實施GMP的常見問題及分析

實施GMP的常見

問題及分析藥業(yè)生產(chǎn)管理中心2021年6月25日星期三8時38分20秒主要內(nèi)容GMP實施跟蹤評估總述企業(yè)實施GMP難點、重點及分析企業(yè)實施GMP常見問題及分析GMP實施跟蹤評估總述時間：2021年4月10日至2021年5月30日企業(yè)：通過新版GMP認證：河南同源制藥輔仁藥業(yè)〔玄武基地〕輔仁懷慶堂制藥開封制藥輔仁藥業(yè)〔鹿邑基地〕本次GMP實施跟蹤評估結果

GMP實施跟蹤評估總述我們熟知GMP是制藥企業(yè)生產(chǎn)的入門和許可條件，所有藥企必須通過國家GMP認證，關鍵在于之后是否嚴格執(zhí)行。這些問題的出現(xiàn)提醒我們更要不斷的學習、持續(xù)改進，把GMP中的每一條標準切實執(zhí)行到實處。GMP，重在持續(xù)改進企業(yè)實施GMP難點、重點及分析環(huán)境監(jiān)控產(chǎn)品除菌過濾〔滅菌〕前微生物污染水平的控制

實驗室樣品、試劑、試液管理物料與產(chǎn)品的放行文件管理環(huán)境監(jiān)控新版GMP對藥品生產(chǎn)環(huán)境的要求第一百九十七條生產(chǎn)過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制；應當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險；無菌附錄第三十條應當按照氣鎖方式設計更衣室，。無菌附錄第三十一條氣鎖間兩側的門不得同時翻開。可采用連鎖系統(tǒng)或光學或〔和〕聲學的報警系統(tǒng)防止兩側的門同時翻開。無菌附錄第三十四條。。。應當在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應當定期記錄或者歸入有關文檔中。目的:GMP中規(guī)定原料藥、制劑以及局部醫(yī)療器具必須在特定環(huán)境下生產(chǎn)，特別是無菌藥品均采用無菌生產(chǎn)工藝，為維護藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)環(huán)境的穩(wěn)定性、確保藥品質(zhì)量平安，對潔凈區(qū)環(huán)境質(zhì)量采取合理的控制措施和評價非常重要。環(huán)境監(jiān)測是用來評估生產(chǎn)環(huán)境控制是否有效的一個工具。為了使?jié)崈魠^(qū)的環(huán)境質(zhì)量能得到有效控制并被客觀評價，應對他進行全面監(jiān)控。潔凈環(huán)境檢測確認與日常監(jiān)控內(nèi)容高效空氣過濾器泄漏與完整性室內(nèi)空氣潔凈度；空氣的流動速度與室內(nèi)換氣次數(shù)；潔凈室內(nèi)空氣自凈時間；空氣差壓；室內(nèi)溫/濕度；潔凈室內(nèi)外表與空氣中微生物藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)的空氣潔凈度劃分為四個級別：室內(nèi)空氣潔凈度空氣懸浮粒子監(jiān)測要求：新版GMP附錄1第十條懸浮粒子測試方法測試方法1GB/T16292－2021醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測試方法取樣點數(shù)對于取樣點數(shù)為2-9個的取樣點，應遵循95%的置信限度要求，超過9個取樣點的，可以不計算置信限度；取樣點計算可以采用ISO的方法，也可按照下表確定：GB/T16292－2021要求：采樣點的數(shù)目不得少于2個，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個采樣點的采樣次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同。布點位置的風險：靜態(tài)應力求均勻，不得少于最少采樣點數(shù)，動態(tài)測試根據(jù)生產(chǎn)及工藝關鍵操作區(qū)設置。取樣量：潔凈度測試采樣點布置參考圖

ISO14644對各級別下每個采樣點的采樣量的規(guī)定：

以為例！潔凈/無菌環(huán)境的日常監(jiān)測集中式與分布式塵埃粒子(可包括浮游菌)方案比較參考建議：使用分布式監(jiān)測系統(tǒng)關鍵區(qū)內(nèi)空氣懸浮粒子取樣點位置選擇來自FDA指南在已滅菌產(chǎn)品、容器和密封件暴露、污染風險最大點進行測試距操作點1英尺范圍內(nèi)對操作帶來產(chǎn)品粉塵的處理凍干洗瓶傳輸軌道取樣位置環(huán)境監(jiān)控形式在線監(jiān)測：生產(chǎn)過程中A/B級動態(tài)監(jiān)測離線監(jiān)測：B、C、D級區(qū)在線監(jiān)測差壓測試潔凈室壓差的設置原那么以能夠有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量風險為目標；工藝操作需要保持一定的差壓產(chǎn)生粉塵、濕空氣和有毒有害氣體的區(qū)域與正常區(qū)域(功能間)之間保持相對負壓，但差壓數(shù)值不一定要求相差10Pa以上；多品種同時生產(chǎn)用生產(chǎn)區(qū)域如口服固體生產(chǎn)，用差壓來控制活性粉塵溢出；不同潔凈區(qū)域間保持>10Pa的差壓〔法規(guī)要求〕；差壓計安裝于有人員或物料流動經(jīng)過的通道，通常是氣鎖室或傳遞窗及傳送帶口等位置；差壓計安裝在氣鎖室低潔凈度一側門外墻上，指示氣鎖室隔離的兩個區(qū)域間差壓入后圖；A限于軋蓋B-無菌操作區(qū)C-配制區(qū)D-清洗區(qū)CNC-外包區(qū)(無要求)>10>10>10A級A送風A送風304515>10差壓關系圖差壓測試機組過濾器壓差初效、中效、高效；房間壓差壓差調(diào)試不符合設計要求，可能影響房間的潔凈度，特別是潔凈級別較高的A/B級潔凈室，需要通過壓差測試來檢查；房間壓差測試測試狀態(tài)動態(tài)、靜態(tài)；測試時間空調(diào)系統(tǒng)送、排風機運轉正常，室內(nèi)氣壓穩(wěn)定；測試儀器精度1Pa的傾斜式微壓計或其它微壓計；氣鎖室差壓的設置梯度式氣鎖室用于普通物流，空氣由高潔凈往低潔凈流動；負壓氣鎖室用于既需要兩潔凈區(qū)域互不影響又要求防止有害物溢出；正壓氣鎖室用于需要兩潔凈區(qū)域嚴格要求互不影響；外清室(E級)潔凈工藝走廊或功能間(D/C動態(tài))梯度氣鎖室(D/C)隔離屏障物流P△P>10Pa功能間(區(qū))(D動態(tài))功能間(區(qū))(C動態(tài))負壓氣鎖室(D)隔離屏障物流P△P>xPaP△P>xPa外清室(E級)潔凈工藝走廊或功能間室(D/C動態(tài))正壓氣鎖室(D/C)隔離屏障物流△P>xPaPP△P>xPa潔凈區(qū)域間的差壓測試(氣鎖室形成的區(qū)域間差壓>10Pa)更衣氣鎖室在哪？法規(guī)對更衣室氣鎖和空氣差壓設置的規(guī)定：進入更衣室潔凈區(qū)域的要求附錄1第五條無菌藥品生產(chǎn)的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區(qū),…。(氣鎖應在第一間潔凈室之前)更衣室潔凈區(qū)域形成的位置附錄1第三十條應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，…..。更衣室后段的靜態(tài)級別應當與其相應潔凈區(qū)的級別相同。(穿衣)差壓要求新版GMP第四十八條…潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。….潔凈更衣室差壓檢測例更衣前室(可不設)脫外衣更鞋氣鎖室穿潔凈衣室(D/C靜態(tài))脫外衣更鞋氣鎖室穿潔凈衣室(D/C靜態(tài))更衣氣鎖室(可不設)△P>10PaP△P>xPaPP△P>10PaP△P>xPa普通CNC區(qū)域潔凈功能區(qū)域鞋凳潔凈/無菌區(qū)域差壓監(jiān)測站；考慮傳統(tǒng)習慣和新版GMP的要求,最好將標準機械式差壓表內(nèi)置差壓記錄儀的機械和電子合二為一，實現(xiàn)集中監(jiān)控、自動報警和記錄；差壓監(jiān)測方案比較參考建議：因自控系統(tǒng)中加報警，違反控制和監(jiān)測不能二合一原那么，且存在與現(xiàn)場機械差壓表讀數(shù)不一致風險。用帶報警功能數(shù)字化差壓表可以較好的滿足GMP對差壓監(jiān)測的要求。差壓測試(續(xù))帶有報警功能的壓差監(jiān)控集中安裝在非潔凈區(qū)，減少對潔凈區(qū)環(huán)境的影響。壓差計我們應該如何監(jiān)測壓差？每天查看崗位人員打印的壓差曲線，查看是否有不良趨勢。每天早晚各查看一次潔凈區(qū)房間的壓差儀表，并記錄。如果出現(xiàn)壓差超警戒限、糾偏限的情況，應及時調(diào)查原因，如需要，啟動偏差調(diào)查程序。溫濕度測試

室內(nèi)溫濕度主要影響產(chǎn)品工藝條件和細菌的繁殖條件、以及由操作舒適度帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響第四十二條廠房應當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。第四十八條應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。溫濕度測試儀器通風干濕球溫度計，自記式溫濕度計、手持式多點溫濕度測試測試狀態(tài)動態(tài)、靜態(tài)標準符合URS中對工藝提出的具體需求存在的風險應關注動態(tài)，注意房間內(nèi)工藝設備的產(chǎn)熱、產(chǎn)濕情況測試點數(shù)不夠，結果缺乏代表性，特別是關鍵的溫室、冷度等溫度控制要求較高的區(qū)域測試位置：距離墻面超過，離地面高度的統(tǒng)一層面;不同高度的幾個層面;代表性的地點室內(nèi)送風口處;室中心;室內(nèi)回風口處;室內(nèi)傳感器處(與顯示儀表比較);操作點;測試點數(shù)潔凈室溫濕度現(xiàn)場監(jiān)測站；潔凈室溫濕度的監(jiān)測最好集成溫濕度指示；記錄；報警(聲、光、電多種方式)；報告的全部功能；我們應該如何監(jiān)測溫濕度？每天查看崗位人員打印的溫濕度曲線，查看是否由不良趨勢。每天早晚各查看一次潔凈區(qū)房間的溫濕度儀表，并記錄。如果出現(xiàn)溫濕度超警戒限、糾偏限的情況，應及時調(diào)查原因，如需要，啟動偏差調(diào)查程序。潔凈室(區(qū))的溫度控制在18～26℃,相對濕度控制在45%～65％為宜或應與其生產(chǎn)及工藝要求相適應。以破壞有利于細菌生長的條件潔凈/無菌環(huán)境的微生物測試沉降菌浮游菌外表微生物〔人員除外〕人員外表微生物新版GMP要求：附錄1無菌藥品第十一條應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和外表取樣法〔如棉簽擦拭法和接觸碟法〕等。動態(tài)取樣應當防止對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。對外表和操作人員的監(jiān)測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。。。。。。附錄1無菌藥品第十二條應當制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。微生物監(jiān)測合格標準沉降菌被動式取樣、只能作為定性測試，數(shù)據(jù)準確性較差，對空氣環(huán)境破壞小。因此沉降碟放置時間,不少于4H,并對其單個沉降菌碟暴露時間進行確認，保證暴露后的培養(yǎng)基不會因失水等原因影響微生物的生長。沉降菌A、B級區(qū)：整個生產(chǎn)過程監(jiān)測C、D級區(qū)：按照當時車間的狀態(tài)進行監(jiān)測、監(jiān)測時間不小于4小時浮游菌工作原理〔主動采樣〕：抽真空，空氣進入；微生物與培基撞擊后粘在培養(yǎng)基上面；取出培養(yǎng)皿在線監(jiān)測離線監(jiān)測

浮游菌采樣量在線監(jiān)測培養(yǎng)皿的傳遞：部件安裝之前，按照物料傳遞SOP將沉降菌、浮游菌用碟子傳入A級區(qū)域內(nèi)。監(jiān)測時間按照生產(chǎn)時間長短制定，一般為生產(chǎn)過程的前中后按照規(guī)定的采樣時間，將培養(yǎng)皿放入浮游菌采樣器中，蓋上浮游菌采樣蓋，完成采樣后，取出培養(yǎng)皿，蓋上培養(yǎng)皿蓋子生產(chǎn)結束后將培養(yǎng)皿取出，標注取樣點編號、取樣時間和日期、取樣人通過呼吸帶或者不銹鋼桶包裝帶出潔凈室培養(yǎng)皿最正確的傳遞方式培養(yǎng)皿外包裝按要求經(jīng)過消毒以后，按以下方式雙人操作傳入A級區(qū)〔在滅菌前包裝兩層包裝〕：消毒外包裝，人員手消毒后，撕開或用滅菌過的刀片劃開物料外層包裝。將袋口朝向A區(qū)的物料傳遞口。注意：翻開外層包裝的人員不得接觸物料的內(nèi)層包裝。另一人先消毒雙手，然后通過傳遞口對面的隔離手套，取出物料的內(nèi)包裝，將物料放置到A區(qū)的存放平臺。注意：取出物料內(nèi)包裝的人員不得接觸物料的外層包裝。通過隔離手套，翻開物料的內(nèi)層包裝，將物料參加或放置到各使用點。外表微生物采樣方法擦拭法：定量檢測，適用于不規(guī)那么外表：如無菌室內(nèi)建筑構造外表、設備、器具、人皮膚外表一般擦拭面積：50×50mm/每個點接觸碟法:定量檢測，適用于平整的規(guī)那么性外表：一般預灌裝接觸平板〔RodacPlate〕尺寸：15X55mm，單位面積：25cm2；接觸碟法：適用于平整規(guī)那么外表取樣〔55cm/翻開碟蓋，使無菌培養(yǎng)基與取樣面直接接觸，均勻按壓接觸碟底板，確保培養(yǎng)基外表與取樣點外表均勻充分接觸，接觸10s，蓋上碟蓋，標注取樣點編號、取樣日期和時間、取樣人。取樣完成后需用蘸有70%乙醇的紗布擦拭取樣外表，除去殘留培養(yǎng)基〕擦拭法：不規(guī)那么外表取樣首先用無菌生理鹽水濕潤無菌藥簽〔擠壓棉簽不得有水〕，然后用無菌藥簽頭按在取樣外表上，擦拭面積5×5cm2，取樣時用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣外表。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個外表。翻轉藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直。擦拭完成后，折斷藥簽，將藥簽頭放入盛有10ml無菌生理鹽水的試管中，并用螺旋蓋旋緊密封。貼上標簽，標注相關信息。棉簽擦拭方法第一步第二步取樣時間：生產(chǎn)結束后取樣位置：墻面、地面、設備取樣完成之后，標注：取樣點編號、取樣日期和時間、取樣人人員外表微生物附錄1無菌藥品第二十五條個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū)，應當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監(jiān)測結果證明這種方法的可行性。操作期間應當經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。取樣方法：接觸碟法取樣位置：雙手手指、頭部、口罩、肩部、前臂、手腕、眼罩〔55cm/90cm〕取樣時間：每次離開B級區(qū)域取樣結束后在培養(yǎng)皿蓋子上注明：名字、取樣位置、取樣日期和時間，裝入呼吸袋封口。取樣和評價方法沉降碟容器取樣目的提供有意義的數(shù)據(jù)，以發(fā)現(xiàn)由特定工序、設備、材料和工藝所帶來的實際或潛在的污染。取樣點位置的選擇取樣點的設置原那么取決于潔凈室的設計和生產(chǎn)流程；易導致產(chǎn)品受污染的位置；可以靠近但不要接觸產(chǎn)品，干擾操作。日常監(jiān)測點應考慮的因素：最可能導致產(chǎn)品微生物污染的地點工藝中最容易長菌的地點從統(tǒng)計學角度看，可輪流取樣位置？清潔、消毒/滅菌時，效果最差的部位？導致污染擴散的活動？在某位點的取樣操作，是否會污染產(chǎn)品，或使測試數(shù)據(jù)失真？是否只應在生產(chǎn)結尾換班時取樣？無菌生產(chǎn)取樣方案(USP34的建議)*相當于歐盟的B級-54-非無菌生產(chǎn)取樣方案(PDA第13號技術報告對非無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境監(jiān)測建議頻率)環(huán)境監(jiān)測頻率例如(續(xù))環(huán)境監(jiān)測頻率例如(續(xù))微生物警戒限度與糾偏限度

警戒限度：用以指示環(huán)境中的微生物水平是否有偏離正常水平的可能性。如超過，至少應予以調(diào)查。糾偏限度：一旦超出，表示環(huán)境中微生物污染水平已嚴重偏離正常水平，對產(chǎn)品質(zhì)量污染風險增大。必須立即采取糾偏措施。制定依據(jù)：警戒限以正常監(jiān)測數(shù)據(jù)為根底，并賦予一定的平安系數(shù)。通常，糾偏限度可設為警戒限的2倍，但不得高于參照性標準/法定文件提到的指導值。定期復查：在規(guī)定周期內(nèi)對限度的可行性進行復查使用趨勢分析調(diào)查環(huán)境變化趨勢，并采取相應措施內(nèi)控限度可以提高，也可以降低警戒限/糾偏限的統(tǒng)計學設定法臨界值法〔Cut-offValueApproach〕以柱狀圖模式給出一個時期內(nèi)的所有數(shù)據(jù)，取5%-1%原那么取最近100個采樣數(shù)據(jù)，以第95區(qū)間和第99區(qū)間作為警戒限度和糾偏限度例如：C級區(qū)的浮游菌〔簡化方法〕--標準要求：小于100個菌/立方米--將100個連續(xù)實測數(shù)據(jù)，由小到大排列，取95%的點值作為警戒限；99%的點值作為糾偏限。警戒限/糾偏限的統(tǒng)計學設定法正態(tài)分布法警戒限度＝平均值+2σ糾偏限度＝平均值+3σ適用于計數(shù)值較高的情形例如：文獻報導，微粒的測試，數(shù)值比較大，可采用此方法計算，還應考慮季節(jié)因素。也可根據(jù)本企業(yè)工藝、產(chǎn)品特點及監(jiān)測結果自己確定。數(shù)據(jù)趨勢分析-年度回憶審核發(fā)現(xiàn)不良趨勢，查找原因，采取措施或調(diào)整限度標準數(shù)據(jù)收集并經(jīng)評價后，由專業(yè)技術人員定期進行趨勢分析?？捎媒y(tǒng)計分析圖直觀地描述趨勢，并在圖中標出警戒限度及糾偏限度。根據(jù)趨勢分析結果，對清凈區(qū)的微生物及微粒做出總體的評估，必要時，可對限度進行調(diào)整。通過趨勢分析，可以直觀地看出潔凈區(qū)環(huán)境的受控情況，發(fā)現(xiàn)潛在的風險，查找原因并采取糾正措施，保證生產(chǎn)環(huán)境處于良好的受控狀態(tài)環(huán)境監(jiān)控關注點測試點位置確實定問題1日常監(jiān)測點布置數(shù)量是否有要求，是否按照A/B級區(qū)面積進行設置，有無計算原那么？有無具體的位置設定標準？參考意見目前很多人都會認為按照ISO14644要求，根據(jù)面積來計算取樣點。但他們可能忽略了ISO標準是用于級別確認的，即根據(jù)面積確定了取樣點數(shù)以后，需要將潔凈室按此等分，然后再進行檢測。測試的目的是確定系統(tǒng)大體的潔凈能力和可能的薄弱環(huán)節(jié)，為日常運行的動態(tài)監(jiān)控提供依據(jù)。平均分配的方法根本不適合于日常動態(tài)監(jiān)測。例如，一個存放消毒劑的位置需要象產(chǎn)品暴露處那樣去測試嗎？〔可根據(jù)質(zhì)量風險程度考慮〕問題2關于具體的位置設置；參考意見布點數(shù)量可以不等同于ISO14644要求，應該結合生產(chǎn)操作及動態(tài)煙霧試驗找出可能存在污染風險的位置，然后再加以確定，列入環(huán)境監(jiān)測方案，這才叫風險管理。具體位置應該采用與布點數(shù)量相同的原那么。至少應在空瓶區(qū)、灌裝區(qū)、裝載區(qū)等產(chǎn)品或內(nèi)包容器暴露處布點。問題3塵埃粒子檢測器探頭類型有何要求？其采樣量有何要求〔分、還是分〕？參考意見探頭通道應該包括0.5μm和5μm，采樣流量目前沒有要求，分、還是分均可。監(jiān)測是一個看總體是否受控的概念，出現(xiàn)異常情況時，要強化監(jiān)測，可能需要酌情增加額外取樣。測試按什么時間標準設定問題4日常監(jiān)測頻次是否有具體要求〔是按秒還是按照分鐘來監(jiān)測〕，是否有參考依據(jù)？參考意見日常監(jiān)測是為了及時發(fā)現(xiàn)異常結果，需要充分考慮到可接受的風險以及儀器的性能。通常，頻次以分鐘計算為好，在穩(wěn)定生產(chǎn)時，環(huán)境也是比較穩(wěn)定的，這樣測試所獲得的數(shù)據(jù)具有一定代表性，并方便于將測量值同設定的限度值進行比較。從理論上講，以秒〔或數(shù)秒〕為計數(shù)單位也可以，但這樣做很容易將偶發(fā)因素的誤差夸大〔儀表本身也有誤差，相當于HPLC測試基線的小波動〕，影響生產(chǎn)進度。數(shù)據(jù)打印要求問題5在線監(jiān)測數(shù)據(jù)是否需要打印，是實時打印還是定期打印，是否可用電子版進行記錄和保存，如保存電子版數(shù)據(jù)該保存的計算機系統(tǒng)是否需驗證？參考意見通常不采用列表打印方式，因為數(shù)據(jù)量太大。一般可以打印每批產(chǎn)品生產(chǎn)測試的圖表，從圖表中能夠看出變化趨勢及超標與否。計算機系統(tǒng)是需要驗證的，但不局限于數(shù)據(jù)保存，還應該包括整個系統(tǒng)的數(shù)據(jù)采集、處理、報警、存儲等各項功能。環(huán)境測試要求問題6按照新版GMP，潔凈區(qū)的微生物日常監(jiān)測中，浮游菌、沉降菌和房間外表檢測是否可任選一種，還是三種監(jiān)測方式均需要同時進行？參考意見應該是針對同一設施內(nèi)的同一道生產(chǎn)工序，均需要使用以上三種方式進行監(jiān)測，但并不一定是同時。象沉降碟那樣的取樣法，干擾很小，生產(chǎn)操作前放好，結束時收集即可。外表樣一般也是在生產(chǎn)結束時測試，正常生產(chǎn)過程中，不允許取樣，除非有特殊情況〔停機、檢修等〕，應防止取樣操作對生產(chǎn)的干擾。對平均值的理解問題7如何理解我國附錄中對微生物的要求“注〞-a.表中各數(shù)值均為平均值？參考意見這只是一種趨勢分析的概念，應看總體環(huán)境結果是否受控。如果一個結果出現(xiàn)異常，甚至很高，而其它結果均在合格范圍，應對這類異常的情況進行調(diào)查，不得以平均數(shù)掩蓋可能的風險。檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項地塞米松注射液〔14040101〕批生產(chǎn)記錄中無環(huán)境監(jiān)測的報告或記錄，且無法反映并追溯A級微生物動態(tài)監(jiān)測情況?！矡o菌藥品第11條〕原輔料一庫為陰涼庫，日常溫濕度監(jiān)控記錄上反映從3月25日開始，倉庫溫度均為19℃，均接近法定標準上限〔≤20℃〕。另該倉庫空調(diào)設置溫度為18℃，在該倉庫的溫濕度分布驗證文件中規(guī)定，溫度允許有3℃的波動〔而倉庫其他相關文件均沒有作出相關規(guī)定〕，原料一庫溫度可能存在超出范圍的情況。無菌灌裝產(chǎn)品在灌裝期間無環(huán)境控制未監(jiān)控微生物：現(xiàn)場凍干粉針二車間2021年4月17日生產(chǎn)注射用炎琥寧B級區(qū)現(xiàn)場未見到環(huán)境監(jiān)測；2021年4月16日生產(chǎn)注射用炎琥寧，環(huán)境監(jiān)測的沉降菌培養(yǎng)碟在編號為：01-021-06的生化培養(yǎng)箱中未見到，且編號為01-021-06的生化培養(yǎng)箱無使用記錄?！哺戒浺坏?0、11條〕質(zhì)量控制中心旋光度儀存放的房間溫度到達27℃，且無相應的溫度控制措施，測旋光度時要求溫度為20±0.5℃.〔第65條〕固體制劑車間1局部房間回風口過濾布與墻壁有很大的縫隙，不能有效的對回風進行過濾且過濾布較臟。如總混室回風口。(50條)小容量注射劑二車間灌封崗位A級區(qū)環(huán)境監(jiān)測不符合要求：灌裝機114.115.215局部時刻A級區(qū)風速、懸浮粒子超標，經(jīng)查看歷史記錄顯示有報警實際現(xiàn)場無報警指示，灌裝機114.115浮游菌4個采樣點只有位于安瓿出瓶這一個可以使用，其它無法翻開。B級區(qū)懸浮粒子沒有監(jiān)測，沉降菌按照布點要求為2個，現(xiàn)場只布一個點?！哺戒洘o菌藥品第10.11條〕產(chǎn)品除菌過濾（滅菌）前微生物污染水平控制在無菌藥品的生產(chǎn)中，防止微生物污染一直是生產(chǎn)企業(yè)關注重點。無菌是注射劑的主要質(zhì)量要求和平安性指標之一。按照藥典進行無菌檢查是存在局限性的：污染率越低，同樣的取樣量誤將產(chǎn)品判為合格的概率越高；在同一個污染率下，取樣量越大，以無菌實驗結果判斷批產(chǎn)品無菌的可信度就越高。產(chǎn)品除菌過濾〔滅菌〕前微生物污染水平的控制但是，對于污染率極低〔如1%〕的批產(chǎn)品，即使加大取樣數(shù)，提高的可信度也是微缺乏道的。同時，過多的取樣量也增加了實驗過程的污染概率，對無菌實驗結果的判斷同樣造成影響。從無菌藥品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)分析存在微生物污染的因素，有利于進行微生物污染控制，從而保證藥品的無菌水平。如何控制產(chǎn)品中除菌過濾〔滅菌〕前微生物污染的風險？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準〔2021年修訂〕無菌藥品附錄第五十二條應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質(zhì)量標準中應當包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查工程。第五十七條應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌〔或除菌過濾〕的間隔時間。應當根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。第五十八條應當根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控。必要時，還應當監(jiān)控熱原或細菌內(nèi)毒素。滅菌工藝的決策樹能否121℃，15分鐘濕熱滅菌121℃，15分鐘濕熱滅菌是否能否采用F0>8的濕熱滅菌，以到達SAL≤10-6采用F0>8的濕熱滅菌，以到達SAL≤10-6是否能否對藥液除菌過濾藥液除菌過濾及無菌灌封無菌原料，無菌配制無菌灌封是否大小容量注射劑大小容量注射劑凍干劑小容量注射劑滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關系滅菌或過濾前微生物污染途徑滅菌前〔過濾前〕微生物污染物料設備和生產(chǎn)過程生產(chǎn)環(huán)境污染產(chǎn)品特性與時間大、小容量注射劑和凍干粉針操作人員除菌過濾前微生物污染水平的監(jiān)控方法〔1〕監(jiān)控所有原料的微生物狀況要確定通過過濾除菌法生產(chǎn)的產(chǎn)品的無菌保證度，除了掌握過濾除菌器的對數(shù)下降值外，對過濾前產(chǎn)品的微生物污染水平也應予監(jiān)控，而對生產(chǎn)所用原料的菌檢將有利于預測除菌過濾前產(chǎn)品的微生物污染水平。在最初設計階段，應制定一個適當?shù)娜臃桨?，以便對一定批?shù)的原料逐一進行調(diào)查，掌握各種原料藥的微生物污染情況，批間差異、季節(jié)影響等有關情況。此后，根據(jù)這一階段的調(diào)查結果，設定微生物污染水平的允許范圍，然后定期進行確認。在正常生產(chǎn)時，那么僅能使用那些微生物污染在允許限度內(nèi)的原料。除菌過濾前微生物污染水平的監(jiān)控方法〔2〕監(jiān)控工藝用水的微生物和細菌內(nèi)毒素狀況應與原料一樣，事先監(jiān)控除菌過濾前的微生物和細菌內(nèi)毒素。用于清洗與產(chǎn)品相接觸的容器或器具的注射用水，還應考慮污染菌的耐熱性質(zhì)，因為一般清洗后的容器或器具，都應經(jīng)高壓蒸汽滅菌。水中微生物易于繁殖，因此應采用有效措施防止污染，并定期對生產(chǎn)用水的微生物水平等進行調(diào)查，這一點非常重要?！?〕監(jiān)控容器的微生物狀況采用除菌過濾的無菌產(chǎn)品，都是將藥液過濾后無菌灌裝至產(chǎn)品容器中，因此所用容器應無菌。有必要在設計階段對所用容器在剛購入或剛生產(chǎn)出時進行微生物污染狀況調(diào)查，以便根據(jù)調(diào)查結果選擇適當?shù)南礈旆椒皽缇椒?。物料的風險評估潛在風險微生物質(zhì)量缺陷后果：可導致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控產(chǎn)生風險的原因供給商質(zhì)量保證不完善注射用水系統(tǒng)設計或管理不完善管理措施〔無菌制劑〕采購標準應控制原輔料微生物限度供給商均應經(jīng)過篩選應每批檢查微生物含量，嚴格管理倉儲條件玻璃輸液瓶應注意防止淋濕和昆蟲污染注射用水宜80℃以上高速循環(huán)按照SOP對總回水口每日取樣，對其它使用點每周循環(huán)檢驗微生物和內(nèi)毒素風險水平通過年度質(zhì)量回憶評估常見問題：原料微生物含量接近限度風險：固體原料微生物分布不均勻，取樣可能缺乏代表性解決方法：增加取樣點案例：原料微生物限度超標調(diào)查偏差概述：某批號原料，微生物限度檢查102cfu/克，超出標準〔100cfu/g)偏差調(diào)查試驗器材，溶劑，培養(yǎng)基，檢驗過程，培養(yǎng)過程，讀數(shù)過程等都無偏差樣品取樣按SOP進行，系４個包裝的混合樣復試結果，87cfu/克，雖合格，但接近上限，不能檢查取平均值或取代初試結果措施：四個包裝分別取樣，分別檢驗微生物和細菌內(nèi)毒素結果：300，143，145，20cfu/g；細菌內(nèi)毒素合格鑒別：菌種較雜。結論：確信來源于原料，4號包裝可以使用，其余退供給商。CAPA：供給商審計與質(zhì)量提高藥液微生物污染水平測試及工藝時間限度管理在一定的條件下，微生物將根據(jù)時間成幾何級數(shù)的增長，因此“微生物污染水平監(jiān)測〞實質(zhì)也是一種時間間隔管理的實施方法。我們通過檢測藥液稀配后至除菌過濾〔滅菌〕前生產(chǎn)過程不同時段藥液的微生物數(shù)量，建立微生物隨時間的變化趨勢關系，找到到達污染控制限度的時間點，預留一定的平安時間作為內(nèi)部控制時限要求。無菌藥品除菌過濾〔滅菌〕與除菌過濾〔滅菌〕前產(chǎn)品的微生物污染程度有關，對除菌過濾〔滅菌〕前微生物污染狀況進行監(jiān)控是對產(chǎn)品作無菌評價的先決條件。滅菌〔過濾〕前各工序風險評估潛在風險：滅菌前微生物失控后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導致滅菌不徹底原因：設備清潔、消毒不當包裝容器清洗不當〔大、小容量注射劑〕生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入關鍵設備偏差殘留微生物在適宜的條件下繁殖管理措施〔監(jiān)控〕制定滅菌〔過濾〕前微生物含量警戒、糾偏、合格標準SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性樣品應反映最差情況年度質(zhì)量回憶可反映整體狀況管理措施〔防止微生物過度繁殖〕控制各步驟的時限選用可靠的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物含量樣品合理的生產(chǎn)安排管理措施〔設備清潔〕設備的狀態(tài)管理經(jīng)驗證的CIP和SIP方法/程序如何控制關鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等SOP詳細規(guī)定CIP、SIP的周期與有效期管理措施〔消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染〕潔凈區(qū)應有動態(tài)控制標準，并按方案監(jiān)控HVAC系統(tǒng)宜采用恒風量送風設計高效過濾器每年２次PAO或DOP測試封閉式生產(chǎn)設備減少人員接觸物料的時機風險評估通過對每年滅菌前微生物檢查結果的回憶性評價，可以證明風險是否得到了有效的控制通過生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回憶性評價，證明潔凈環(huán)境狀況良好通過關鍵生產(chǎn)設備偏差統(tǒng)計反映設備狀況舉例：小容量注射劑某基地XX小容量注射劑為非最終滅菌制劑，2ml生產(chǎn)線關鍵生產(chǎn)工藝流程為：稱量、濃配、超濾、稀配定容、過濾〔微生物負載濾器〕、除菌過濾、灌裝、滅菌檢漏。確定風險點無菌檢查并不能保證最終滅菌產(chǎn)品的無菌狀態(tài)。應當把成品的無菌檢查看做確保無菌的一系列控制措施中的最后一項措施。因此，滅菌前產(chǎn)品的微生物控制應當作為生產(chǎn)中最重要的質(zhì)量保證措施和正常生產(chǎn)的先決條件。經(jīng)過分析，對成品無菌可能產(chǎn)生影響的關鍵點為稀配液微生物污染水平。制定取樣方案

本次試驗方案模擬灌裝的時間為8小時，根據(jù)灌裝機的灌裝能力，確定生產(chǎn)批量為12萬支，按照xx注射液工藝規(guī)程組織生產(chǎn)。對生產(chǎn)當天的注射用水進行微生物限度檢查，生產(chǎn)環(huán)境進行監(jiān)測：溫度、濕度、塵埃粒子〔生產(chǎn)前、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)結束〕、風速〔生產(chǎn)前、生產(chǎn)結束〕沉降菌〔生產(chǎn)全過程〕，人員5指手套，接觸碟外表微生物〔生產(chǎn)結束〕。取樣點及取樣頻次樣品1：稀配罐內(nèi)的稀配液，自稀配定容結束后至生產(chǎn)結束，每隔1小時取樣檢測一次微生物量。樣品2：除菌過濾之前的藥液，即自微生物負載濾器過濾后的藥液，自灌裝開始至灌裝結束，每隔1小時取樣檢測一次微生物量。結果：微生物污染水平檢測結果見下表微生物量隨時間變化的趨勢圖我們通過檢測稀配罐藥液在生產(chǎn)過程不同時段藥液的微生物數(shù)量，8小時可以作為稀配液污染控制限度的時間點。討論：第0、1、2、3、4、5、6、7、8小時在稀配罐分別取樣進行微生物限度檢查，在第5小時后開始檢出微生物，數(shù)量為8cfu/100ml，隨時間增長微生物數(shù)量呈上升趨勢。在生產(chǎn)即將結束時檢測藥液的微生物數(shù)為369cfu/100ml。討論：第0、1、2、3、4、5、6、7、8小時對微生物負載過濾器過濾后的藥液分別取樣進行微生物限度檢查，在第6小時后開始檢出微生物，并隨時間增長呈上升趨勢。在生產(chǎn)即將結束時檢測藥液的微生物量為7cfu/100ml，符合除菌過濾前藥液小于10cfu/100ml微生物負荷要求。我們通過檢測除菌過濾前的藥液在生產(chǎn)過程不同時段的微生物數(shù)量，8小時可以作為除菌過濾前藥液污染控制限度的時間點，可以將7小時作為預留的平安時間作為內(nèi)部控制時限要求。案例：凍干劑無菌過濾前微生物超標原因調(diào)查樣品代表性〔取樣容器及準備、取樣過程〕檢驗過程〔培養(yǎng)基準備、檢驗、培養(yǎng)、讀數(shù)、鑒別、復檢對照、檢驗環(huán)境〕生產(chǎn)環(huán)境〔原料準備區(qū)、配制區(qū)〕有無異常〔維修、溫濕度、壓差、消毒、監(jiān)控數(shù)據(jù)〕設備〔稱量用容器的清潔和滅菌、配制設備的消毒，消毒液配制過程和效期〕人員和防護〔手套〕生產(chǎn)過程〔原料準備、配制的細節(jié)〕原料〔配制用水和原料含菌量〕配制過程驗證、取樣瓶密封完整性驗證污染原因分析來源于人員操作的概率較高產(chǎn)品質(zhì)量風險評估過濾膜完整性過濾膜微生物截留量估算產(chǎn)品無菌檢查和細菌內(nèi)毒素檢查糾偏措施檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷：1.制劑6車間產(chǎn)品未對生產(chǎn)過程中滅菌前的產(chǎn)品微生物污染水平進行監(jiān)控。〔無菌藥品58條，無菌藥品指南108頁〕。2.地塞米松注射液工藝規(guī)程與記錄中均為規(guī)定產(chǎn)品從開始配制到滅菌或除菌過濾的間隔時間?！矡o菌藥品57條〕3.無菌制劑關鍵原料質(zhì)量標準中未包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查工程?！矡o菌藥品第52條、參考無菌藥品指南P50、P106頁〕實驗室樣品、試劑、試液管理實驗室樣品的管理 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理標準品、對照品的管理實驗室樣品的管理樣品是檢驗工作的主要對象，樣品的代表性、有效性和完整性將直接影響檢測結果的準確性和可靠性，因此必須對樣品的取樣、接收、分發(fā)、貯存、識別以及樣品的處置等各個環(huán)節(jié)實施有效的控制，確保檢驗結果準確、可靠。樣品應有唯一性的標識，標明樣品的名稱，批號、來源等信息。樣品在整個流轉過程中應保存其標示。標識系統(tǒng)的使用確保樣品的可追溯性、準確性，以及不會出現(xiàn)混淆。接收樣品的控制。樣品的接收對實驗室的整個流程至關重要，收樣人員應檢查樣品的狀態(tài)、標識，確保樣品與送樣人的說明相符并適于測試，可以從樣品的請驗單、取樣記錄、樣品標簽等幾方面控制，保證樣品狀態(tài)，使樣品在流通的每個環(huán)節(jié)均清晰明確。

4.樣品的接收、領用、分發(fā)。實驗室應建立樣品的接收、領用、分發(fā)臺賬，以保證樣品在流轉過程中的可追溯性。

5.樣品的儲存。實驗室應有適當?shù)脑O施或設備存儲樣品。以保證樣品能在需要的環(huán)境條件下進行養(yǎng)護和存儲，不會在存儲、處置和準備過程中發(fā)生變質(zhì)、喪失或是損壞。當檢驗樣品〔貴重藥品、毒麻藥品、精神藥品、放射性藥品等〕需要平安防護時，實驗室應對平安存放配備相應的設施并嚴格執(zhí)行相關規(guī)定。6.樣品的處理。留樣EHS處理臺賬處理不當，會對環(huán)境、人員、產(chǎn)品信譽造成危害

1：樣品未按規(guī)定條件存儲，且樣品容器上無完整的狀態(tài)標識。如實驗室待檢樣品枯燥器中，存有兩包白色藥粉，只有簡單的批號，而無其他相應的標示。另有一樣品要求2-10℃保存，而現(xiàn)場該樣品在室溫下保存。2：質(zhì)量控制中心分樣室，分樣臺賬帳物不相符，很多成品賬上顯示結余0支，現(xiàn)場仍有實物存放。如注射用泮托拉唑鈉批號1404191，取樣100支，60支領用做無菌，40支領用做理化檢驗，結余0支，現(xiàn)場剩余支數(shù)18支。注射用泮托拉唑鈉批號1404223結余0支，現(xiàn)場剩余22支，1404231結余0支，現(xiàn)場剩余20支?！驳?22條〕3：天麻素注射液〔2ml：0.2g〕140301和140303批的留樣樣品觀察臺賬中記140支，現(xiàn)場抽查為560支。〔第225條〕檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項4.甘露醇批號：361401018取樣日期2021.02.21倉庫顯示合格取樣量70.6g，檢驗量32g，留樣量7.5g。取樣管理規(guī)程〔09-smp-01-016-00-00〕規(guī)定取樣量原那么上為檢驗用量和留樣量之和，檢驗用量原那么上不少于檢驗工程全檢量的兩倍，留樣量依據(jù)實際情況而定，通常不少于檢驗工程全檢量的兩倍。實際顯示數(shù)據(jù)與文件不符，且剩余31.1g物料無銷毀記錄(第222條)5.常溫留樣室空心膠囊批號14211901留樣日期2021.03.08儲存要求溫度10-25℃，濕度35-65%。常溫留樣室房間規(guī)定度0-30℃，濕度45-75%.房間濕度現(xiàn)場查看時為69%。常溫留樣室不能滿足膠囊的儲存條件。總之，樣品管理看似微缺乏道，但管理得當可以保障實驗室檢測工作清晰順暢，能大大提高實驗室的工作效率。試劑、試液、培養(yǎng)基、檢定菌的管理關注點1.實驗室應有試劑、培養(yǎng)基、菌種的管理規(guī)程，包括試劑的領用、登記、儲存。管理中做到帳物卡相符。例如1：質(zhì)量控制中心試劑庫TSA培養(yǎng)基賬上顯示67瓶，實數(shù)為44瓶，丙酮賬上顯示10瓶，實數(shù)為9瓶.帳物不符。關注點2：試劑、培養(yǎng)基、菌種是否按規(guī)定的條件存儲？是否按要求分類管理？存儲環(huán)境是否能滿足要求？風險分析：存儲不當一方面會造成試劑等的變質(zhì)，進而會影響檢驗結果的準確性。另一方面會存在一定的平安隱患，如：易燃易爆試劑的存放沒有良好的通風，沒有滅火設施。要求：試劑、試液等應按規(guī)定的條件貯存，并實行分類管理。易燃易爆試劑應有相應的平安防護措施。檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項1、20210318批營養(yǎng)瓊脂固體培養(yǎng)基未按要求在陰涼枯燥處存放；2、質(zhì)量控制中心標準溶液室碘滴定液，濃度為，要求冷處〔20℃以下〕存放，房間溫度要求為10-30℃，不能滿足碘滴定液的儲存條件，且白色標簽上已明顯有碘的揮發(fā)物。3、質(zhì)量控制中心試劑庫TSA培養(yǎng)基賬上顯示67瓶，實數(shù)為44瓶，丙酮賬上顯示10瓶，實數(shù)為9瓶.帳物不符。水質(zhì)檢查用堿性碘化汞鉀試液，配置日期2021.02.17，有效期2021.04.18，實際剩余大于500ml，根據(jù)工藝用水檢驗周期要求，2021.02.17-2021.04.18期間至少需消耗堿性碘化汞鉀試液768ml，實際使用量無法滿足正常檢驗量的需求(第226條)關注點3：試劑、試液等應有合理的有效期。過期試劑、試液應及時處理。風險分析：試劑有效期關系到化學物質(zhì)的穩(wěn)定性，過期的試劑、試液會應影響檢驗結果的準確性。例如1：某實驗室試劑為按文件規(guī)定采用效期管理。局部試劑生產(chǎn)日期1982年、1990年仍在試劑室存放且使用。接收日期：年月日接收人：

開啟日期：年月日開啟人：

有效期至：年月日例如2：營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基于4月07日配制，04月28日已過期；冰醋酸溶液、磷酸溶液；鄰二甲酸鹽、磷酸鹽均已過有效期。(226條)關注點4：試液、培養(yǎng)基的配制及記錄風險分析：保證可追溯性例如1：南區(qū)制水操作間用于水質(zhì)監(jiān)測的磷酸鹽標準緩沖液〔〕呈現(xiàn)絮狀物且來源不準確，與QC緩沖液配制記錄不符，且無法到達所要求儲存條件?，F(xiàn)場發(fā)現(xiàn)配制日期：、有效期：、配制批號：202102041，儲存條件：冷藏?！驳?00條〕例如2：做環(huán)境監(jiān)測的TSA培養(yǎng)基，配制批號140213，配制日期為2021年02月13日，配制量為4000ml。根據(jù)環(huán)境監(jiān)測記錄顯示，截止到2021年04月30日，共用該配制批號的培養(yǎng)基約6000ml。記錄顯示的配制數(shù)量無法滿足實際需要量。關注點5：劇毒或易制毒試劑的管理應符合國家相關法規(guī)的要求。如毒、麻、精試劑應實行專柜，雙人雙鎖、物料數(shù)量平衡、定期清點核查。風險分析：劇毒試劑關系到的生命平安，因此一定要嚴格執(zhí)行劇毒試劑的管理關注點6：滴定液的管理。如：標定與復標，領用發(fā)放。存儲等風險分析：滴定液一般用于含量測定，因此滴定液濃度的準確性關系到物料和產(chǎn)品含量測定的準確性要求：.滴定液應指定專人配制，專人標定、專人發(fā)放。并在規(guī)定的期限內(nèi)使用或復標例如1：某滴定液配制日期為，于標定，有效期至2021.05.15.發(fā)放記錄顯示第一次領用日期為2021.02.26.但是理化檢驗室顯示領用該批號的滴定液日期為2021.02.12.領用發(fā)放記錄無該筆滴定液的發(fā)放試液名稱：

濃度：

配制人：

配制日期：

有效期至：

例如2：的鹽酸滴定液于日到期，但仍在現(xiàn)場存放例如3：某藥品含量測定采用高氯酸滴定測含量，但檢驗記錄中沒有記錄標定及測定樣品時的溫度，沒有滴定液的濃度校正公式備注：當?shù)味ㄒ旱臉硕ê褪褂脺囟瘸^10℃時，應加溫度補償值。高氯酸滴定液無論溫差為多少都需加溫度補償值例如4.質(zhì)量控制中心標準溶液室碘滴定液批號是202103191濃度為0.9680mol/L，要求冷處〔20℃以下〕存放，房間溫度要求為10-30℃，不能滿足碘滴定液的儲存條件，且白色標簽上已明顯有碘的揮發(fā)物。〔第225條第四項，第226條〕關注點7：菌種的購進，保存、傳代、使用、銷毀及相應的記錄風險分析：菌種的質(zhì)量控制關系到檢驗結果的準確性及可靠性要求：1.檢驗所需的各種檢定菌，應建立檢定菌的保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應記錄2.菌種應按冷凍或冷藏，保存菌種的冰箱不得保存食物及易揮發(fā)藥品。放置菌種的冰箱應上鎖管理3.檢定菌種應有明顯的標示，每一支菌種管上貼上標簽，標簽內(nèi)容包括：名稱、編號、代數(shù)、傳代日期、操作人、有效期4..應有專人按有關規(guī)定定期對菌種進行傳代，并定期對保存的菌種進行檢查〔一般每年1-2次〕。發(fā)現(xiàn)菌種異常情況應及時檢查。一旦發(fā)現(xiàn)菌種污染和變異，應立即報告、研究處理。檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項1：菌懸液〔4管〕沒有標簽，只簡單的寫著“大〞“金〞“枯〞“白〞，沒有具體名稱，有效期，配制日期等(226條)2：大腸埃希菌傳代記錄中菌種來源為3代菌種的編號，錯記為2代菌種的編號3.菌種傳代記錄中缺少菌種編號；滴定液標定記錄中實驗條件記錄不全〔如：溫、濕度，使用儀器型號、編號〕；標準品、對照品的管理藥品檢驗用標準品和對照品，系指用于鑒別、檢查、含量測定的標準物質(zhì)。就像衡器用的砝碼一樣，用標準砝碼去稱量物品的質(zhì)量。因此，在使用過程中如同標準砝碼，否那么被稱量物品的質(zhì)量就不能被準確地測量。標準品應有國家食品藥品監(jiān)督管理部門指定的單位〔中檢院〕制備、標定和供給。標準物質(zhì)應有標簽和說明書，標明質(zhì)量要求，存儲條件，使用期限和裝量等。企業(yè)自制標準品或對照品的標定由于標準物質(zhì)不易購置，且價格昂貴，局部企業(yè)采取自行標定工作對照品的方式。這種方式本身并無不妥，使用標準操作標定的工作對照品，

一方面，可降低檢驗本錢；另一方面，由于一次可以標定較多數(shù)量的工作對照品，那么每次測定稱量時可取工作對照品量多，可減少實驗誤差。對檢驗工作有利，但關鍵在于如何標準操作，以保證標準可靠傳遞，并保證可溯源性及準確性?，F(xiàn)在企業(yè)主要采用高效液相法標定化學對照品，可以參考對滴定液進行標定的方式標定工作對照品，如兩個人分別采用購入的標準物質(zhì)標定工作對照品，平行測定3次以上，并應較日常測定更為嚴格地控制標定的相對偏差和兩人之間的相對偏差。相對偏差符合規(guī)定的，取兩人的平均值作為工作對照品的純度。

如果要求更為嚴格，還可以采用多臺液相色譜儀進行測定，相對標準偏差的控制主要根據(jù)產(chǎn)品標準和設備性能等進行合理的控制，如藥典規(guī)定液相色譜的相對標準偏差控制在2％以內(nèi)，標定時可以控制在1％以內(nèi)或更低。對已標定的工作對照品進行穩(wěn)定性考察也是必不可少的，通過考察可確定工作對照品的保存方式、儲存溫度、使用期限等。穩(wěn)定性考察實際上就是在較短的時間內(nèi)對工作對照品定期進行再標定，以確定純度變化情況，純度變化在可接受的范圍內(nèi)那么認為是穩(wěn)定的。關注點1:標準品、對照品管理員負責對照品的發(fā)放。發(fā)放應當有記錄，且要保證賬物相符。風險分析：對照品的領用發(fā)放可追溯檢驗的真實性例如:：環(huán)氧乙烷對照品批號為35000-202103，最后一次領用日期為，剩余量為，實際批號為1048-20210301的聚山梨酯80檢驗并發(fā)合格報告，但是沒有該對照品的領用發(fā)放記錄，且該對照品實際剩余量為0.〔第220條〕關注點2：標準品、對照品應根據(jù)其特性決定其存儲條件。應有符合要求的存儲條件，有特殊存放要求〔如冷凍、冷藏〕的標準品、對照品應當記錄環(huán)境條件。風險分析：對照品的存儲環(huán)境會影響對照品的穩(wěn)定性，假設存儲不當，那么可能會導致對照品含量降低，不能保證測量值的正確傳遞，從而會影響檢測結果的可信度，尤其是領用后剩余的對照品未封好口或未及時退回管理員處或已開封的對照品未枯燥處存放，導致對照品吸潮。檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項1：化驗室對照品管理混亂，沒按要求進行管理和儲存。如：局部已開封對照品直接存放于冰箱內(nèi)，沒按要求枯燥儲存。對照品除各班組實驗室有領用存放外，其中原子吸收室仍存有多支已開封對照品。2：存儲冷凍對照品的冰箱無溫度顯示裝置及監(jiān)控記錄，無法判別存儲環(huán)境是否符合要求。3：質(zhì)量控制中心標準品室，存放冷藏對照品的冷藏柜溫度為23.9℃，與對照品實際要求存放溫度不符；存放冷凍對照品的冰箱沒有設備運行記錄，沒有定期監(jiān)控對照品的存放溫度是否正常。且冰箱中存有兩瓶白色藥粉，用封口膜封存，沒有名稱批號等信息，無法對該物品進行識別。RightorWrong關注點3：制備成標準(或對照)溶液長期儲存

a.將標準品或對照品配制成儲藏液，長期儲存在冰箱中，使用前再稀釋b.直接配制為對照溶液儲存在冰箱中，長期使用。這兩種操作不能簡單地判斷為對或錯，關鍵在于操作的標準性，從而保證標準的準確傳遞。局部企業(yè)只是片面地考慮本錢，沒有對對照溶液的穩(wěn)定性進行考察和對操作的標準性進行要求，極有可能造成較大的誤差。如果溶液不穩(wěn)定，那么直接影響檢驗的準確性。另外，由于較多的對照溶液采用對溫度和體積較敏感的有機溶劑進行配制，對照溶液與供試品溶液不是同時配制，配制溫度不一致也會加大檢驗誤差。部分有機溶劑容易揮發(fā)，對照溶液屢次使用那么可能因為溶劑揮發(fā)造成的濃度不準確，導致較大的檢驗誤差。因此，對照品溶液提倡臨用新制。假設需長期重復使用，需做穩(wěn)定性研究考察其穩(wěn)定性和效期例如：對照品溶液沒有完整的信息，無法識別配制日期，有效期，濃度等，很多只有簡單的名稱及稱樣量，如：連翹苷對照品溶液標簽：連翹苷對照品，6.29mg→25ml綜上所述，基于標準品、對照品在藥品質(zhì)量控制過程中的關鍵作用，生產(chǎn)企業(yè)應在購入、儲存、使用、工作對照品制作等環(huán)節(jié)嚴格管理、標準操作，減少在檢驗過程中出現(xiàn)的偏差和誤差，提高檢驗工作的質(zhì)量和效率，最終保證藥品檢驗工作的準確性，從而保證藥品質(zhì)量。這也是質(zhì)量管理部門實施GMP過程中的重要工作之一。物料與產(chǎn)品放行一GMP的要求二物料放行三成品放行四企業(yè)出現(xiàn)的缺陷項分析GMP的要求相關術語：

放行：對一批物料或產(chǎn)品進行質(zhì)量評價，作出批準使用或投放市場或其他決定的操作。

質(zhì)量評價：對物料或產(chǎn)品所有相關的原始數(shù)據(jù)進行評估和批準的過程。第11條質(zhì)量控制包括相應的組織機構、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求。第219條物料的放行應當至少符合以下要求：

〔一〕物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應當至少包括生產(chǎn)商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結果；

〔二〕物料的質(zhì)量評價應當有明確的結論，如批準放行、不合格或其他決定；

〔三〕物料應當由指定人員簽名批準放行。第230條產(chǎn)品的放行應當至少符合以下要求：

〔一〕在批準放行前，應當對每批藥品進行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應當符合注冊和本標準要求，并確認以下各項內(nèi)容：1.主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證；

2.已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；

3.所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關主管人員簽名；4.變更已按照相關規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更已得到批準；5.對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核；

6.所有與該批產(chǎn)品有關的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應當一并處理。〔二〕藥品的質(zhì)量評價應當有明確的結論，如批準放行、不合格或其他決定；〔三〕每批藥品均應當由質(zhì)量受權人簽名批準放行；〔四〕疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應當取得批簽發(fā)合格證明。放行程序控制圖示檢驗質(zhì)量評價（一）（二）（三）符合質(zhì)量標準檢驗批檢驗記錄審核保證檢驗符合要求，產(chǎn)品符合質(zhì)量標準批生產(chǎn)記錄審核保證生產(chǎn)符合注冊文件和GMP要求產(chǎn)品批生產(chǎn)物料放行放行（質(zhì)量授權人）我們?nèi)绾慰刂莆锪戏判?？在決定一個批的物料是否放行之前，至少需要對以下6個方面的情況進審查并作出評估：供給商資質(zhì)情況進庫驗收情況相關憑證情況物料貯存情況取樣環(huán)節(jié)情況物料檢驗結果物料是否放行1、物料是否由資質(zhì)的供給商提供，關鍵物料的供給商是否經(jīng)過企業(yè)現(xiàn)場審計合格。企業(yè)實施過程：物料供貨方必須是企業(yè)批準的合格供給商。2、物料進庫驗收情況說明，包括品名，規(guī)格．批號，數(shù)量，有效期等內(nèi)容與原廠檢驗報告單一致，包裝符合且符合合同規(guī)定的內(nèi)容。企業(yè)實施過程：物料初驗應符合?物料接收標準操作規(guī)程?規(guī)定，初驗記錄完整。3、原廠檢驗報告單、送貨單等隨貨憑證齊全，原廠檢驗報告單檢驗工程、檢驗結果符合本企業(yè)的內(nèi)控質(zhì)量標準。企業(yè)實施過程：有該批次供給商提供的“檢驗報告單〞。

4、待驗物料的貯存條件符合該物料貯存條件的要求。企業(yè)實施過程：按照物料的貯存要求常溫，陰涼或冷庫存放。5、取樣操作過程，取樣環(huán)境符合取樣相關SOP要求，取得的樣品要求做到科學，合理且具有代表性，取樣數(shù)能滿足全檢及留樣的要求。企業(yè)實施過程：物料請檢、取樣、檢驗過程符合操作標準操作規(guī)程要求。6、檢驗項日齊全，檢驗結果符合企業(yè)內(nèi)部物料質(zhì)量標準的規(guī)定。企業(yè)實施過程：檢驗過程OOS/OOT已經(jīng)過全面調(diào)查〔如出現(xiàn)〕，檢驗結果符合企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準。審核結果

根據(jù)各項檢查工程的符合情況，判斷是否放行。對于比較小的偏差，有足夠理由或證據(jù)說明不會影響產(chǎn)品質(zhì)量的判為合格；對于嚴重偏差，明顯會影響產(chǎn)品質(zhì)量的判為不合格；對于不能立即做出合格或不合格結論的產(chǎn)品，應根據(jù)具體情況進行必要的試驗，所得的結果及報告均應附在批檔案中。QA按照審核工程審核后，填寫物料審核記錄，經(jīng)質(zhì)量部QA主管或QA經(jīng)理審核，在?物料審核放行單?上做出明確的結論，如批準放行、不合格、或其他決定，并簽字；假設批準放行，QA人員?物料審核放行單?與物料檢驗報告單各復印一份并加蓋紅章下發(fā)到倉庫，準于放行使用，物料合格證粘貼于物料包裝外；假設不合格或其他決定的，QA將?物料審核放行單?復印一份并加蓋紅章下發(fā)到倉庫做退貨或銷毀處理。檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項1：局部物料在未取得所有必要的檢查、檢驗結果前已批準放行。某原料貨位卡顯示收料日期2021年4月21日、放行單顯示放行日期2021年5月04日，而2021年5月02日已有向車間發(fā)放物料的臺賬。〔第11、229、230條〕2：原輔料庫某物料2021年02月10日購入240KG〔20KG/桶〕，共12桶。其中取樣件數(shù)6件，2021年5月6日發(fā)放至車間60KG〔3桶〕，現(xiàn)場剩余9桶其中貼有取樣證的有4桶。〔第108條〕

3.局部物料在未取得所有必要的檢查、檢驗結果前已批準放行。陰涼原料庫炎琥寧〔批號：20210512〕貨位卡顯示收料日期2021年10月9日、放行日期2021年10月23日，而查相關檢驗報告書及放行單批準日期均為10月24日；常溫原料庫更昔洛韋〔批號：G131201M〕貨位卡顯示收料日期：2021年12月15日，放行日期:2021年12月20日，QC2021年12月15日取樣36.6g而樣品取樣日期為2021年2月20日。甘露醇批號：361401018已掛合格，但庫位卡上放行單號及放行日期沒記錄，門冬氨酸批號：202112231放行日期2021.03.05，但仍顯示待驗。〔第11、229、230條〕4.局部物料在未取得所有必要的檢查、檢驗結果前已批準放行。硫酸慶大霉素原料〔批號：14030031〕貨位卡顯示收料日期2021年4月21日、放行日期2021年5月04日，而現(xiàn)場無相關檢驗報告書及放行單?！驳?1、229、230條〕我們?nèi)绾慰刂瞥善返姆判校颗a(chǎn)記錄審核不符合要求拒絕放行或其他決定符合要求放行質(zhì)量授權人再評估審核批檢驗記錄審核生產(chǎn)部負責人實驗室負責人我們?nèi)绾慰刂瞥善返姆判?？審核結果生產(chǎn)部負責人和實驗室負責人分別審核結束后，由QA負責將記錄全部歸檔到一起，按照審核單工程順序整理后后，將審核記錄、批記錄及該批產(chǎn)品相關記錄一并交質(zhì)量受權人審核。質(zhì)量受權人：根據(jù)各項檢查工程的符合情況，在審核報告上簽署意見并決定該批成品是否放行。對于比較小的偏差，有足夠理由或證據(jù)說明不會影響產(chǎn)品質(zhì)量者判為合格；對于嚴重偏差，明顯會影響產(chǎn)品質(zhì)量者，判為不合格；對于不能立即做出合格或不合格結論的產(chǎn)品，應根據(jù)具體情況進行必要的試驗，如增加特殊的試驗工程、進行加速或特殊的穩(wěn)定性考察等，然后根據(jù)試驗或考察的結果再做出結論。審核結果經(jīng)質(zhì)量受權人審核后批準放行的，在?成品審核放行單?上做出明確的結論并簽字，QA人員將放行單與成品檢驗報告單各復印2份并加蓋紅章，分別下發(fā)到倉庫和銷售部，?成品審核放行單?和成品檢驗報告單作為成品入庫和放行的依據(jù)，倉庫方可準予成品入庫和準許出廠。檢查出現(xiàn)的缺陷項一：成品接收、貯存、發(fā)貨實際操作與其相對應的管理規(guī)程內(nèi)容不一致。文件規(guī)定檢驗合格前為寄庫過程，待合格放行后入庫，而現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)局部成品入庫5月1日，放行5月3日，未寄庫顯示?！驳?07條〕二：成品放行批記錄中沒有環(huán)境監(jiān)測的結果。〔無菌附錄第11條〕文件管理概述文件管理的目的文件管理系統(tǒng)的主要內(nèi)容檢查中的關注點及缺陷項匯總概述“文件〞在藥品制造的GMP全過程最終都是以“文件〞的形式反映的。無論世界衛(wèi)生組織的GMP，還是歐共體的GMP或我國的GMP，均把“文件〞單獨列出作為一章，由此可見文件的重要程度。歐共體GMP“文件〞一章中，第一句話就概括地指出了文件管理的地位和目的：“良好的文件管理系統(tǒng)是質(zhì)量保證體系的重要組成局部。書面的文件能防止由口頭交流可能引起的過失并使批的歷史具有可追溯性。〞因此，制藥企業(yè)必須建立良好的GMP文件管理系統(tǒng)。文件——活動的依據(jù)，是質(zhì)量保證體系的重要組成局部。是介定管理系統(tǒng)、減少語言傳遞可能發(fā)生的過失、保證所有執(zhí)行人員均能獲得有關工藝的詳細指令并遵照執(zhí)行、并使批的歷史具有可追溯性。文件管理幾乎關系到GMP的各個方面。本標準所指的文件包括質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。與藥品有關的一切活動都需要有文件支持文件是質(zhì)量管理系統(tǒng)的根本要素。規(guī)定/指導生產(chǎn)活動的依據(jù)記錄、證實生產(chǎn)質(zhì)量管理的證據(jù)評價質(zhì)量管理效能推動質(zhì)量改進的動因員工工作培訓的教材文件是一切生產(chǎn)質(zhì)量活動的行為準則文件管理的目的文件系統(tǒng)的結構分類指導文件操作規(guī)程記錄政策質(zhì)量手冊、工廠主文件、工作職責說明書、質(zhì)量目標生產(chǎn)處方、確認與驗證、質(zhì)量標準、變更偏差管理等操作程序記錄文件管理的根本原那么

應建立文件管理的操作規(guī)程起草/修訂

審核批準

失效

發(fā)放

存檔適當?shù)娜藛T簽名并注明日期

a.文字應確切、清晰、易懂、不能模棱兩可b.標明題目、種類、目的以及文件編號和版本號c.定期修訂定期審核a.復制和發(fā)放記錄b.文件復制不得產(chǎn)生任何過失；復制的文字應清晰可辨c.批準的現(xiàn)行版本

a.撤銷和銷毀記錄b.留檔備查，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)

分類存放、條理清晰、偏于查閱文件的內(nèi)容應與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊、藥品相關法律、法規(guī)、規(guī)章及相關標準性等要求一致與GMP有關的文件應經(jīng)質(zhì)量管理部門審核文件管理體系的風險點合法性可追溯性系統(tǒng)性可操作性權威性可控性持續(xù)改進性文件質(zhì)量標準藥品質(zhì)量標準的提升符合性質(zhì)量適用性質(zhì)量符合質(zhì)量標準符合預定用途：1、注冊要求2、生產(chǎn)許可注冊要求：1、藥品注冊標準、生產(chǎn)工藝、原料供給商等要求。2、藥品注冊的法規(guī)要求生產(chǎn)許可：實質(zhì)上是GMP要求質(zhì)量標準關注點1：中間產(chǎn)品質(zhì)量標準：過程控制是GMP的精髓，中間產(chǎn)品的質(zhì)量直接關系到最終產(chǎn)品的質(zhì)量，因此必須制定相應的質(zhì)量標準。例如：某一批號的成品，采用成品內(nèi)控質(zhì)量標準。成品檢驗記錄中共有三份請驗單，顯示：素片取樣，請驗除微生物限度后的全檢〔實際檢驗工程：鑒別，有關物質(zhì)，重量差異，含量〕，已包衣，請驗除微生物限度后的全檢〔實際檢驗工程：崩解時限，性狀〕，請驗微生物限度。(164、166條)質(zhì)量標準關注點2：質(zhì)量標準制定內(nèi)容與相應法律法規(guī)的要求不一致。例如：1.成品質(zhì)量標準局部檢驗工程沒有表達定性及定量限度要求。如某一成品質(zhì)量標準。有關物質(zhì)標準：應符合規(guī)定；不溶性微粒：應符合規(guī)定.沒有具體的限度合格標準，無法判定具體檢驗結果為多少是合格?！驳?67條〕2.局部文件同時有兩個版本存在現(xiàn)場。如：某實驗室注射用水質(zhì)量標準現(xiàn)場存在兩個版本。文件編號一致，版本號一致，其中一個版本測電導率，另一版本不測電導率?！驳?58條〕質(zhì)量標準關注3：質(zhì)量標準與記錄等其他相關文件一致性。例如1、香丹注射液〔10ml/140320〕批生產(chǎn)記錄中涉及到的物料代碼及名稱與相應物料質(zhì)量標準中和物料與產(chǎn)品代碼編制SOP不一致。例如2.局部文件與記錄不符：曲克蘆丁注射液性狀項：中間品質(zhì)量標準管理規(guī)程是淺黃色澄明液體，批生產(chǎn)記錄生產(chǎn)指令中是淺棕黃色澄明液體；注射用核黃素磷酸鈉〔1403122、10mg〕中間產(chǎn)品檢驗報告書檢驗工程中性狀〔標準〕應為橙黃色澄明液體，工藝規(guī)程中間產(chǎn)品質(zhì)量標準那么為黃色至橙黃色澄明液體?！驳?72條〕工藝工程工藝規(guī)程：是GMP文件系統(tǒng)的重要組成局部；是指導生產(chǎn)的技術型文件；是產(chǎn)品質(zhì)量工藝控制的保證措施。它是員工在生產(chǎn)技術活動中所必須遵守的標準和準那么?？茖W的生產(chǎn)技術規(guī)程,是保證企業(yè)生產(chǎn)過程有序順利進行的前提條件,可使員工用合理的工作方式,生產(chǎn)出更多更好的產(chǎn)品,取得理想的經(jīng)濟效果。工藝規(guī)程的制定應當以產(chǎn)品注冊資料以及國家的相關要求為制定和修改依據(jù)。同時要和工藝驗證結果一致。工藝規(guī)程具有唯一性，每一批量的每種產(chǎn)品都應當建立各自的工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄。工藝規(guī)程不得任意修改。如需更改，必須依據(jù)已制定的更改規(guī)程，并經(jīng)書面批準，確定是否需要再驗證及藥品監(jiān)督管理部門備案或批準工藝規(guī)程中的參數(shù)及標準要與生產(chǎn)中操作參數(shù)及質(zhì)量標準相統(tǒng)一工藝規(guī)程的風險點合法性與相關文件的匹配性可操作性與驗證參數(shù)的匹配性受控性工藝規(guī)程工藝規(guī)程關注點1.合法性例如1：?利巴韋林注射液工藝規(guī)程?，規(guī)格1ml：，裝量檢查法評判標準為：每支裝量均在。3曲克蘆丁注射液工藝規(guī)程燈檢項，藥典要求有色品種燈檢,應為2000--3000LX，工藝規(guī)程顯示照度1000-1500LX?！驳?68條〕2：局部文件制定不符合GMP要求。成品取樣SOP：假設檢驗結果異常，那么在成品庫內(nèi)隨機抽取對應產(chǎn)品異常工程檢驗所需用的數(shù)量，重新檢驗該工程?！驳?50條〕關注點2：與相關文件的匹配性例如1：凍干粉針劑二車間凍干崗位炎琥寧凍干參數(shù)多處不一致：現(xiàn)場查一批炎琥寧產(chǎn)品凍干曲線發(fā)現(xiàn)與凍干崗位批生產(chǎn)記錄中工藝要求40℃保溫1h摻氣保溫3h不符，隨后18日查注射用炎琥寧〔14040211〕批生產(chǎn)記錄那么工藝要求為40℃保溫1h,工藝規(guī)程為40℃保溫1h摻氣保溫2h.〔第172條、184條〕例如2:利巴韋林注射液〔1ML/140301〕批生產(chǎn)記錄中多處標準參數(shù)與工藝規(guī)程不符。例如3.天麻注射液工藝規(guī)程顯示濾后藥液取樣檢測標準為＜1cfu/100ml，批生產(chǎn)記錄中灌封崗位生產(chǎn)記錄〔二〕工藝要求灌封開始取樣60支檢驗無菌，相對應的，灌封崗位中無此項取樣點〔第171條〕。例如4.局部文件與記錄不符：曲克蘆丁注射液，稀配罐過濾到儲液罐工藝規(guī)程用板框，批生產(chǎn)記錄用濾芯，小容量注射劑質(zhì)量控制標準規(guī)程中灌封監(jiān)控記錄〔4—4〕計量單位是ML，實際批記錄中灌封監(jiān)控記錄〔4—4〕計量單位是克。關注點3：可操作性例如1.局部文件制定不完善。如：清熱解毒口服液工藝，記錄中燈檢崗位對照度沒做出規(guī)定。紫外線消毒器使用記錄，水系統(tǒng)的驗證，純化水設備操作規(guī)程對紫外燈的定期更換沒做出明確的使用周期。其他問題a.崗位操作規(guī)程不在崗位現(xiàn)場，失去了現(xiàn)場指導的意義。b.有設備操作規(guī)程但是沒有崗位操作規(guī)程。c.一個崗位上的所有SOP都在一個位置放置，找的時候不方便。崗位上所有的文件都堆在一起，不便于查找。企業(yè)實施GMP常見問題及分析一、培訓管理二、標識管理三、環(huán)境衛(wèi)生四、生產(chǎn)過程監(jiān)控五、退庫、退貨的管理六、記錄管理七、稱量、校準與獨立復核八、計量器具、儀器、儀表的校準記錄管理GMP條款要求第159條與本標準有關的每項活動均應當有記錄，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動可以追溯。記錄應當留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格。記錄應當及時填寫，內(nèi)容真實，字跡清晰、易讀，不易擦除。與藥品有關的一切活動都必須有文件支持！記錄的全面性記錄的可追溯性記錄的及時性良好的記錄填寫標準

要點一：實事求是，如實填寫記錄看到什么寫什么是多少寫多少是什么寫什么清楚表達絕不隨意填寫絕不偽造和謊報謊要點二：使用不褪色的必填寫記錄不使用鉛筆填寫記錄要點三：標準書寫字跡工整端正，不寫在空格外產(chǎn)品名稱等應填寫全名，操作人和復核人親自填寫和簽名清楚地記錄日期、數(shù)據(jù)要點四：記錄內(nèi)容必需填寫完全按表格內(nèi)容填寫齊全．不得留有空格無內(nèi)容填寫的空格都需劃上斜線這是24還是27還是29沒錯我是29要點五：標準的更正●記錄不得撕毀和任意涂改，需更改時在原文上劃一橫線使原文清晰可辨，在旁邊寫上正確內(nèi)容注明更改理由再由更改人簽名簽日期。要點六：及時填寫記錄●記錄應在操作過程中按步驟進行，不得提前或事后回憶補寫記錄。●每完成一個步驟，及時記錄。●觀察的同時在原文件件上做記錄良好的記錄填寫標準記錄整潔．內(nèi)容清楚保持記錄卷面整潔填寫內(nèi)表達清楚盡可能詳細記錄便于將來更好地理解檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項1.提取制水間編號為：CE082510、CE091623、CE101522的空氣濾芯完整新測試未見到原始打印記錄?！哺戒洘o菌藥品第75條〕2.多處壓差記錄數(shù)值與所對應的壓差表顯示數(shù)值不符。更無菌衣間對更鞋間壓差計顯示0而記錄為11pa.〔第159條〕3.環(huán)氧乙烷對照品批號為35000-202103，最后一次領用日期為2021.04.25，剩余量為4.7ml，實際2021.03.21-2021.03.24批號為1048-20210301的聚山梨酯80檢驗并發(fā)合格報告，但是沒有該對照品的領用發(fā)放記錄，且該對照品實際剩余量為0.〔第220條〕4.利巴韋林原料，批號為CB140130檢驗原始記錄中沒有附標準紅外圖譜，且樣品紅外圖譜上沒有檢驗人簽名，只有復核人簽名〔第223條〕5.香丹注射液〔10ml/140320〕批生產(chǎn)記錄中配制崗位配制操作記錄3-2中氣泡點監(jiān)測打印記錄中濾芯規(guī)格孔徑未表達、配制崗位的罐及管道系統(tǒng)純蒸汽滅菌時間在記錄上顯示，灌封崗位的罐及管道系統(tǒng)純蒸汽滅菌時間在記錄上沒有顯示，未表達滅菌的操作過程?！驳?75條〕6.局部貨位卡填寫不完整，單磷酸阿糖胞苷G140201貨位卡未填取樣量。凍干機房設備潤滑記錄及設備維護保養(yǎng)記錄，記錄時間為2021.05.01，只填寫了表頭，維修保養(yǎng)工程等空白?，F(xiàn)場檢查時間為2021.05.08.〔第174條、第159條〕7.批生產(chǎn)記錄中多處自動打印的記錄、圖譜