第8章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1兩位美國科學(xué)家理查德·阿克塞爾和琳達(dá)·巴克因發(fā)現(xiàn)人類嗅覺系統(tǒng)的奧秘而榮獲04年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他們所進(jìn)行的一系列先驅(qū)性的研究向我們清楚地闡釋了我們的嗅覺系統(tǒng)是如何運(yùn)作的。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)大型的基因家族。這一基因家族由1000種不同的基因組成(占我們基因總數(shù)的百分之三)，這些基因構(gòu)成了相當(dāng)數(shù)量的嗅覺受體種類。這些受體位于嗅覺受體細(xì)胞之內(nèi)，這些細(xì)胞在鼻上皮的上端，可以探測到吸入的氣味分子。瑞典科學(xué)院公布諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者研究成果---2004美國科學(xué)家理查德-阿克塞爾和琳達(dá)-巴克分享殊榮

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細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié)概述-細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)信號(hào)的整合與控制3細(xì)胞通訊：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。第一節(jié)細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)4細(xì)胞通訊的一般過程◆信號(hào)分子的產(chǎn)生

信號(hào)分子◆細(xì)胞識(shí)別（Cellrecognition）

受體蛋白◆信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（Signaltransduction）胞內(nèi)信號(hào)特定基因表達(dá)應(yīng)答反應(yīng)

5細(xì)胞通訊的作用●

細(xì)胞間的通訊對于多細(xì)胞生物體的發(fā)生和組織的構(gòu)建，協(xié)調(diào)細(xì)胞的功能，控制細(xì)胞的生長、分裂、分化和死亡是必須的。6細(xì)胞通訊引起的反應(yīng)◆酶活性的變化◆基因表達(dá)的變化◆細(xì)胞骨架構(gòu)型◆通透性的變化◆DNA合成活性的變化◆細(xì)胞死亡程序的變化等。7（一）細(xì)胞通訊的方式細(xì)胞通訊的三種方式

通過分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊通過細(xì)胞間接觸進(jìn)行的通訊間隙連接和胞間連絲分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行的通訊8①分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行的通訊-作用方式9分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行的通訊-作用方式自分泌：存在于病例條件下（腫瘤細(xì)胞增殖）10●通過質(zhì)膜上的信號(hào)分子同靶細(xì)胞質(zhì)膜上的受體分子的接觸。

包括細(xì)胞-細(xì)胞粘著，細(xì)胞-基質(zhì)粘著，接觸依賴性通訊在胚胎發(fā)育與分化過程中有重要意義。②通過細(xì)胞接觸進(jìn)行通訊③通過間隙連接與胞間連絲進(jìn)行通訊●

通訊連接：間隙連接(動(dòng)物）和胞間連絲（植物）（一）細(xì)胞通訊的方式通過細(xì)胞接觸進(jìn)行的通訊11細(xì)胞通訊：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。細(xì)胞通訊:信號(hào)通路（signalingpathway）:

細(xì)胞接受外界信號(hào)，通過一整套特定的機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)，這種反應(yīng)系列稱之為細(xì)胞信號(hào)通路。12（二）細(xì)胞信號(hào)分子◆激素

甾類激素和甲狀腺素（親脂性）；肽類激素（親水性）◆局部介質(zhì)細(xì)胞分泌化學(xué)介質(zhì)(localchemicalmediator)到細(xì)胞外液中作用于鄰近靶細(xì)胞表面受體，產(chǎn)生第二信使等引起細(xì)胞應(yīng)答.◆神經(jīng)遞質(zhì)

(neurotransmitters)

●神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)細(xì)胞分泌到觸突(synapses)中的信號(hào)分子

●它們在進(jìn)入靶細(xì)胞之前，觸突必需同靶細(xì)胞挨得很近很近

●為了引起鄰近靶細(xì)胞的反應(yīng)，還必需產(chǎn)生電信號(hào)。神經(jīng)遞質(zhì)僅作用于相連接的靶細(xì)胞。概念:

在細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的化學(xué)分子分類:13信號(hào)分子的類型14（二）受體（receptor）概念:

能夠識(shí)別和選擇結(jié)合信號(hào)分子并能引起一系列生物學(xué)效應(yīng)的生物大分子. ◆多為糖蛋白存在部位:◆細(xì)胞表面（表面受體）◆細(xì)胞內(nèi)（細(xì)胞內(nèi)受體）15細(xì)胞表面受體與細(xì)胞內(nèi)受體:胞外親水性信號(hào)分子所激活胞外親脂性信號(hào)分子所激活,為基因調(diào)控蛋白16受體的作用特性:◆結(jié)合特異性----與信號(hào)分子空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)?！粜?yīng)特異性：不同靶細(xì)胞可能以不同的方式應(yīng)答于相同的化學(xué)信號(hào)（受體不同），引發(fā)細(xì)胞不同反應(yīng)?！羰荏w交叉(receptorcrossover)

★胰島素受體除結(jié)合胰島素外,還可以同胰島素樣生長因子結(jié)合。

★糖皮質(zhì)(激)素受體除同糖皮質(zhì)(激)素結(jié)合以外,還可同其它甾類激素結(jié)合◆可逆性

配體與受體的結(jié)合是可逆的?！?/p>

特定的組織定位

受體在體內(nèi)的分布、種類和數(shù)量均隨組織的不同而不同。17（二）第二信使18第二信使的概念(secondmessenger)

大多數(shù)激素類信號(hào)分子不能直接進(jìn)入細(xì)胞，只能通過同膜受體結(jié)合后進(jìn)行信息轉(zhuǎn)換，通常把細(xì)胞外的信號(hào)稱為第一信使，而把細(xì)胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)物質(zhì)稱為第二信使。概念：胞內(nèi)產(chǎn)生的小分子，其濃度變化（增加或減少）應(yīng)答于胞外信號(hào)與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，并在細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)中行使功能。第二信使至少有兩個(gè)特征:

▲是第一信息同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)，僅在細(xì)胞內(nèi)部起作用的信息分子；▲能啟動(dòng)或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的反應(yīng)。

目前公認(rèn)的第二信息有cAMP、DG、IP3、cGMP和Ca2+。19信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子開關(guān)蛋白激酶-靶蛋白磷酸化蛋白磷酸酶：靶蛋白去磷酸化GTPase開關(guān)蛋白鳥苷酸結(jié)合蛋白+GTP-開啟鳥苷酸結(jié)合蛋白+GDP-關(guān)閉20二信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)信號(hào)途徑的特點(diǎn)

●信號(hào)轉(zhuǎn)換(受體識(shí)別；第二信使）

●逐級放大（酶的逐級激活等）●終止或降低細(xì)胞反應(yīng)（受體脫敏或受體下調(diào)）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用：

在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，上游蛋白對下游蛋白活性的改變主要是通過添加或除去磷酸基團(tuán)進(jìn)行的。21細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用22◆信號(hào)分子的產(chǎn)生

信號(hào)分子◆細(xì)胞識(shí)別（Cellrecognition）

受體蛋白◆信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（Signaltransduction）細(xì)胞通訊：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。23第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體：本質(zhì)是依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白細(xì)胞內(nèi)受體的基本結(jié)構(gòu)：

含三個(gè)結(jié)構(gòu)域

◆C端結(jié)構(gòu)域:結(jié)合激素

◆中間結(jié)構(gòu)域:DNA結(jié)合位點(diǎn)

◆N端結(jié)構(gòu)域:激活轉(zhuǎn)錄24胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu):25類固醇激素誘導(dǎo)的基因活化初級反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的，發(fā)生迅速；次級反應(yīng)：初級反應(yīng)產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用反應(yīng)階段：26NO介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)NO很容易從制造的細(xì)胞中擴(kuò)散出來并且進(jìn)入到鄰近的細(xì)胞。由于NO的半衰期很短(5-10秒鐘)，所以它只能作用于相鄰細(xì)胞。NO作用的靶酶是鳥苷環(huán)化酶，使GTP轉(zhuǎn)變成cGMP。

cGMP

通過cGMP依賴的蛋白激酶G的活化抑制肌動(dòng)-肌球蛋白復(fù)合物信號(hào)通絡(luò)，導(dǎo)致平滑肌舒張。27

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié)概述-細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)信號(hào)的整合與控制28通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞細(xì)胞表面受體主要類型∶◆離子通道偶聯(lián)受體(ion-channellinkedreceptor)；◆G-蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)；◆酶聯(lián)受體(enzyme-linkedreceptor)。29三種類型的表面受體30(一)離子通道偶聯(lián)受體◆見于可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞，產(chǎn)生一種電效應(yīng)。

◆受體本身就是形成通道的跨膜蛋白。如乙酰膽堿受體就是離子通道偶聯(lián)受體?！羲鼈兌酁閿?shù)個(gè)亞基組成的寡聚體蛋白,除有配體結(jié)合部位外,本身就是離子通道的一部分,并籍此將信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)。四次/六次跨膜蛋白.31乙酰膽堿受體:32(二)G-蛋白偶聯(lián)受體◆

G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞:配體與受體結(jié)合后,將信號(hào)傳與下游的靶蛋白時(shí),需要與G蛋白的激活相偶聯(lián),進(jìn)而在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使.G蛋白:

三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白.33G蛋白偶聯(lián)受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組成成分？34G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路根據(jù)引起的級聯(lián)反應(yīng)的不同，分為：

◆

cAMP信號(hào)通路

◆

磷脂酰肌醇信號(hào)通路35

cAMP信號(hào)通路◆cAMP信號(hào)途徑又稱PKA系統(tǒng)，是蛋白激酶A系統(tǒng)的簡稱(proteinkinaseAsystem,PKA)；◆該系統(tǒng)屬G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；◆在該系統(tǒng)中,細(xì)胞外信號(hào)要被轉(zhuǎn)換成第二信使cAMP引起細(xì)胞反應(yīng)。36cAMP信號(hào)通路的組成成分：◆信號(hào)受體(Receptor)7次跨膜的膜整合蛋白?！鬐-蛋白

將受體接收的信號(hào)后，G-蛋白被活化（結(jié)合GTP），進(jìn)而可激活下游的效應(yīng)物。

◆效應(yīng)物（靶蛋白）

腺苷酸環(huán)化酶C37在信號(hào)傳遞中，必有正、負(fù)兩種相輔相成的反饋機(jī)制來調(diào)控其傳遞?。　窦せ钚?/p>

由激活型的信號(hào)作用于激活型的受體，經(jīng)激活型的G蛋白去激活腺苷酸環(huán)化酶，從而提高cAMP的濃度引起細(xì)胞的反應(yīng)?！褚种菩?/p>

通過抑制型的信號(hào)分子作用于抑制型的受體，經(jīng)抑制型的G蛋白去抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。38激活型、抑制型系統(tǒng)組成激活型抑制型受體激活型受體(Rs)抑制型受體(Ri)G-蛋白激活型的G-蛋白（Gs）抑制型G-蛋白(Gi)靶蛋白腺苷酸環(huán)化酶（C）39激活型與抑制型受體進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的效應(yīng)ssii40G-蛋白G蛋白:

三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白.◆組成:

一般由三個(gè)亞基組成,分別叫α、β、γ,β、γ兩亞基通常緊密結(jié)合在一起?！艄δ芪稽c(diǎn):

α亞基具有三個(gè)功能位點(diǎn)：①GTP結(jié)合位點(diǎn);②鳥苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位點(diǎn);③腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合位點(diǎn)。41Gs的偶聯(lián)受體激活腺苷酸環(huán)化酶的模型

42cAMP信號(hào)通路效應(yīng)ATPcAMPMg2+，orMn2+腺苷酸環(huán)化酶激活靶酶蛋白激酶A（ProteinkinaseA，PKA）級聯(lián)反應(yīng)？？信號(hào)的解除：環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶5’-AMP43蛋白激酶A的激活調(diào)節(jié)亞基催化亞基44蛋白激酶A的作用機(jī)理被激活的蛋白激酶A可以以兩種方式起作用:

PKA使其靶酶磷酸化：絲氨酸、蘇氨酸殘基

直接激活特定的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子（cAMPresponseelementbindingprotein,orCREB）.45cAMP及其信號(hào)放大46總結(jié)：cAMP信號(hào)途徑的反應(yīng)鏈？47磷脂酰肌醇信號(hào)通路G蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)的一種。該通路也稱IP3、DAG、Ca2+信號(hào)通路,或稱為PKC(ProteinkinaseC)系統(tǒng)。組成成分：◆信號(hào)受體(Receptor)：接受的信號(hào)分子有信號(hào)分子有各種激素、神經(jīng)遞質(zhì)類和一些局部介質(zhì) ◆G-蛋白

◆效應(yīng)物：磷脂酶C（PLC）48磷脂酰肌醇信號(hào)通路效應(yīng)G-蛋白激活磷酯酶C(PLC)PIP2IP3DG受體49磷脂酰肌醇信號(hào)通路效應(yīng)→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞反應(yīng).→DG→激活PKC→蛋白磷酸化.

或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pH.內(nèi)源Ca2+庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+

）50磷脂肌醇信號(hào)途徑51蛋白激酶C的激活CaM

◆受CaM調(diào)節(jié)的酶:腺苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶鈣調(diào)蛋白激酶Ca2+-ATP酶……◆

PIP2水解釋放出的DAG是水不溶的(非極性的)，一直停留在質(zhì)膜上。◆

一旦IP3動(dòng)員釋放了Ca2+,DAG在Ca2+和磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)的存在下使PKC結(jié)合到質(zhì)膜上并使之激活。◆

4個(gè)結(jié)構(gòu)域,每個(gè)結(jié)構(gòu)域結(jié)合一個(gè)Ca2+52PKC的激活與基因調(diào)控53磷脂肌醇信號(hào)途徑54(三)酶聯(lián)受體(enzymelinkedreceptor)◆受體蛋白既是受體又是酶，一旦與配體結(jié)合即具有酶活性并將信號(hào)放大，又稱催化受體(catalyticreceptor)?！暨@類受體傳導(dǎo)的信號(hào)主要與細(xì)胞生長、分裂有關(guān)。55酶聯(lián)受體56酶聯(lián)受體的種類●酪氨酸激酶偶聯(lián)受體(tyrosinekinase-linkedreceptors):表皮生長因子受體(Epidermalgrowthfactor,EGF);胰島素受體(insulinreceptor)

●受體鳥苷環(huán)化酶(Receptorguanylyl

cyclase)；●受體酪氨酸磷酸酶(Receptoroftyrosinephophatase);●受體酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinase)；●受體絲氨酸/蘇氨酸激酶(Receptorserine/threonine

kinase)。57酶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)58酶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)◆與配體結(jié)合的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域；

◆膜內(nèi)部分具有有一個(gè)具有酶或與酶有關(guān)的結(jié)構(gòu)域；◆單次跨膜結(jié)構(gòu)域。59酪氨酸蛋白激酶的激活60Ras蛋白：癌基因產(chǎn)物；190各氨基酸組成的GTP結(jié)合蛋白；具有分子開關(guān)作用，30％癌癥ras基因突變。接頭蛋白（生長因子受體結(jié)合蛋白－2，GRB-2)信號(hào)通路中有關(guān)的酶（鳥苷酸釋放因子GRF;GTP酶活化蛋白GAP;SOS)61受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路◆

Ras是原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物；◆通路:信號(hào)(配體)→受體(RTK)→受體二聚化(Dimer)→受體的自磷酸化→激活RTK的激酶活性→接頭蛋白→胞內(nèi)信號(hào)蛋白(Ras)→啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)62RTK-Ras

蛋白信號(hào)傳遞途徑◆

細(xì)胞外信號(hào)→受體→Ras→Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK，轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化→激活靶基因→細(xì)胞應(yīng)答和效應(yīng)。63Ras

的信號(hào)放大作用