第六講 遺傳病和人類基因組計劃 現(xiàn)代生物學(xué)導(dǎo)論課件

第六講遺傳病和人類基因組計劃

一、遺傳病的特征與分類二、遺傳病的診斷與治療

三、人類基因組計劃（HGP）

一、遺傳病的特征與分類

1902年英國醫(yī)生加洛特（A.Garrod）從家族病史，發(fā)現(xiàn)并研究了第一例遺傳病――尿黑酸癥，并發(fā)現(xiàn)該病在家族中的遺傳遵循孟德爾規(guī)律，是由單個隱性基因控制的。1、第一例遺傳病的發(fā)現(xiàn)尤其難得是，加洛特預(yù)測，尿黑酸病病人缺乏一種酶，而正常人有，加洛特把這種遺傳病癥狀稱為“先天性代謝差錯”。

后來的研究證明加洛特的預(yù)見是對的。苯丙氨酸代謝途徑關(guān)系到三種遺傳病返回尿黑酸病苯丙酮尿癥白化病

加洛特的工作推動了對一系列遺傳病的發(fā)現(xiàn)。

當(dāng)時，對遺傳病的認(rèn)識是：

由于某個基因的缺失、突變或異

常，導(dǎo)致一定病癥的出現(xiàn)。

可以遺傳給下一代子女。

這類病的遺傳遵循孟德爾規(guī)律。

2、遺傳病的類型和特征

迄今已記錄的遺傳病有

3000多種，找到了200多個與遺傳病有關(guān)的基因。根據(jù)基因的位置與病癥，把遺傳病分為三類：類型

基因在常染基因在常染基因在X－染

色體（隱性）色體（顯性）色體

只有在父母均父母一方有母/女常常是

特

攜帶缺陷基因病癥，子女缺陷基因攜

情況下，子女出現(xiàn)病癥的帶者。

征

才可能表現(xiàn)病概率為50％，病癥更多出

癥。現(xiàn)在兒子身

上。

病

苯丙酮尿癥亨廷頓氏病血友病

（PKU）

例

纖維性囊泡化(CF)家族性高膽固紅綠色盲

醇血癥肌營養(yǎng)不良癥

鐮刀狀貧血癥

苯病酮尿癥（PKU）

亦是苯丙氨酸代謝紊亂病癥。但是疾病后果的嚴(yán)重程度遠(yuǎn)大于尿黑酸癥。因為腦發(fā)育受阻，嚴(yán)重腦力呆滯，智商0－50。白化病

是苯丙氨酸代謝途徑中又一種“遺傳病”。也是常染色體隱性遺傳。白化病下圖白化病返回白化病鱷魚

鐮刀狀貧血癥

由于紅血球不正常帶來嚴(yán)重后果。

問題在于血紅蛋白-鏈一個谷氨酸殘基變成了纈氨酸殘基。圖一圖二圖三有意思的是在非洲大陸某些地區(qū)鐮刀狀貧血癥發(fā)病率高，攜帶者也多。這些地區(qū)恰恰又是一種惡性瘧疾流行地區(qū)。分析表明，鐮刀狀貧血癥缺陷基因攜帶者比正常人對惡性瘧疾有抗性。圖四下圖正常紅血球鐮刀狀紅血球下圖一個基因缺陷會導(dǎo)致多種癥狀血紅蛋白-鏈上谷氨酸變成纈氨酸鐮刀狀貧血病的分子機理返回返回鐮刀狀貧血病基因高頻地區(qū)惡性瘧疾流行地區(qū)

亨廷頓氏病

是一種神經(jīng)癥狀疾病，患者出現(xiàn)不由自主動作，漸漸記憶喪失，行為失常，直至行動失控、致死。

NancyWexler領(lǐng)導(dǎo)的研究組在委內(nèi)瑞拉西北一個小山村里進行調(diào)查并作出富有成效的研究。下圖NancyWexler是美國遺傳病基金會負(fù)責(zé)人，熱心推動亨廷頓氏病的研究返回家族譜系圖：最大家族譜系包含1萬個成員。一對老人有14個兒女，68個子孫。

最終找到缺陷基因位于4號染色體。此基因包含一段CAG重復(fù)序列，相當(dāng)于谷氨酸重復(fù)序列。正常基因含10－34個CAG拷貝，病人含40以上甚至100個拷貝。亨廷頓氏病是第一個被發(fā)現(xiàn)的顯性遺傳病。常染色體顯性基因遺傳病的家族遺傳特征返回

家族性高膽固醇血癥

這種病的患者身體內(nèi)，編碼低密度脂蛋白(LDL)受體的基因突變。

LDL受體分布在細(xì)胞表面，功能是把血流中的LDL吸收到細(xì)胞中來。LDL受體蛋白失去功能，便形成高膽固醇血癥，進一步造成動脈粥樣硬化。下圖

家族性高膽固醇血癥

正常人輕度病癥嚴(yán)重病癥返回正常血管動脈粥樣硬化血管

LDL受體基因在19號染色體上。但屬不完全顯性。CC純合子在初生嬰兒中占1/106，在很小年紀(jì)就得心臟病。Cc雜合子孩子在初生嬰兒中占1/500，在30歲左右出現(xiàn)心臟病癥狀。這是人類遺傳病中最常見最嚴(yán)重的一種。

血友病

患者表現(xiàn)為血凝過程受阻，常常在有傷口時，出血不止。

血凝機制包括一系列蛋白水解酶活化過程的級聯(lián)反應(yīng)。涉及十個左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于Ⅹ－染色體上。血友病正是因為這兩個因子之一的基因發(fā)生突變，所以血友病是基因位于X－染色體的隱性基因遺傳病。返回血凝過程級聯(lián)反應(yīng)

血友病家族的一個著名的例子是英國維多利亞女王（1819－1901）家族。維多利亞女王身上的血友病缺陷基因—使凝血因子Ⅸ失活—通過皇族通婚，傳遞到普魯士皇室，西班牙王室和俄羅斯王室。

下圖維多利亞女王家族譜系普魯士皇室俄羅斯皇室西班牙皇室下圖英國維多利亞女王及其家族返回末代沙皇尼古拉二世家庭

把上面講的三種遺傳病再一起回顧一下。返回常染色體顯性常染色體隱性X-染色體隱性

3、遺傳病對人類健康的影響到

底有多大？

（1）單基因遺傳病的患者在人群中比例不高。以上所說的遺傳病都屬于單基因遺傳病。即病因明確地在于一對基因的突變或缺陷。單基因遺傳病的發(fā)病率較低，幾百分之一至幾萬分之一。

此外，遺傳病還有兩個類型：

染色體病

由于染色體畸變，包括染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)改變所致的遺傳病，稱為染色體病。這種疾病已記錄有500多種，其中，性染色體異常占75％，常染色體異常占25％。如：先天愚型病是因為有三條21號染色體所致。先天愚型病患者有獨特的面部特征下圖返回先天愚型病患者有三條21號染色體新生兒患病概率與母親年齡有關(guān)

（2）多基因遺傳病

有的病受幾對基因控制，這類遺傳病發(fā)病與否，不但取決遺傳，也在很大程度上受環(huán)境影響。

相當(dāng)一部分常見病或多發(fā)病，如：糖尿病、高血壓、神經(jīng)分裂癥、支氣管哮喘等，都屬多基因遺傳病。因為有環(huán)境因素的影響，包括：飲食、妊娠、創(chuàng)傷、情緒等，于是，遺傳的影響程度不一，被稱為“遺傳易感性”。疾病名稱環(huán)境因素遺傳率所起作用支氣管哮喘較小70%神經(jīng)分裂癥高血壓中等50-60%冠心病消化性潰瘍較大〈40%成年性糖尿病返回一些常見病、多發(fā)病的遺傳易感性

（3）隨著醫(yī)學(xué)的進步，對人類威脅很大或引起嬰兒死亡率甚高的許多傳染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代謝疾病，器質(zhì)性疾病和遺傳病對人類健康的影響相對的增長。加上，醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究的深入，使越來越多的代謝疾病和器質(zhì)性疾病中遺傳因素被揭示出來，歸入多基因遺傳病，所以遺傳病對人類健康的威脅益凸現(xiàn)出來。在一些發(fā)達(dá)國家，嬰兒死亡率中的50％歸因于遺傳病。我國每年出生1500萬嬰兒中，

3％帶有先天缺陷，其中80％與遺傳病有關(guān)。返回

二、遺傳病的診斷和治療

1、遺傳病的診斷有三個層次（1）檢查特征的異常代謝成份

如：

鐮刀狀貧血病血紅蛋白

血友病凝血因子Ⅷ

（2）調(diào)查家族病史，以查明遺傳病的遺傳特征

（3）檢查異常基因是遺傳病確證的關(guān)鍵步驟。

RFLP技術(shù)的應(yīng)用，使異?；虻臋z查有可能從研究實驗室進入醫(yī)院。

2、限制性內(nèi)切酶圖譜多態(tài)性技術(shù)（RFLP）

基因突變后，使限制性內(nèi)切酶切點改變，導(dǎo)致電泳條帶的改變。

在RFLP實際操作中，還是要使用放射性探針。下圖基因突變使得內(nèi)切酶圖譜改變下圖酶切電泳放射性探針雜交圖譜多態(tài)性返回RFLP用于鐮刀狀貧血癥基因檢查正常有1150bp和200bp，突變后沒有上述兩條條帶，多一條1350bp－珠蛋白基因

RFLP技術(shù)亦可用于檢查

缺陷基因攜帶者。

RFLP技術(shù)還可用于其他領(lǐng)域，如：

親緣關(guān)系確認(rèn)、法醫(yī)學(xué)等等。在法庭上可用RFLP于謀殺案取證返回返回RFLP用于親子關(guān)系確認(rèn)，電泳圖譜中左側(cè)：母親中間：兒子右側(cè)：父親（？）

3、遺傳病的治療

遺傳病的治療分為三個層次：

（1）生理水平的治療——對癥治療如：

苯丙酮尿癥——限制膳食中苯丙氨酸含量

白化病——戴帽子和墨鏡

（2）蛋白質(zhì)水平治療

向病人體內(nèi)補充缺失的蛋白質(zhì)。

如：血友病－－補充凝血因子Ⅷ。

有時，補充必要的酶也很起作用。纖維性囊泡化?。–F）是美國白色人種中較為常見的遺傳病。病兒從肺、胰腺等處分泌粘液，阻礙呼吸、消化等功能。5歲前可能因呼吸阻礙致死。返回CF病兒吸入基因工程法制備的DNA酶粉，癥狀大為改善。

（3）基因治療

遺傳病的根治應(yīng)該是基因治療，但是基因治療的難度很高。

1990年第一例基因治療臨床試驗使腺苷酸脫氨酶（ADA）基因進入骨髓細(xì)胞，再送回病人體內(nèi)，治療嚴(yán)重綜合免疫缺失癥（SCID）獲得初步效果。返回嚴(yán)重綜合免疫缺失癥（SCID）患兒從出生時起就必須生活在隔離室中。實施基因治療的必要步驟如下：找到致病基因克隆得到大量與致病基因相應(yīng)的正常基因采取適當(dāng)方法把正?；蚍呕氐讲∪松眢w內(nèi)去進入體內(nèi)的正常基因應(yīng)正常表達(dá)克隆得到正?；蛞圆《綝NA為載體正常基因轉(zhuǎn)入人體細(xì)胞再轉(zhuǎn)入病人身體返回

三、人類基因組計劃

1、人類基因組計劃的啟動

1986年諾貝爾獎獲得者R.Dulbecco提出人類基因組計劃——測出人類全套基因組的DNA堿基序列（1n:3X109b）

美國政府決定于1990年正式啟動HGP，預(yù)計用15年時間，投入30億美元，完成HGP。

由國立衛(wèi)生研究院和能源部共同組成“人類基因組研究所（NHGRI）”

逐漸地，HGP擴展為多國協(xié)作計劃。參與者包括：歐共體、日本、加拿大、俄羅斯、巴西、印度和中國等國的科學(xué)家。

2、人類基因組計劃的進展?fàn)顩r

（1）截至1998年10月，完成1.8X108b，占計劃的6％。

（2）完成一系列模式生物全基因組測定。

這些模式生物全基因組測定的完成有重大理論與現(xiàn)實意義。原計劃20053X109b

100%執(zhí)行1998、101.6X108b6%返回物種全基因組完成年份釀酒酵母1.2x107bp1996枯草桿菌4.2x106bp1997幽門螺桿菌1.6x106bp1997梅毒螺旋體1.13x106bp1998返回一些模式生物和病源物的全基因組測定

理論意義

酵母—第一次揭示真核生物全基因組。

已大致確定：5885個編碼蛋白基因

140個rRNA基因

40個SnRNA

275個tRNA基因

實踐意義

病源微生物——病理機制

藥物、疫苗

（3）DNA測序技術(shù)飛速提高

1998.5.9

J.C.Venter等宣布，組建商

業(yè)公司，投入3億美元，3年內(nèi)完成。接著又