北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心

以左氧氟沙星為對(duì)照，研究加替沙星注射液對(duì)血糖影響的研究

----藥品與不良反應(yīng)的因果關(guān)系的分析性研究案例北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心北京市藥品評(píng)價(jià)中心張黎明2010年7月第一部分

加替沙星、左氧氟沙星基本情況8-甲氧基氟喹諾酮第四代喹諾酮類抗菌藥物1999年12月在美國上市2001年2月在加拿大上市臨床上主要用于由敏感病原體所致的各種感染性疾病加替沙星最主要：影響患者血糖代謝(包括血糖升高、血糖降低、血糖紊亂)。美國FDA曾4次修改其說明書。2006年

5月4日，百時(shí)美施貴寶公司宣布基于商業(yè)原因停止生產(chǎn)和銷售加替沙星。這是最近幾年氟喹諾酮類藥物繼“替馬沙星（溶血性貧血，腎功能衰竭，低血糖血癥）、格帕沙星（Q-T間期延長）、曲伐沙星（肝毒性）、阿拉沙星（肝毒性）”4個(gè)撤市藥品，以及“司帕沙星（Q-T間期延長，光毒性）、洛美沙星（嚴(yán)重的光毒性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)）”2個(gè)限制使用藥品以外，是第5個(gè)被撤市的氟喹諾酮類抗菌藥物。加替沙星安全性問題2003年上市相關(guān)產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號(hào)248個(gè)：其中原料藥32個(gè)，片劑46個(gè)，膠囊23個(gè)，注射劑144個(gè)，滴眼液3個(gè)；共涉及生產(chǎn)企業(yè)85家。加替沙星在我國的情況2007年1月23日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于修訂加替沙星制劑說明書的通知》（國食藥監(jiān)注[2007]42號(hào)）對(duì)加替沙星制劑說明書增加了“在糖尿病患者中禁用”警示語；對(duì)加替沙星說明書進(jìn)行修改：除了糖尿病以外，服用加替沙星時(shí)與血糖代謝異常相關(guān)的其他危險(xiǎn)因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥（特別是降血糖用藥），具有這些危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)該密切監(jiān)控血糖；如果用加替沙星治療的任何患者發(fā)生低血糖或者高血糖的癥狀和體征，必須立刻進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?，并?yīng)該停用加替沙星。FDA宣布此藥因商業(yè)原因在美國撤市，并未說明藥品的安全性如何

加替沙星撤市的真正原因是什么

國內(nèi)該藥在大量使用，SFDA如何決策？

是否有必要也采取撤市措施？本研究是國家局立項(xiàng)課題《國家藥品不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)管理方案研究》(2006.9-2008.3)的組成部分；以國家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)加替沙星制劑修改說明書的時(shí)間為界分別對(duì)加替沙星進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究和前瞻性隊(duì)列研究加替沙星重點(diǎn)監(jiān)測(cè)課題簡介目的：研究加替沙星注射液的安全性方法：回顧性研究（2005年9月1日～2006年8月31日）前瞻性研究（2007年5月1日～2007年10月31日）對(duì)照藥品：左氧氟沙星注射劑研究思路左氧氟沙星和加替沙星均為氟喹諾酮類藥品中的較優(yōu)秀品種。左氧氟沙星的臨床安全性是氟喹諾酮類藥品中最好的品種，抗菌作用較強(qiáng)良好的安全性和抗菌活性使之成為氟喹諾酮類藥品中的經(jīng)典品種。其藥理特性與加替沙星基本相同，故采用左氧氟沙星注射劑作為對(duì)照藥對(duì)照藥品：左氧氟沙星管理單位：北京市藥品評(píng)價(jià)中心負(fù)責(zé)方案的制定、組織、培訓(xùn)、質(zhì)量控制；技術(shù)支持單位：北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院負(fù)責(zé)方案的技術(shù)水平和數(shù)據(jù)的分析處理；

現(xiàn)場調(diào)查組長單位：回顧性隊(duì)列研究：北京大學(xué)第一醫(yī)院前瞻性隊(duì)列研究：衛(wèi)生部北京醫(yī)院管理路線第二部分回顧性隊(duì)列研究方便迅速,一次調(diào)查可同時(shí)涉及多種因素資料靠回憶得來,有時(shí)可靠性較差。由果推因,不能直接估計(jì)因果關(guān)系,只能提供線索?；仡櫺躁?duì)列研究的方法具備有回顧性(花時(shí)間短)和前瞻性(資料可靠)兩方面的優(yōu)點(diǎn)回顧性隊(duì)列研究:研究對(duì)象:根據(jù)其在過去某時(shí)點(diǎn)的特征或暴露情況而入選并分組的從已有的記錄中追溯從那時(shí)開始到其后某一時(shí)點(diǎn)或直到研究當(dāng)時(shí)為止這一期間內(nèi),每一成員的死亡或發(fā)病情況。性質(zhì)上相當(dāng)于從過去某時(shí)點(diǎn)開始的前瞻性隊(duì)列研究的隨訪但實(shí)際是在現(xiàn)在調(diào)查過去的既成事實(shí),這時(shí)暴露與疾病或死亡均已成事實(shí)回顧性隊(duì)列研究北醫(yī)第三院首鋼醫(yī)院豐臺(tái)醫(yī)院華信醫(yī)院積水潭醫(yī)院京煤集團(tuán)總醫(yī)院北京潞河醫(yī)院北京世紀(jì)壇醫(yī)院煤炭部總醫(yī)院宣武醫(yī)院安貞醫(yī)院復(fù)興醫(yī)院天壇醫(yī)院友誼醫(yī)院北京醫(yī)院中日友好醫(yī)院組長單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院參與回顧性研究醫(yī)療機(jī)構(gòu)：17家1、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1.1病例選擇1.2研究藥品1.3研究方法1.4安全性指標(biāo)1.5不良反應(yīng)/事件1.6數(shù)據(jù)處理1.7質(zhì)量控制加替沙星組為2005年9月1日～2006年8月31日入院并且在此期間使用加替沙星注射劑的患者，性別、年齡、病種不限；左氧氟沙星組為2005年9月1日～2006年8月31日入院并且在此期間使用左氧氟沙星注射劑的患者，性別、年齡、病種不限，但病例數(shù)必須與當(dāng)月加替沙星組病例數(shù)相同，并且為隨機(jī)抽取病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：同一次住院期間分別使用加替沙星和左氧氟沙星注射劑的病例。剔除標(biāo)準(zhǔn)：除外不良反應(yīng)原因，用藥不足72h者。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)----病例入選標(biāo)準(zhǔn)：查閱病歷填寫加替沙星組調(diào)查表，分別計(jì)算加替沙星每月的調(diào)查病例數(shù)從左氧氟沙星病例中，隨機(jī)抽取和當(dāng)月加替沙星相等的病例數(shù)并完成病例調(diào)查。研究方法：

實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、白細(xì)胞分類及計(jì)數(shù)，于給藥前和停藥后各記錄1次檢查結(jié)果。血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。于給藥前和停藥后各記錄1次檢查結(jié)果。重點(diǎn)為血糖(Glu)：于給藥前和給藥中、停藥后記錄所有空腹早餐前血糖檢查結(jié)果。安全性指標(biāo)：包括實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖檢查指標(biāo)

記錄給藥前和停藥后的心率、PR間期、QRS間期、QT間期及心電圖診斷。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖檢查異常而有臨床意義時(shí)，應(yīng)作為不良反應(yīng)/事件記錄，同時(shí)要記錄伴隨治療。所有異常的檢查都記錄至緩解、穩(wěn)定或出院為止。心電圖檢查指標(biāo)

嚴(yán)重程度以三度等級(jí)進(jìn)行分級(jí)(輕，中，重)：輕度：輕微的反應(yīng)或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無需治療；中度：ADR癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有一定損傷，易恢復(fù)；重度：重要器官如心臟、肝臟、腎臟、腦、脊髓等臟器的損害，致殘、致畸、致癌、危及生命的、可引起后遺癥的ADR。不良反應(yīng)/事件

因果關(guān)系評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)和無法評(píng)價(jià)（參見國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）。嚴(yán)重不良反應(yīng)包括以下各種情況：住院治療、延長住院時(shí)間、致殘、勞動(dòng)力喪失、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。藥品不良反應(yīng)發(fā)生率：肯定、很可能、可能3項(xiàng)合計(jì)計(jì)算藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)/事件雙錄入原始數(shù)據(jù)，經(jīng)邏輯審核無誤后，利用SPSS11.0軟件按照性質(zhì)不同進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。對(duì)兩組內(nèi)各自用藥前后各項(xiàng)指標(biāo)變化、兩組間各項(xiàng)指標(biāo)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)處理

2結(jié)果2.1基本情況分析2.2加替沙星使用劑量2.3安全性評(píng)價(jià)2.4藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況項(xiàng)目加替沙星組(n=952)左氧氟沙星組(n=952)年齡（歲）59.2±17.357.9±18.3男性(%)536(56.3％)471(50%)體重（kg）66.7±13.764.4±12.3民族漢族(%)930(97.7%)938(98.5%)其他民族(%)22(2.3%)14(1.5%)藥品不良反應(yīng)史

有(%)66(6.9%)81(8.5%)

無(%)729(76.7%)712(74.8%)

不詳(%)147(15.4%)149(15.7%)感染疾病

呼吸系統(tǒng)感染(%)279(29.3%)258(27.1%)

泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染(%)64(6.7%)39(4.1%)

其他感染(%)233(24.5%)253(26.7%)預(yù)防用藥(%)376(39.5%)402(42.2%)糖尿病

有(%)195(20.5%)178(18.7%)

無(%)757(79.5%)774(81.3%)心血管疾病

有(%)417(43.8%)406(42.6%)

無(%)535(56.2%)546(57.4%)表1.1加替沙星組和左氧氟沙星組一般臨床資料表2.2加替沙星使用劑量劑量（g/d）人數(shù)構(gòu)成比(%)0.1（g/d）30.30.2（g/d）464.80.3（g/d）242.50.4（g/d）83587.70.8（g/d）20.2不詳424.4合計(jì)952100.0說明書要求的規(guī)定，加替沙星的日劑量應(yīng)不超過400mg血糖結(jié)果評(píng)價(jià)選擇26例血糖資料較完整、受降糖藥干擾少的病例進(jìn)行評(píng)價(jià)。加替沙星組與給藥前比較，給藥后患者每天的血糖值變化無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)。同樣，左氧氟沙星組的血糖值變化也無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)。

其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評(píng)價(jià)選擇153例實(shí)驗(yàn)室檢查資料較完整的患者進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。與給藥前比較，給藥后患者的WBC、ALT、AST、BUN、CREA變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同樣，左氧氟沙星組的實(shí)驗(yàn)室檢查變化也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。安全性評(píng)價(jià)

心電圖評(píng)價(jià)選擇40例心電圖檢查資料較完整、受原患疾病和抗心率失常藥干擾較少的患者進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。與給藥前比較，給藥后患者的心率、PR間期、QRS間期、QT間期變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同樣，左氧氟沙星組的心電圖檢查變化也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。安全性評(píng)價(jià)

表1.3發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)和程度組別發(fā)生不良反應(yīng)受試者[%](與藥物相關(guān))發(fā)生不良反應(yīng)受試者總數(shù)和程度(與藥物相關(guān))加替沙星組

(N=952)31[3.26]輕度

14中度

14重度

0總

28左氧氟沙星組

(N=952)11[1.06]輕度

6中度

5重度

0總

11不良反應(yīng)件數(shù)[不良反應(yīng)發(fā)生率%](與藥物相關(guān))不良反應(yīng)名稱加替沙星組左氧氟沙星組內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病血糖升高13[1.36]4[0.42]血糖降低5[0.53]0[0.00]血糖紊亂2[0.21]1[0.11]過敏反應(yīng)皮疹，瘙癢2[0.21]4[0.42]口腔粘膜水腫0[0.00]1[0.11]消化系統(tǒng)疾病惡心、嘔吐3[0.32]0[0.00]循環(huán)系統(tǒng)疾病靜脈炎1[0.11]0[0.00]胸悶，心慌1[0.11]1[0.11]血液系統(tǒng)疾病白細(xì)胞減少1[0.11]0[0.00]合計(jì)28[2.94]11[1.16]表1.4與調(diào)查藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率與左氧氟沙星相比，加替沙星血糖升高、血糖降低和血糖異常的發(fā)生率有顯著差異（P<0.05）血糖異常的危險(xiǎn)性超過左氧氟沙星4倍以上（oddsratio,4.064；95％置信區(qū)間，1.519到10.874）本研究所獲得的加替沙星和左氧氟沙星引起血糖異常的危險(xiǎn)性比值比（OR）結(jié)果與國外文獻(xiàn)相似；由于是回顧性研究，血糖資料不完整，提示加替沙星組在用藥前后的血糖變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要在前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。討論第三部分前瞻性研究整體介紹首先根據(jù)研究對(duì)象在加入研究時(shí)的暴露情況分組通過直接觀察或其他信息渠道確定其中在某段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的病例或死亡最后比較各組的發(fā)病率或死亡率。1、前瞻性隊(duì)列研究組長單位：衛(wèi)生部北京醫(yī)院

成員單位：宣武醫(yī)院、安貞醫(yī)院、天壇醫(yī)院、友誼醫(yī)院首鋼醫(yī)院、豐臺(tái)醫(yī)院、華信醫(yī)院、西苑醫(yī)院潞河醫(yī)院、積水潭醫(yī)院、世紀(jì)壇醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、2、參與研究醫(yī)療機(jī)構(gòu)（13家）入選標(biāo)準(zhǔn)：加替沙星組為2007年5月1日～2007年10月31日入院,使用加替沙星注射液的住院患者,年齡（18歲以上）、性別、病種不限；左氧氟沙星組為與加替沙星患者同─時(shí)段住院者，年齡（18歲以上）性別、病種不限，但病例數(shù)與加替沙星組病例數(shù)相同，并且為隨機(jī)抽取病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：同次住院期間使用加替沙星和左氧氟沙星注射液的病例。3、研究對(duì)象：多中心、前瞻性隨訪研究。由于涉及倫理學(xué)及經(jīng)費(fèi)等問題，本研究設(shè)計(jì)的前瞻性隨訪研究為觀察性研究，即對(duì)臨床醫(yī)生的治療行為（包括藥品規(guī)格，生產(chǎn)廠家，用藥時(shí)間等）不進(jìn)行任何干預(yù)。4、研究設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、白細(xì)胞分類及計(jì)數(shù)。于給藥前和停藥后各監(jiān)測(cè)記錄1次。血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血糖(Glu)。于給藥前和停藥后各監(jiān)測(cè)記錄1次。重點(diǎn)監(jiān)測(cè)血糖(Glu):于給藥前和給藥中、停藥后記錄空腹早餐前血糖時(shí)間界定（1）給藥前：治療前最近1次檢查結(jié)果；（2）給藥中:治療第4天檢查結(jié)果。（3）給藥后：治療結(jié)束后第1天檢查結(jié)果。5、安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)使用EpiData軟件雙錄入原始數(shù)據(jù)，經(jīng)邏輯審核無誤后，利用SPSS11.0軟件按照性質(zhì)不同進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料用Х2檢驗(yàn)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6數(shù)據(jù)處理第四部分

加替沙星對(duì)住院患者血糖影響的前瞻性隊(duì)列研究低血糖：空腹血糖<2.77mmol/l正常血糖：空腹血糖值在2.77-6.1mmol/l空腹血糖受損：空腹血糖值在6.1-7.0mmol/l高血糖：空腹血糖值≥7.0mmol/l相關(guān)概念界定用藥后高血糖：指用藥前為正常血糖或空腹血糖受損，用藥后為高血糖用藥后血糖升高：指用藥前為正常血糖，用藥后為空腹血糖受損或高血糖；或用藥前為空腹血糖受損，用藥后為高血糖用藥后血糖降低：指用藥前為高血糖，用藥后為空腹血糖受損或正常血糖；或用藥前為正常血糖，用藥后為低血糖；或用藥前為空腹血糖受損，用藥后為正常血糖用藥后低血糖：指用藥前為正常血糖或空腹血糖受損、高血糖，用藥后為低血糖本研究不考慮血糖的微小變化，只有血糖值升高或降低超出用藥前分類范圍時(shí)，才認(rèn)為發(fā)生了血糖改變用藥后血糖變化1患者一般臨床資料在不干擾臨床醫(yī)生治療的前提下,研究期間共收集到475例血糖完整的病例（研究人數(shù):3926例）加替沙星組230例（1963例）左氧氟沙星組245例（1963例）一、結(jié)果項(xiàng)目加替沙星組（n=230）左氧氟沙星（n=245）P值年齡（歲）65.0±15.365.3±15.60.826體重（公斤）65.4±12.465.6±13.40.920性別（男性）135（58.7%）141（57.6%）0.800家族不良反應(yīng)（不詳）197（85.7%）213（86.9%）0.684個(gè)體不良反應(yīng)（有）51（22.2%）52（21.2%）0.802糖尿病患者62（26.9%）61（24.9%）0.609加替沙星組和左氧氟沙星組基線情況用藥前血糖分類情況合計(jì)低血糖正常血糖空腹血糖受損高血糖加替沙星組1（0.43%）92（40.0%）30（13.04%）107（46.52%）230左氧氟沙星組1（0.41%）103（42.04%）36（14.69%）105（42.86%）245合計(jì)219566212475加替沙星組和左氧氟沙星組用藥前血糖水平患者的分布兩組間低血糖、正常血糖、空腹血糖受損及高血糖的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)提示兩組患者用藥前血糖分布一致加替沙星組（n=230）左氧氟沙星組（n=245）P值RiskRatio（95%CI）用藥后高血糖32（13.91%）16(6.53%)0.0082.13（1.20-3.78）用藥后血糖升高43(18.70%)24(9.80%)0.0051.91（1.20-3.04）用藥后血糖降低51(22.17%)90（36.73%）0.00050.60（0.45-0.81）用藥后低血糖01（0.4%）--兩組用藥后血糖水平變化患者的例數(shù)兩組間用藥后高血糖、血糖升高及血糖降低的患者所占比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義血糖降低發(fā)生率加替沙星組低于左氧氟沙星組，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義用藥過程中血糖波動(dòng)合計(jì)持續(xù)升高先高后低先低后高持續(xù)下降加替沙星組2（0.87%）24（10.43%）27（11.74%）7（3.04%）60（26.09%）左氧氟沙星1（0.41%）22（8.98%）16（6.53%）7（2.86%）46（18.78%）P值0.610.590.050.900.06兩組用藥前、中、后血糖波動(dòng)情況比較分析加替沙星組用藥過程血糖發(fā)生先低后高的比率高于左氧氟沙星組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)用加替沙星后，容易發(fā)生血糖先低后高的波動(dòng)。項(xiàng)目非糖尿病人（n=168）糖尿病人（n=62）P值年齡（歲）66.35±15.9361.26±12.890.026個(gè)體不良反應(yīng)（有）37（22.3%）14（23.7%）0.207肝功能ALT（U/L）36.16±59.2137.17±47.600.910AST（U/L）45.55±59.5659.47±97.360.316腎功能BUN（mmol/L）8.45±6.229.57±7.550.288CREA（umol/L）75.17±47.8384.67±46.140.185230例加替沙星組糖尿和非糖尿患者基本特征比較提示加替沙星對(duì)兩組患者血糖代謝的影響基本相同。1、結(jié)果提示:排除各種發(fā)生血糖代謝紊亂的危險(xiǎn)因素后,加替沙星組血糖升高的發(fā)生率高于左氧氟沙星組(P<0.01);2、分析用藥過程中，血糖波動(dòng)結(jié)果，提示加替沙星組發(fā)生血糖先降低后升高的比例高于左氧氟沙星組(P=0.05)，此結(jié)果與國內(nèi)外大多數(shù)相關(guān)研究相一致;三、結(jié)論3、左氧氟沙星致血糖降低的發(fā)生率高于加替沙星(P<0.001),雖然有文獻(xiàn)報(bào)告左氧氟沙星存在致低血糖血癥的危險(xiǎn),但其發(fā)生率高于加替沙星尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。4、在關(guān)注加替沙星的同時(shí),不應(yīng)忽視左氧氟沙星對(duì)血糖代謝的影響。結(jié)論5、本研究與國外一些相關(guān)的研究均提示:糖尿病患者與非糖尿病患者在使用加替沙星后,發(fā)生血糖代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。加替沙星對(duì)非糖尿病患者可能存在安全隱患。本研究的結(jié)果雖然受糖尿病和非糖尿病患者用藥前的一些基本情況如年齡、性別等因素的影響,但仍不能忽視本結(jié)果帶來的警示:結(jié)論1、修改的加替沙星說明書將糖尿病列為用藥禁忌,未提示加替沙星對(duì)其他人群尤其是對(duì)于非糖尿病患者血糖的影響,而非糖尿病患者發(fā)生血糖代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)與糖尿病患者相同;加替沙星對(duì)血糖代謝的影響可能是其自身固有的特性,而且對(duì)糖尿病和非糖尿病患者無選擇性;因此,臨床醫(yī)生在應(yīng)用加替沙星時(shí)更應(yīng)注意和觀察其對(duì)非糖尿病患者血糖的影響,以保證用藥安全。結(jié)論提示：2、左氧氟沙星存在致低血糖的風(fēng)險(xiǎn),臨床也應(yīng)予以關(guān)注。結(jié)論提示：第五部分其他分析結(jié)果簡介普查，回顧性研究和前瞻性研究中，加替沙星引起的不良反應(yīng)表現(xiàn)除血糖異常外，還包括過敏反應(yīng)，循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病等。均為說明書記載回顧性研究出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為輕度或中度；前