理解不到位，如萬級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)采用20ppm的臭氧消毒，半封閉的灌封機(jī)與環(huán)境同步消毒，未明確消毒時(shí)應(yīng)敞開，也未采用陽性菌進(jìn)行挑戰(zhàn)性驗(yàn)證，AQS2.5安瓿檢漏滅菌柜驗(yàn)證未包括滅菌柜檢漏試驗(yàn)；工藝驗(yàn)證中稀配到灌裝存放時(shí)間定為12小時(shí)，微生物負(fù)荷的檢測中取樣量僅為10ml，沒有代表性，存放超過16小時(shí)的藥液有微生物生長，未對(duì)菌株進(jìn)行耐熱性的檢查。未制定過濾前后微生物負(fù)荷限度指標(biāo)；（第一百三十九條）主要缺陷第二十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查模式現(xiàn)場檢查報(bào)告由檢查員按照各自分工分別起草，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題提出風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的初步評(píng)價(jià)意見，經(jīng)全組集體討論，做出最后評(píng)價(jià)，由組長合成報(bào)告。按照GMP的12個(gè)章節(jié)對(duì)被檢查企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系進(jìn)行了全面的檢查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并按要求形成了現(xiàn)場檢查報(bào)告。第二十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日報(bào)告檢查組根據(jù)檢查情況，對(duì)缺陷進(jìn)行分類完成檢查報(bào)告，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)企業(yè)進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)。23第二十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日末次會(huì)議24第二十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、交流和審核的系統(tǒng)過程。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項(xiàng)指導(dǎo)科學(xué)性和實(shí)踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過程。第二十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日好的風(fēng)險(xiǎn)管理（GRM)能確保藥品的高質(zhì)量開發(fā)生產(chǎn)分銷接種者（患者）通過：識(shí)別并控制潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制第二十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日什么是風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)是傷害發(fā)生的可能性及傷害的嚴(yán)重性的集合體。風(fēng)險(xiǎn)=可能性×嚴(yán)重性可能性嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)高中低第二十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日可能性、嚴(yán)重性、可測性（PSD）不良事件發(fā)生的概率影響的嚴(yán)重程度可測性、檢測控制等級(jí)高很可能發(fā)生中可能發(fā)生低不太可能發(fā)生很小可能性很小后果嚴(yán)重：非常大的GMP/MA違規(guī)；可能對(duì)患者造成傷害中等：嚴(yán)重GMP/MA違規(guī)；可能對(duì)患者造成不良影響非嚴(yán)重后果：輕微GMP/MA違規(guī)；對(duì)患者無不良影響很可能檢測出不良事件或其影響可能檢測出不良事件或其影響不太可能檢測出不良事件或其影響無適當(dāng)?shù)臋z測控制手段第二十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日風(fēng)險(xiǎn)及可測性的相關(guān)性高可測性低風(fēng)險(xiǎn)低可測性高風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)=可能性×嚴(yán)重性第二十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日評(píng)價(jià)下述情況的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別WFI系統(tǒng)：在趨勢分析中顯示一年中有一次10%的注射用水pH值超出規(guī)定范圍。QC檢驗(yàn)：每50批OPV就有一批的神經(jīng)毒力測試不合格。熱穩(wěn)定性：每3批有1批BCG疫苗熱穩(wěn)定性低。QC檢驗(yàn)：每千批有1批凍干麻疹疫苗水分含量高出可接受限度。無菌灌裝：在C級(jí)背景下的開放A級(jí)區(qū)進(jìn)行某口服疫苗的無菌灌裝。無菌灌裝：在C級(jí)背景下的開放A級(jí)區(qū)進(jìn)行某注射疫苗的無菌灌裝。第三十頁，共四十四頁，2022年，8月28日質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念風(fēng)險(xiǎn)交流啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)管理工具不可接受第三十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日風(fēng)險(xiǎn)管理工具基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、過程映射、因果圖、石川或魚骨圖）QRM(質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理)-風(fēng)險(xiǎn)管理工具故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過濾其他統(tǒng)計(jì)支持工具第三十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日第三十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日第三十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日第三十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日第三十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日現(xiàn)場檢查結(jié)果判定藥品GMP認(rèn)證檢查結(jié)果評(píng)定程序（征求意見稿）附件1、2、3分別列出嚴(yán)重、主要、一般缺陷的一些實(shí)例。第三十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日缺陷對(duì)比-人員嚴(yán)重缺陷高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人無藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對(duì)其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。主要缺陷生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對(duì)其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。第三十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日缺陷對(duì)比-設(shè)備嚴(yán)重缺陷用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的復(fù)雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。主要缺陷用于復(fù)雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。一般缺陷用于非高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的小型設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。第三十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日缺陷對(duì)比-成品檢驗(yàn)嚴(yán)重缺陷批準(zhǔn)放行銷售前，未按照所適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的檢驗(yàn)。主要缺陷檢驗(yàn)項(xiàng)目不全、檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。一般缺陷物理指標(biāo)的檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。第四十頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查案例對(duì)比A丁基橡膠塞供應(yīng)商江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司于2011年2月委托子公司重慶蘭陵生產(chǎn)，企業(yè)未進(jìn)行供應(yīng)商及膠塞考察。（不符合第二百六十一條，主要缺陷）B未對(duì)丁基膠塞生產(chǎn)商重慶市涪陵三海蘭陵有限責(zé)任公司實(shí)施現(xiàn)場審計(jì)。（一般缺陷）（第104條）第四十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日案例對(duì)比C、未對(duì)共線生產(chǎn)的注射用地爾硫卓和注射用益氣復(fù)脈的可行性進(jìn)行評(píng)估。（一般缺陷）（第46條）D、注射用地爾硫卓和注射用益氣復(fù)脈共線生產(chǎn)未進(jìn)行充分評(píng)估。（嚴(yán)重缺陷）（第46條）第四十二頁，共四