生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化

關(guān)于生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化第一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日環(huán)境污染物與機(jī)體接觸進(jìn)入血液分布到組織代謝排泄化學(xué)物的吸收、分布和排泄具有類似的機(jī)理，都是反復(fù)通過生物膜的過程，統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）?；瘜W(xué)物質(zhì)在組織細(xì)胞中發(fā)生的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的變化過程，稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。第二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日3

ADME

機(jī)體對化學(xué)物的處置(disposition)包括4個過程：

吸收(absorption)

分布(distribution)

代謝(metabolism)

排泄(excretion)

吸收、分布、排泄——生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotransportation▲)機(jī)制有共同點(diǎn)，類似于物理性過程。

化學(xué)物代謝變化過程——生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。

化學(xué)物代謝＋排泄——消除(elimination)。ADME過程4個過程可同時發(fā)生

相互作用、相互影響第三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日4化學(xué)物質(zhì)通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體并被機(jī)體吸收，經(jīng)血液運(yùn)輸分布到各個組織器官，它們被儲存或在組織細(xì)胞內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的變化，最后化學(xué)物本身或其代謝產(chǎn)物通過各種途徑排出體外?；瘜W(xué)物產(chǎn)生毒效應(yīng)的強(qiáng)度或毒性大小決定于靶器官的化學(xué)物濃度或其代謝物濃度，而靶器官的濃度又取決于該化學(xué)物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。因此化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的生物過程與化學(xué)物的毒效應(yīng)和毒性有密切關(guān)系。第四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日5化學(xué)物質(zhì)通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體并被機(jī)體吸收，經(jīng)血液運(yùn)輸分布到各個組織器官，它們被儲存或在組織細(xì)胞內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的變化，最后化學(xué)物本身或其代謝產(chǎn)物通過各種途徑排出體外?；瘜W(xué)物產(chǎn)生毒效應(yīng)的強(qiáng)度或毒性大小決定于靶器官的化學(xué)物濃度或其代謝物濃度，而靶器官的濃度又取決于該化學(xué)物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。因此化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的生物過程與化學(xué)物的毒效應(yīng)和毒性有密切關(guān)系。第五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容第一部分：生物轉(zhuǎn)運(yùn)外源化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過程第二部分：生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化可使污染物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變，轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌拇x產(chǎn)物第三部分：代謝動力學(xué)用數(shù)學(xué)方法研究毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等代謝過程隨時間變化的規(guī)律；研究毒物代謝的量變的經(jīng)時過程第六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日污染物在體內(nèi)的吸收、分布與排泄第七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第一部分：生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜真核細(xì)胞質(zhì)膜(細(xì)胞膜)：包圍在細(xì)胞外的膜內(nèi)膜：各種細(xì)胞器的膜核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等

生物機(jī)體對環(huán)境化學(xué)污染物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程，均需要通過各種生物膜屏障才能進(jìn)出細(xì)胞、組織和機(jī)體。生物膜細(xì)胞、細(xì)胞器和其環(huán)境接界的所有膜結(jié)構(gòu)的總稱。細(xì)胞器是細(xì)胞質(zhì)中具有一定結(jié)構(gòu)和功能的微結(jié)構(gòu)第八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)

化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)是一個及其復(fù)雜的生物學(xué)過程。毒物可通過多種途徑侵入機(jī)體，但不論哪知途徑，都必須通過細(xì)胞膜才能進(jìn)入體內(nèi)。同樣，毒物在體內(nèi)的分布，也要通過多種細(xì)胞的細(xì)胞膜。最后經(jīng)肝臟排入膽汁、腸道或經(jīng)腎臟排入尿液也需要通過細(xì)胞膜。

化學(xué)物吸收、分布、排泄的過程就是通過生物膜的過程。第九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日生物膜：是細(xì)胞膜（也稱質(zhì)膜)和細(xì)胞器膜的總稱

生物膜結(jié)構(gòu)：（1）脂質(zhì)雙分子層。頭：卵磷脂等，水相。尾：脂肪酸鏈，脂相。生物膜的流動性主要取決于不飽和脂肪酸的結(jié)構(gòu)和數(shù)量，不飽和脂肪酸數(shù)量越多，流動性越大，促進(jìn)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。（2）鑲嵌蛋白。結(jié)構(gòu)蛋白/受體/酶/載體/離子通道等。（3）膜孔。水溶性小分子通過。生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日1.1生物膜的結(jié)構(gòu)第十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

生物膜三大功能：

①隔離功能，包繞和分隔內(nèi)外環(huán)境；

②是進(jìn)行很多重要生化反應(yīng)/生命現(xiàn)象場所；

③物質(zhì)交換屏障。

生物膜——某些毒物的毒作用靶。膜毒理學(xué)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日生物轉(zhuǎn)運(yùn)方式簡單擴(kuò)散(單純擴(kuò)散)(simplediffusion)被動轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetrsport)順濃度梯度不耗能濾過(filtration)易化擴(kuò)散(facilitateddisffusion)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)(specialiedransport)生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotransportation)主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)耗能，逆梯度胞飲(顆粒物)(pinocytosis)胞吞作用(endocytosis)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)耗能，逆梯度吞噬(液滴)(phagocytosis)胞吐作用

(exocytosis)第十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日簡單擴(kuò)散是外源化學(xué)物主要的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。

簡單擴(kuò)散特點(diǎn)：①順濃度梯度；②不耗能；③不需載體；④不受飽和限速；⑤不受競爭抑制影響。

簡單擴(kuò)散條件：①濃度梯度；②脂溶性；③非解離狀態(tài)。

解離型：極性大，脂溶性小——難以擴(kuò)散；

非解離型：極性小，脂溶性大——易于擴(kuò)散。生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日化學(xué)物的脂溶性(親脂性)可用脂/水分配系數(shù)(lipid-waterpartitioncoefficient)表示：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。

化學(xué)物脂-水分配系數(shù)越大，經(jīng)膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)速度越快。脂溶性化學(xué)物易于以被動擴(kuò)散方式通過生物膜。生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日影響因素有：（1）膜兩側(cè)化學(xué)物的濃度差（2）脂/水分配系數(shù)：物質(zhì)在脂質(zhì)中的溶解度與其在水中的溶解度之比。脂/水分配系數(shù)越大越易透過生物膜。但過大也不易透過。只有脂溶性和水溶性均高的物質(zhì)容易經(jīng)過簡單擴(kuò)散的方式進(jìn)入生物膜。乙醇（3）化學(xué)物質(zhì)的解離度和體液的pH：解離度越大越難以簡單擴(kuò)散的方式透過生物膜。體液的pH可以影響弱酸、弱堿的解離度。第十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日2、濾過

是化學(xué)物透過生物膜上的親水性孔道的過程?？椎烙汕度胫|(zhì)雙分子層的蛋白質(zhì)中的親水性氨基酸組成，凡直徑小于膜孔的化學(xué)物質(zhì)都可隨水流透過。濾過影響因素1）膜孔大?。阂话?lt;4nm；毛細(xì)血管和腎小球細(xì)胞膜上有較大的膜孔70nm2）分子量<100-200的化合物可通過4nm孔，如Pb、Mn、Cd鹽；3）腎小球?yàn)V過：除蛋白質(zhì)外，其余溶于血漿中的物質(zhì)均可濾過第十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（二）特殊轉(zhuǎn)運(yùn)1、主動轉(zhuǎn)運(yùn)activetransport

化學(xué)物伴隨能量的消耗由低濃度向高濃度轉(zhuǎn)運(yùn)透過生物膜的過程。

主要特點(diǎn)：需有載體（蛋白）消耗能量載體具有選擇性載體有一定容量共用一個載體的化學(xué)物之間可發(fā)生競爭性抑制。第十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日每一循環(huán)消耗一個ATP,轉(zhuǎn)運(yùn)出三個Na+，轉(zhuǎn)進(jìn)兩個K+第十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

2、易化擴(kuò)散facilitateddiffusion不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物，利用載體由高濃度向低濃度移動的過程。特點(diǎn)：有載體參加；不消耗能量。

第二十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

3、吞噬和胞飲——膜動轉(zhuǎn)運(yùn)cytosis吞噬作用

phagocytosis：一些固態(tài)顆粒物與細(xì)胞膜上的某種蛋白質(zhì)發(fā)生作用，引起膜的外包或內(nèi)凹，將異物包圍進(jìn)入細(xì)胞。吞入物通常是較大的顆粒。吞噬作用只限于幾種特殊的細(xì)胞類型，如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。第二十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

胞飲作用（pinocytosis）是一種非選擇性的連續(xù)攝取細(xì)胞外基質(zhì)中液滴的內(nèi)吞過程。吞入的物質(zhì)通常是液體或溶解物。

入侵機(jī)體細(xì)胞的細(xì)菌、病毒、死亡的細(xì)菌、組織碎片、偶氮色素都可通過吞噬作用被細(xì)胞清除。第二十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日外來毒物以何種方式通過細(xì)胞膜，主要取決于毒物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)及各種組織細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)特征。第二十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

第二節(jié)吸收

吸收(absorption)：指外源化學(xué)物從接觸部位的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程。

外源化學(xué)物與營養(yǎng)素和具有生物學(xué)重要性的物質(zhì)在吸收機(jī)理方面并無差別。

吸收途徑(染毒途徑)主要有：①R道；②消化道；③皮膚；毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)也用特殊途徑——④注射(腹腔/靜脈/肌肉/皮下)…第二十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日吸收

環(huán)境化學(xué)物經(jīng)各種途徑透過機(jī)體的生物膜而進(jìn)入血液的過程稱為吸收。主要通過消化道、呼吸道和皮膚吸收

1、消化道吸收是吸收環(huán)境化學(xué)物的主要途徑。消化道的任何部位均有吸收作用，主要在小腸。第二十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日經(jīng)胃腸道吸收的外源化合物主要通過下列轉(zhuǎn)運(yùn)方式：（1）簡單擴(kuò)散

是外源化學(xué)物在胃腸道吸收的主要方式。（2）濾過

小腸粘膜細(xì)胞膜上有直徑0.4nm左右的親水性孔道，分子量100左右，直徑小于親水性孔道的小分子，可隨同水分子一起濾過而被吸收。（3）主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)體需要的某些營養(yǎng)物質(zhì)如糖類、氨基酸、核酸、無機(jī)鹽可由腸道通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度梯度被吸收，少數(shù)外源化學(xué)物，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)或性質(zhì)與體內(nèi)所需的營養(yǎng)物質(zhì)非常相似，也能通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入機(jī)體。（4）胞吞作用

偶氮色素及某些微生物毒素可通過胞吞作用進(jìn)入腸粘膜上皮細(xì)胞。第二十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

影響吸收的因素：（1）消化道中的酶類和菌叢，可改變某些化學(xué)物毒性（2）胃腸道內(nèi)容物的種類和數(shù)量、排空時間、蠕動狀態(tài)。（3）環(huán)境化學(xué)物的溶解度和分散度。分散度大，易于吸收。第二十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日首過清除（firstpasselimination)：經(jīng)胃腸道吸收的外源性化學(xué)物質(zhì)通過門脈系統(tǒng)首先到達(dá)肝臟，首先進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，再進(jìn)入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過消除。到達(dá)靶器官的毒物原型數(shù)量減少，明顯影響毒效應(yīng)的性質(zhì)和輕度。第二十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

二、經(jīng)呼吸道吸收

是生產(chǎn)性毒物和大氣污染物進(jìn)入機(jī)體的主要途徑。每人每天氣體交換量平均10～12m3

之多，一般勞動強(qiáng)度的工人8小時需呼吸10m3

空氣。

肺泡數(shù)量多（約3億個），總表面積大（50～100m2），壁?。?層細(xì)胞），毛細(xì)血管豐富，毛細(xì)血管與肺泡極為接近（10μm），空氣在肺泡內(nèi)流速慢。所以毒物經(jīng)肺吸收極快。

第二十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日2、呼吸道吸收：主要在肺。吸收最快的是氣體、小顆粒氣溶膠和脂/水分配系數(shù)高的物質(zhì)。不同形態(tài)的化學(xué)物質(zhì)經(jīng)呼吸道吸收的機(jī)制不同

吸收特點(diǎn)：吸收的外來化合物直接進(jìn)入血液循環(huán)而分布全身，與胃腸道吸收不同。

主要方式：簡單擴(kuò)散第三十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日1、氣態(tài)物質(zhì)（氣體和蒸氣）主要以簡單擴(kuò)散的形式吸收。影響因素：①水溶性影響吸收（作用）部位。

②

肺泡-血液物質(zhì)濃度(分壓)差。

③氣態(tài)物質(zhì)在血中溶解度；吸收第三十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日④血-氣分配系數(shù)

(blood-gaspartitioncoefficient)：

氣態(tài)物質(zhì)在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，在血液中與肺泡氣中的濃度之比。

系數(shù)越大，越容易被吸收。

如乙醇血?dú)馀鋽?shù)1300，乙醚15，CS25，乙烯0.4，說明乙醇＞乙醚＞CS2＞乙烯肺泡吸收。

吸收第三十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

⑤肺通氣量(R頻率和深度)；對血?dú)夥峙湎禂?shù)高的化學(xué)物質(zhì)尤為重要。

⑤血流量，血?dú)馀鋽?shù)小的氣體物質(zhì)肺吸收速率主要取決于經(jīng)肺血流量(灌注限制性)。

吸收第三十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

2、氣溶膠

影響因素主要是顆粒大小和水溶性。

顆粒大小影響沉積部位。

水溶性影響吸收速度。

Φ≥5μm→鼻咽部沉積，在有纖毛的鼻表面粘液層，通過纖毛運(yùn)動推動不容性顆粒物。這些顆粒物和經(jīng)口吸入的顆粒物在數(shù)分鐘內(nèi)被咽下。吸收第三十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

Φ2～5μm→肺的氣管支氣管區(qū)域沉積，主要通過R道纖毛部分的粘液層逆向運(yùn)動而被清楚，顆粒物最終可隨咳痰動作排出體外，也可能被吞咽并在胃腸道吸收。

Φ≤1μm→肺泡→①吸收入血；②巨噬C吞噬→粘液纖毛遠(yuǎn)端的提升裝置→清除；③淋巴系統(tǒng)→清除。吸收第三十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日顆粒物→上R道炎癥、肺炎(如錳塵)、肺肉芽腫(如鈹塵)、肺癌(如石棉塵、鎳塵)、肺塵埃沉著病(如二氧化硅塵)、過敏性肺部疾患。

可溶性有毒顆粒物→吸收入血→中毒。不溶性顆粒物→肺塵埃沉著病。吸收第三十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

3、皮膚吸收

皮膚對化學(xué)物的通透性較弱，存在脂質(zhì)屏障。四氯化碳、有機(jī)磷農(nóng)藥等可經(jīng)皮膚吸收皮膚吸收的兩條途徑：（1）表皮（2）毛囊、汗腺、皮脂腺主要是經(jīng)表皮吸收。

經(jīng)皮吸收→多層C→真皮→血管、L管。

表皮角質(zhì)層是吸收的限速屏障。第三十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

經(jīng)皮吸收過程分2個階段：

穿透階段：第一階段（滲透相）：毒物透過表皮進(jìn)入真皮。幾乎所有毒物都是通過簡單擴(kuò)散通過角質(zhì)層。

與脂溶性有關(guān)。脂溶性越大越易滲透，與分子量成反比。吸收第三十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日吸收階段：第二階段（吸收相）：擴(kuò)散通過表皮較深層(顆粒層、棘層、生發(fā)層)、真皮→血管、L管→體循環(huán)。擴(kuò)散速度受血流、C間液體運(yùn)動、與真皮成分的相互作用等影響。此相，組織液、淋巴液主要成分是水，所以與毒的水溶性有關(guān)。

同時具有脂溶性和水溶性的毒物，容易通過皮膚吸收。吸收第三十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日其他影響因素

①表皮損傷→吸收↑；

②皮膚潮濕→角質(zhì)層結(jié)合水增加3～5倍→通透性增加2～3倍；皮膚充血、炎癥增加吸收。

③不同部位皮膚，毒物通透性不同，陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底；

④環(huán)境溫濕度

⑤不同物種→皮膚通透性不同，大鼠、兔＞貓，豚鼠、豬、猴≈人。吸收第四十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

四、其他途徑吸收

腹腔、皮下、靜脈、肌肉染毒。

靜脈注射：瞬時、完全、直接進(jìn)入入血，分布全身。

腹腔注射：腹腔血流豐富、表面積大，吸收迅速，經(jīng)肝臟(首過效應(yīng))代謝，進(jìn)入體循環(huán)；

皮下、肌肉注射：吸收較慢，直接進(jìn)入體循環(huán)。

通過比較化學(xué)物經(jīng)不同途徑染毒的毒性，可獲得關(guān)于吸收、生物轉(zhuǎn)化、排泄的初步信息。吸收第四十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日四、分布與貯存（一）分布（distribution）環(huán)境化學(xué)物被吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血液和淋巴的流動分散到全身各組織的過程稱為分布。

同種化學(xué)物在體內(nèi)不同器官分布不同，不同化學(xué)物分布也不同，這與組織的血流量、親和力及其他因素有關(guān)。在分布的開始階段，血液供應(yīng)豐富的器官化學(xué)物濃度最高，隨時間延長，分布取決于化學(xué)物與組織器官的親和力。第四十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

影響分布的另一主要因素是體內(nèi)屏障1、血腦屏障（blood－brainbarrier，BBB）

原因：腦部的毛細(xì)血管壁與一般的不同①

管壁由緊密聯(lián)合在一起的扁平內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，中間不留小孔，近似于生物膜②

管壁外側(cè)被星狀膠質(zhì)細(xì)胞緊密包圍，親脂性物質(zhì)易于通過③間液中蛋白質(zhì)濃度很低第四十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日2、胎盤屏障胎盤是由母體血液循環(huán)和胚胎胎盤之間的幾層細(xì)胞構(gòu)成。大部分外來化合物透過胎盤的機(jī)理是簡單擴(kuò)散，而胚胎發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，則通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入胚胎。第四十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（二）化學(xué)物的貯存

進(jìn)入血液的環(huán)境化學(xué)物大部分積聚在特定部位。

有的化學(xué)物對其積聚部位發(fā)生毒性作用——靶部位、靶器官（targetorgan）；

有的化學(xué)物對其積聚部位不發(fā)生毒性作用——貯存庫（storagedepot）。

主要有幾種：1、血漿蛋白

外來化合物進(jìn)入血液之后往往與血漿蛋白，尤其是血漿白蛋白結(jié)合，使之不易透過膜進(jìn)入靶器官，也影響化學(xué)物的

排泄、轉(zhuǎn)化及再分布。這種結(jié)合大多為可逆的非共價結(jié)合。第四十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，與血中游離化學(xué)物呈動態(tài)平衡。游離型化學(xué)物濃度與毒作用強(qiáng)度相關(guān)。

不同化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合有競爭性，結(jié)合力更強(qiáng)的化學(xué)物可取代已被結(jié)合的化學(xué)物，使之成為游離型而顯示毒性。如DDE(DDT代謝物)→競爭置換已與清蛋白結(jié)合的膽紅素→游離于血中→黃疸。吸收第四十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日氰離子（CN-），與細(xì)胞色素氧化酶的Fe3+結(jié)合，阻止其還原為二價鐵，使細(xì)胞色素失去傳遞電子的能力，阻斷生物氧化過程中的電子傳遞，使呼吸鏈中斷，組織細(xì)胞不能攝取和利用氧，引起細(xì)胞內(nèi)窒息。

第四十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日高鐵血紅蛋白Fe3+血CN-CN-＋S

硫氰酸酶硫氰酸鹽尿硫氰酸氧化酶高鐵血紅蛋白形成劑①供硫劑②“亞硝酸鈉—硫代硫酸鈉”療法：氰化高鐵血紅蛋白第四十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日(二)肝、腎作為貯存庫

肝腎組織C中含有特殊結(jié)合蛋白。

如肝C中的配體蛋白能與多種有機(jī)酸、有機(jī)陰離子、偶氮染料致癌物、皮質(zhì)類固醇結(jié)合。

肝腎還有可誘導(dǎo)蛋白——金屬硫蛋白，含有大量半胱氨酸，與金屬很強(qiáng)的結(jié)合能力?？膳cCd、Hg、Zn、Pb結(jié)合，腎小管免受損害，保護(hù)腎臟，耗竭時，毒物毒性增強(qiáng)。

肝腎既是外源化學(xué)物的貯存場所，又是有毒化學(xué)物轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。吸收第四十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日2、肝和腎含有特殊結(jié)合蛋白，如金屬硫蛋白（metallothiontin，MT），可與Zn、Cd、Hg、Pb結(jié)合。第五十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日(三)脂肪組織作為貯存庫

脂溶性有機(jī)物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)。如，有機(jī)氯(氯丹、DDT、六六六)、多氯聯(lián)苯、多溴聯(lián)苯、二噁英(TCDD)等。

化學(xué)物在脂肪中貯存可降低在靶器官中的濃度。對肥胖者毒性比消瘦者低。但當(dāng)脂肪迅速動用時，血中濃度突然增加，中毒。

吸收第五十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日(四)骨骼作為貯存庫

外源化學(xué)物的性質(zhì)決定其在骨中的沉積和貯存有無損害作用。

骨氟↑→氟骨癥；

放射性鍶→骨肉瘤/其他腫瘤。

骨骼是氟、鍶的靶器官。

Pb對骨無毒性——單純的貯存庫(貯存器官)。吸收第五十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日３.毒物在組織中的貯存的意義

對急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器官中的外源性化學(xué)物的濃度；貯存庫的毒物與血漿中的毒物之間存在動態(tài)平衡，當(dāng)血漿中的游離毒物被除之后，貯存庫中的化學(xué)物就會重新釋放進(jìn)入血液，而成為血液中游離型毒物的來源，具有潛在的危害。第五十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日五、化學(xué)物的排泄

排泄是外來化合物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。

主要途徑：腎——尿液，肝——膽汁；其他：汗液、乳汁、唾液、淚液及胃腸道分泌物、呼吸道。腎臟是主要的排泄器官。

第五十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日1、腎小球被動濾過：大部分外來化合物或其代謝產(chǎn)物均可通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管2、腎小管重吸收

3、腎小管排泄

：即為腎小管主動分泌，此種主動轉(zhuǎn)運(yùn)可分為兩種系統(tǒng)，一為供有機(jī)陰離子化學(xué)物質(zhì)（有機(jī)酸）轉(zhuǎn)運(yùn)；一為供有機(jī)陽離子化學(xué)物質(zhì)（有機(jī)堿）轉(zhuǎn)運(yùn)。（一）經(jīng)腎隨尿排出第五十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（二）經(jīng)肝隨膽汁排泄外來化合物隨同膽汁進(jìn)入小腸后，可能有二種去路：①隨糞便排出；②進(jìn)行腸肝循環(huán)。再有一部分外來化合物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，出現(xiàn)在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將一部分結(jié)合物水解，則外來化合物可重新被吸收并進(jìn)入腸肝循環(huán)。(腸肝循環(huán))

肝（對化學(xué)物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化形成的一部分代謝產(chǎn)物）門靜脈系統(tǒng)

膽汁

小腸

糞便95％膽汁酸可被重吸收重吸收第五十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（三）其他排泄途徑1、肺：許多氣態(tài)外來化合物可經(jīng)呼吸道排出體外。其經(jīng)肺排泄的主要機(jī)理是簡單擴(kuò)散，排泄的速度主要決定于氣體在血液中的溶解度、呼吸速度和流經(jīng)肺部的血液速度。

2、乳汁：許多外來化合物可通過簡單擴(kuò)散進(jìn)入乳汁。有機(jī)氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯(lián)苯類、咖啡堿和某些金屬都可隨同乳汁排出。

3、頭發(fā)、指甲：可富集汞、銅、砷等毒物

4、

未被吸收的化學(xué)物經(jīng)糞便排出

第五十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第二節(jié)毒物動力學(xué)一、基本概念1、毒物動力學(xué)（toxicokinetics)：用數(shù)學(xué)方法研究毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等代謝過程隨時間變化的規(guī)律。目的：了解毒物在體內(nèi)的消長規(guī)律，為毒物的安全性評價提供依據(jù)。第五十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日2、室(房室，compartment)將機(jī)體作為一個系統(tǒng)，按動力學(xué)特點(diǎn)分為若干部分，每個部分稱為室。劃分依據(jù)：毒物轉(zhuǎn)運(yùn)速率是否近似。第五十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日一室模型：毒物轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，能迅速與體內(nèi)各組織達(dá)到平衡二室(或多室)模型：毒物在不同組織和器官中的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同。將血流豐富，能與血液迅速達(dá)到分布平衡的組織和器官與血液一起，稱為中央室(ⅰ)；其它血流量少毒物穿透速率慢的組織，稱為周邊室(ⅱ)。第六十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日3、幾個主要參數(shù)（１）表觀分布容積（Vd,apparentvolumeofdistribution):以血毒物濃度計(jì)算應(yīng)占有的體液容積。Vd=D/C(L,ml,或L/kg,ml/kg)式中：D—體內(nèi)毒物總量；

C—血液中毒物濃度Vd越大，表明毒物容易與組織或器官結(jié)合，血液中濃度低．第六十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（２）消除速率常數(shù)(Ke)：單位時間內(nèi)毒物在體內(nèi)的消除數(shù)量與體內(nèi)數(shù)量的比例常數(shù)。

Ke=(dD/dt)/D

（3）半衰期（T1/2)：某中毒物在體內(nèi)含量減少一半所需要的時間。與消除速率常數(shù)(K)成反比：T1/2=0.693/Ke一般親水性毒物半衰期短，親脂性毒物半衰期長。第六十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日(4):AUC（血濃度-時間曲線下的面積）對血液中的化學(xué)物濃度與時間作圖，其曲線下的面積.

單位為：μg·min/mL;意義為：對毒物的吸收量；面積計(jì)算方法：梯形法、重量法、積分法。一室模型：AUC=

c0/

ke

（5）消除率(CL,clearancerate)：單位時間內(nèi)毒物消除量與血漿中毒物濃度之比

Cl=消除速率／血漿濃度＝dD/dt/C=KeD/C=KeVd

=D/AUC第六十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日4、一級速率過程線性動力學(xué)模型符合一級速率過程。其公式為：

dc/dt=－keC式中：dC/dt—化學(xué)物濃度隨時間變化率；

ke

—速率常數(shù)；

C—體內(nèi)化合物濃度。第六十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日二、一室模型(單室模型)

將機(jī)體視為單一的室,指外來化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，能迅速均勻地分布于整個機(jī)體之中。1、模型假設(shè)毒物直接進(jìn)入血液；毒物迅速分布并在各組織和器官中建立平衡。2、可用于描述：毒品靜脈注射；一些口服藥品。第六十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日3、模型：消除速度與與血液中毒物濃度成正比lgC(mg/L)t(min)積分得：C=C0*e-ket

對數(shù)化得：

InC=InC0－ket

或lgc0斜率：K/2.303第六十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日進(jìn)一步可求得分布容積，消除率，半衰期等：CL=Ke*VdT1/2=0.693/K第六十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日CASE-1大鼠靜脈注射某化學(xué)物50mg/kg，在不同時間取血樣測定血漿中化學(xué)物濃度血漿中某化學(xué)物濃度實(shí)測值和計(jì)算值μg/ml時間/h實(shí)測值cLnc時間/h實(shí)測值cLnc10.31-1.1750.16-1.8320.26-1.3560.14-1.9730.23-1.4780.10-2.3040.18-1.71100.07-2.66第六十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日血漿中某化學(xué)物濃度與時間曲線圖第六十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日生物半衰期t1/2=0.693/ke=0.693/0.1655=4.19h血濃度-時間曲線面積AUC=c0/ke=0.37/0.1655=2.2356μg·h·ml-1第七十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日表觀分布容積Vd=D0/C0=50/0.37=135.14L/kg清除率CL=D0/AUC=Vd·Ke=50/2.2356=135.14*0.1655=22.37第七十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日CASE-2：磺溴酞(BSP)靜脈推注0.01mg/g后，各時點(diǎn)測定結(jié)果見下表：T/min235101520C(mg/Kg)10.510.95.74.12.21.1lnc2.352.391.741.410.790.095第七十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第七十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日求：分布容積，消除率和半衰期解：首先以lnc對t擬合，求得直線回歸方程：

InC=In0.1318－0.115t,r=-0.999,又得c0=0.1318mg/mlCL=KVd=0.087T1/2=0.693/K=6.02min第七十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日三、兩室模型１、假設(shè)：毒物直接進(jìn)入血液；將機(jī)體分為中央室和周邊室。毒物進(jìn)入血液后，迅速向中央室分布，濃度迅速下降，稱為分布相（－階段）；此后，血漿毒物濃度緩慢下降，反映毒物從體內(nèi)得排除過程，稱為消除相（－階段）．２、應(yīng)用多數(shù)毒物在體內(nèi)得運(yùn)轉(zhuǎn)符合兩室模型。３、模型中央室，C1周邊室，C２K12K21KaK10第七十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

，—分布相和消除相的速率常數(shù)A，B—中央室和周邊室的初始濃度。

C0=A+B第七十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日應(yīng)用舉例

某大鼠體重３００g,靜注化學(xué)物６.0mg,血漿中該化合物的濃度變化：時間t(h)C(mg/L)C-擬合值012.233.099.1412.380.253.652.940.713.630.52.852.800.052.8512.562.5422.102.0941.401.4260.660.66

請用適當(dāng)模型，描述其代謝動力學(xué)過程，并計(jì)算模型參數(shù)．第七十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第七十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第三節(jié)生物轉(zhuǎn)化

外來化合物在體內(nèi)經(jīng)過一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程稱為生物轉(zhuǎn)化，或稱為代謝轉(zhuǎn)化。所形成的衍生物即代謝物。生物轉(zhuǎn)化具有兩面性

生物轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在肝臟，其次是腎、肺，胃腸道、血液、皮膚也有弱的代謝過程。第七十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日一、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型

四種：氧化、還原、水解、結(jié)合。兩階段（兩相）。（一）氧化

氧化可分為由微粒體混合功能氧化酶催化和非微粒體混合功能氧化酶催化的兩種氧化反應(yīng)。第八十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日1、微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase,MFO)

又稱為混合功能氧化酶或微粒體單加氧酶。MFOs催化的氧化反應(yīng)是使被氧化的化合物分子中增加一個氧原子，故也稱單加氧酶。在這一過程中還需要NADPH提供電子，使細(xì)胞色素P-450還原，并與底物形成復(fù)合物，才能完成這一反應(yīng)過程。

RH＋NADPH＋H+＋O2→ROH＋H2O＋NADP+第八十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日混合功能氧化酶是細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個酶系，組成較為復(fù)雜，主要有細(xì)胞色素P-450氧化酶，也稱為細(xì)胞色素P-450依賴性單加氧酶，還有還原型輔酶Ⅱ－細(xì)胞色素P-450還原酶。此外還含有微粒體FDA－單加氧酶，它不含有細(xì)胞色素P-450，而含有黃素腺嘌呤二核苷酸，代替細(xì)胞色素P-450參與單加氧酶反應(yīng)。許多外來化合物都可經(jīng)混合功能氧化酶催化，加氧形成各種羥化物。羥化物將進(jìn)一步分解，形成各種產(chǎn)物，因此氧化反應(yīng)可能有各種類型.第八十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日2.非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)

肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些專一性不太強(qiáng)的酶，可催化某些外來化合物的氧化與還原。例如醇脫氫酶、醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等。

肝細(xì)胞胞液中含有單胺氧化酶和雙胺氧化酶，可催化胺類氧化，形成醛類和氨。第八十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（1）醇脫氫酶醇脫氫酶（AlcoholDehydrogenase，ADH）可催化醇類氧化成醛或酮。反應(yīng)過程中需要輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ。上述反應(yīng)為可逆反應(yīng)，當(dāng)達(dá)到平衡時，易于出現(xiàn)逆向反應(yīng)。ADH是一種含鋅酶，位于胞漿，分布于肝臟、腎臟、肺臟及胃粘膜。

第八十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（2）醛脫氫酶（ALDH）醛脫氫酶（AldehydeDehydrogenase，ALDH）：以輔酶Ⅰ為輔酶催化醛類的氧化反應(yīng)，并形成相應(yīng)的酸類。肝細(xì)胞的胞液和線粒體中都含有醛脫氫酶。因攝入乙醇經(jīng)醇脫氫酶催化而形成的乙醛將繼續(xù)氧化，主要由線粒體中的乙醛脫氫酶催化。第八十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日ALDH在人群中具有多態(tài)性，黃種人大約有45-53%的人Glu487變成Lys487，因點(diǎn)突變而缺乏ALDH活性，因此他們在飲酒后易產(chǎn)生紅暈綜合征、醉酒以及酒精中毒。其原因就是乙醛迅速堆積，乙醛促進(jìn)兒茶酚胺釋放，造成局部血管因釋放兒茶酚胺而擴(kuò)張。乙醇對機(jī)體的毒性主要來自乙醛。戒酒硫（disulfiram）可抑制醛脫氫酶，使體內(nèi)乙醛濃度增高，造成不適而戒酒。另外，頭孢類抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫樣反應(yīng)。第八十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日胺氧化酶胺氧化酶（amineoxidase）：可催化單胺類和二元胺類氧化反應(yīng)，形成醛類。根據(jù)底物不同，可分為單胺氧化酶和二元胺氧化酶。單胺氧化酶（MAO）：存在于肝、腎、腸和神經(jīng)組織的線粒體中；二胺氧化酶：存在于肝、腎、腸和神經(jīng)組織的胞液中。它們可將伯、仲、叔胺等脂肪族胺類氧化脫去胺基，形成相應(yīng)的醛類,并釋放出NH3。第八十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（二）還原反應(yīng)一般情況下，機(jī)體細(xì)胞處于有氧狀態(tài)，生物轉(zhuǎn)化以MFOS催化的氧化反應(yīng)為主。在某些特定的局部環(huán)境中也可以發(fā)生還原反應(yīng)?？杀贿€原的化合物主要是含有硝基－NO2、偶氮基－N=N和羰基－C=O的外來化合物以及二硫化物、亞砜化合物等。催化反應(yīng)的是還原酶或非酶反應(yīng)，系NADPH、NADH等生物還原劑作用的結(jié)果。第八十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日1、羰基還原反應(yīng)：醛、酮還原成醇2、含氮基團(tuán)還原反應(yīng)：（1）硝基還原反應(yīng)：各種硝基還原酶，NADPH或NADH是供氫體。（2）偶氮還原反應(yīng)：偶氮還原酶（3）N－氧化物還原3、含硫基團(tuán)還原反應(yīng)：二硫化物、亞砜化合物可在體內(nèi)被還原。4、含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)

5、無機(jī)化合物還原：五價砷化合物中的砷也可被還原成三價砷。第八十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（2）醛脫氫酶（ALDH）醛脫氫酶（AldehydeDehydrogenase，ALDH）：以輔酶Ⅰ為輔酶催化醛類的氧化反應(yīng)，并形成相應(yīng)的酸類。肝細(xì)胞的胞液和線粒體中都含有醛脫氫酶。因攝入乙醇經(jīng)醇脫氫酶催化而形成的乙醛將繼續(xù)氧化，主要由線粒體中的乙醛脫氫酶催化。第九十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日ALDH在人群中具有多態(tài)性，黃種人大約有45-53%的人Glu487變成Lys487，因點(diǎn)突變而缺乏ALDH活性，因此他們在飲酒后易產(chǎn)生紅暈綜合征、醉酒以及酒精中毒。其原因就是乙醛迅速堆積，乙醛促進(jìn)兒茶酚胺釋放，造成局部血管因釋放兒茶酚胺而擴(kuò)張。乙醇對機(jī)體的毒性主要來自乙醛。戒酒硫（disulfiram）可抑制醛脫氫酶，使體內(nèi)乙醛濃度增高，造成不適而戒酒。另外，頭孢類抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫樣反應(yīng)。第九十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日胺氧化酶胺氧化酶（amineoxidase）：可催化單胺類和二元胺類氧化反應(yīng)，形成醛類。根據(jù)底物不同，可分為單胺氧化酶和二元胺氧化酶。單胺氧化酶（MAO）：存在于肝、腎、腸和神經(jīng)組織的線粒體中；二胺氧化酶：存在于肝、腎、腸和神經(jīng)組織的胞液中。它們可將伯、仲、叔胺等脂肪族胺類氧化脫去胺基，形成相應(yīng)的醛類,并釋放出NH3。第九十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（三）水解反應(yīng)

有許多毒物，如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解，水解后毒性大為降低。水解反應(yīng)不需要消耗代謝能量。在血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在。酯酶、酰胺酶是廣泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分別水解酯類和胺類。第九十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日2、酰胺類水解反應(yīng)：

酰胺是－COOH中-OH被－NH2置換形成的，

RCONHR→RCOOH+R’－NH23、水解脫鹵反應(yīng)1、酯類水解反應(yīng)：

RCOOR’→RCOOH+R’OH是許多有機(jī)磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式。第九十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日Epoxidehydrolase+H2OOHOHO環(huán)氧水解酶（epoxidehydrolases）能夠水合芳香和脂肪族的環(huán)氧化合物，在不需要輔助因子的情況下，形成反式二醇類化合物。

4、環(huán)氧化物的水化反應(yīng)第九十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（四）結(jié)合反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)是進(jìn)入機(jī)體的外來化合物在代謝過程中與某些其它內(nèi)源性化合物或基團(tuán)發(fā)生的生物合成反應(yīng)。含有羥基、氨基、羰基以及環(huán)氧基的代謝物最易發(fā)生。在結(jié)合反應(yīng)中需要有輔酶與轉(zhuǎn)移酶并消耗代謝能量。第九十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日外來化合物在代謝過程中可以直接發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，也可先經(jīng)過第一階段反應(yīng)(第一相反應(yīng))后再進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)(第二相反應(yīng)).

一般情況下，通過結(jié)合反應(yīng)，一方面可使外來化合物分子上某些功能基團(tuán)失去活性以及喪失毒性；另一方面，大多數(shù)外來化合物通過結(jié)合反應(yīng)，可使其極性增強(qiáng)，脂溶性降低，加速由體內(nèi)的排泄過程。但也有化學(xué)物經(jīng)過結(jié)合反應(yīng)形成致癌物，有些化學(xué)物經(jīng)反應(yīng)后脂溶性增加，不易排出，尤其是酸、醇類化合物。第