上海醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校

第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、多肽類抗生素1第三十七章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素2第三十七章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類第二節(jié)林可霉素類第三節(jié)多肽類抗生素3第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類具有14-16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素療效肯定，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，常用做需氧G+菌、G-球菌和厭氧球菌等感染的首選藥，以及對-內(nèi)酰胺類抗生素過敏患者的替代品。4第一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素（14元環(huán)）乙酰螺旋霉素乙酰麥迪霉素吉他霉素交沙霉素第二代大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素（14元環(huán)）羅紅霉素（14元環(huán)）阿奇霉素（15元環(huán)）羅他霉素（16元環(huán)）第三代：酮內(nèi)酯類，如泰利霉素、喹紅霉素（16元環(huán)）5相似略廣抗菌作用抗菌譜：與青霉素相似而略廣G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等G+桿菌：白喉棒狀桿菌、破傷風(fēng)桿菌等G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等螺旋體放線菌某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等軍團菌首選支原體、衣原體、立克次體厭氧菌6機制：與細(xì)菌核蛋白體的50s亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)肽酶），影響核糖核蛋白體的移位過程，妨礙肽鏈增長，從而特異性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，是靜止期快效抑菌劑。

耐藥機制：

產(chǎn)生滅活酶：如酯酶、磷酸化酶改變靶位結(jié)構(gòu)：23SrRNA腺嘌呤甲基化降低細(xì)胞膜的通透性：藥物滲入菌體內(nèi)減少主動流出增加：細(xì)菌通過主動流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外7體內(nèi)過程紅霉素口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收,第二代大環(huán)內(nèi)酯類對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高。血藥濃度低，組織中濃度相對較高，痰、皮下組織及膽汁中明顯超過血藥濃度；不易透過血腦屏障，腦脊液濃度低。主要經(jīng)肝臟代謝（除阿奇霉素），經(jīng)膽汁排泄，有肝腸循環(huán)在酸性條件下容易破壞，堿性環(huán)境中抗菌活性較強，故治療尿路感染時常需堿化尿液?？诜捎媚退岬囊劳屑t霉素或琥乙紅霉素注：紅霉素為肝藥酶抑制劑8共同特點窄譜抑菌藥在酸性條件下容易破壞，堿性環(huán)境中抗菌活性增強。與50s亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成血藥濃度低，組織中濃度相對較高。不易透過血腦屏障。主要經(jīng)膽汁排泄，部分進(jìn)入肝腸循環(huán)。細(xì)菌對本類各藥間有不完全交叉耐藥性除紅霉素外，毒性較低9紅霉素抗菌譜：靜止期抑菌劑對G+菌作用強金葡菌、鏈球菌、對G-菌如腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌及軍團菌等高度敏感對螺旋體、肺炎支原體、立克次體及螺桿菌有抑制作用臨床應(yīng)用：主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和對青霉素過敏患者。還是白喉帶菌者、支原體肺炎、沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎、軍團菌病的首選藥。10不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)肝損害轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大、黃疸等過敏反應(yīng)、耳鳴、聽力減退等11克拉霉素半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，且不受進(jìn)食影響，但由于首過效應(yīng)，生物利用度僅為55%。與紅霉素相比抗菌活性強，對G+菌、軍團菌、肺炎衣原體的作用較強。主要用于呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及皮膚軟組織感染的治療。不良反應(yīng)較紅霉素輕。12阿奇霉素15元環(huán)半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。耐酸口服吸收好，生物利用度高，血藥濃度高，t1/2長達(dá)35～48h，每日僅需給藥一次。與紅霉素相比抗菌譜較廣，對G-菌作用增強，對肺炎支原體的作用最強；對某些細(xì)菌表現(xiàn)為快速殺菌作用，有良好的抗生素后效應(yīng)。用于敏感細(xì)菌所引起的中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、肺炎等呼吸道感染。耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。13第二節(jié)林可霉素類抗生素以林可霉素（潔霉素）、克林霉素（氯潔霉素）為代表。抗菌譜：較窄，與紅霉素相似。作用強：各型厭氧菌、G+需氧菌敏感：G-球菌、人型支原體、沙眼衣原體無效：G-桿菌、腸球菌、MRSA、肺炎支原體。作用機制：與大環(huán)內(nèi)酯類相同，與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成，不與紅霉素合用。14第二節(jié)林可霉素類抗生素【體內(nèi)過程】

1.吸收林可霉素口服吸收差，生物利用度僅為20%～30%，且受食物影響；克林霉素口服吸收迅速而完全，生物利用度為87%，受食物影響小。2.分布吸收后兩藥均分布廣泛，在大多數(shù)組織中可達(dá)有效濃度，骨組織中的濃度尤其高，在膽汁和乳汁中濃度也較高，可透過胎盤但不易透過血-腦屏障。3.代謝和排泄主要在肝臟代謝，僅有10%原形藥物經(jīng)尿液排出體外，難達(dá)有效治療濃度。15第二節(jié)林可霉素類抗生素【臨床應(yīng)用】

主要用于治療：①金黃色葡萄球菌所引起的急

性或慢性骨髓炎（首選）；②需氧G+球菌引起

的呼吸道、骨及軟組織、膽道感染及敗血癥、

心內(nèi)膜炎等；③厭氧菌引起的口腔、腹腔和婦

科感染等。【不良反應(yīng)】口服、注射均可引起胃腸反應(yīng)，嚴(yán)重時可致假膜性腸炎，用萬古霉素或甲硝唑治療。16一、萬古霉素類以萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧為代表抗菌作用：G+菌、厭氧菌，MRSA、MRSE為快速繁殖期殺菌藥作用機制：與細(xì)胞壁前體肽聚糖結(jié)合，阻礙細(xì)胞壁合成體內(nèi)過程：口服難吸收，肌注可致局部劇痛和組織壞死，只能靜脈給藥。體內(nèi)分布廣泛，但不易進(jìn)入腦脊液和房水。以原形經(jīng)腎排泄。萬古霉素和去甲萬古霉素的t1/2約6h，替考拉寧長達(dá)47h。第三節(jié)多肽類抗生素17臨床應(yīng)用：僅用于嚴(yán)重G+菌感染，特別是MRSA、MRSE和腸球菌所致的敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等。也可用于治療對β-內(nèi)酰胺類過敏的患者，口服治療偽膜性腸炎。第三節(jié)多肽類抗生素18不良反應(yīng)萬古霉素、去甲萬古霉素毒性較大，替考拉寧毒性較小。耳毒性腎毒性：損傷腎小管，嚴(yán)重可致腎衰過敏反應(yīng)：偶有斑塊樣皮疹和過敏性休克快速靜注萬古霉素可引起“紅人綜合征”。口服有惡心、嘔吐、金屬異味和眩暈，靜注偶發(fā)血栓性靜脈炎。注意：嚴(yán)禁與有耳毒性的藥物如氨基苷類、高效利尿藥合用。第三節(jié)多肽類抗生素19二、多粘菌素類以多粘菌素B、多粘菌素E為代表抗菌作用：窄譜慢效殺菌藥窄譜，只對某些G-桿菌有殺滅作用。多肽類抗生素具有表面活性，含有帶陽電荷的游離氨基，能與G-菌細(xì)胞膜的磷脂中帶陰電荷的磷酸根結(jié)合，使細(xì)菌細(xì)胞膜面積擴大，通透性增加，細(xì)胞內(nèi)的磷酸鹽、核苷酸等成份外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。對繁殖期和靜止期的細(xì)菌都有效。第三節(jié)多肽類抗生素20臨床應(yīng)用腸道手術(shù)前準(zhǔn)備（口服）主要用于治療銅綠假單孢菌引起的敗血癥、泌尿道和燒傷創(chuàng)面感染。不良反應(yīng)腎毒性：如蛋白尿、管型尿神經(jīng)