膽固醇影響骨代謝的機(jī)制綜述,病理學(xué)論文

膽固醇影響骨代謝的機(jī)制綜述,病理學(xué)論文摘要：正常骨代謝是動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的周期經(jīng)過(guò)，破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)的骨吸收與成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)的骨構(gòu)成互相偶聯(lián)維持動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)骨構(gòu)成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡被毀壞時(shí)，就會(huì)引起骨量丟失及相關(guān)骨病。流行病學(xué)證據(jù)表示清楚，膽固醇會(huì)抑制或促進(jìn)骨代謝，這取決于膽固醇的種類。膽固醇及其代謝產(chǎn)物通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化及活化來(lái)影響骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡。本文就膽固醇對(duì)骨代謝影響的研究進(jìn)展作一綜述。本文關(guān)鍵詞語(yǔ):膽固醇;骨代謝;成骨細(xì)胞;破骨細(xì)胞;Abstract：Thenormalbonemetabolismisadynamicperiodicprocess,boneresorptionandboneformationareperformedbyosteoclastsandosteoblastsrespectivelytomaintainthedynamicbalance.Bonelossandrelatedbonediseaseoccurswhentheproperbalanceofboneformationandboneresorptionisdisrupted.Epidemiologicalstudiessuggeststhatcholesterolcaninhibitsorpromotesbonemetabolism,dependingonthetypeofcholesterol.Cholesterolanditsmetabolitesaffectthedynamicbalanceofbonemetabolismbyregulatingthedifferentiationandactivationofosteoblastsandosteoclasts.Thispaperreviewstheresearchprogressofcholesterolonosteogenesisandosteoclastogenesisinbonemetabolism.Keyword：cholesterol;bonemetabolism;osteoblast;osteoclast;隨著人類社會(huì)的發(fā)展、生活方式的轉(zhuǎn)變，人們普遍出現(xiàn)脂肪攝入增加、體力勞動(dòng)減少、運(yùn)動(dòng)量下降，導(dǎo)致很多健康問(wèn)題。血脂異常、高膽固醇血癥和胰島素抵抗綜合征等代謝性疾病的患病率逐年攀升。高膽固醇血癥會(huì)損害骨骼健康[1]，膽固醇及其代謝產(chǎn)物通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化和活化來(lái)影響骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡。本文將主要通過(guò)介紹骨代謝及膽固醇生理病理、膽固醇對(duì)骨代謝成骨及破骨的影響和當(dāng)前降膽固醇藥物對(duì)骨代謝的作用等幾個(gè)方面展開(kāi)綜述。1、骨代謝概述骨代謝是骨構(gòu)成和骨吸收連續(xù)循環(huán)的動(dòng)態(tài)平衡經(jīng)過(guò)，主要通過(guò)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、成熟骨細(xì)胞三種細(xì)胞類型維持[2,3,4]。在機(jī)體的生命活動(dòng)中，骨不斷地進(jìn)行重塑，在這個(gè)經(jīng)過(guò)中，舊骨被破骨細(xì)胞吸收移除，破骨細(xì)胞釋放H+離子溶解骨水泥，分泌多種蛋白水解酶溶解骨基質(zhì)，接著由成骨細(xì)胞合成分泌類骨質(zhì)和非膠原蛋白進(jìn)行重建，成骨細(xì)胞被合并到新構(gòu)成的類骨質(zhì)中，最終成為嵌入鈣化骨中的成熟骨細(xì)胞[5,6,7]。成骨細(xì)胞由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bonemarrowmesenchymalstemcells,BMSCs)分化而來(lái)，主要通過(guò)BMP/Smads、Wnt/-catenin等信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨作用，Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(runt-relatedtranscriptionfactor2,Runx2)、骨鈣素(osteocalcin,OCN)、Osterix等是成骨分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子[8,9]。破骨細(xì)胞來(lái)源于骨髓多核巨噬細(xì)胞(bonemarrowmacrophages,BMMs)，骨保衛(wèi)素(osteoprotegerin,OPG)、核因子B受體活化因子(receptoractivatorofnuclearfactor-kappaB,RANK)和核因子B受體活化因子配體(receptoractivatorofnuclearfactor-kappaBligand,RANKL)共同調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能。RANKL與其受體RANK結(jié)合能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成和分化，而由成骨細(xì)胞分泌的OPG作為一種旁分泌抑制劑，可與RANKL競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANK抑制破骨活動(dòng)。通過(guò)OPG/RANK/RANKL調(diào)節(jié)軸激活下游NF-B、MAPK、mTOR等主要信號(hào)通路，破骨分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子包括抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistantacidphosphatase,TRACP)、組織蛋白酶K(cathepsinK)、降鈣素受體等[10,11,12]。甲狀旁腺素(PTH)、鈣三醇、降鈣素、雌激素等激素及其他細(xì)胞因子共同調(diào)節(jié)骨代謝平衡[12,13]。當(dāng)骨構(gòu)成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡被毀壞時(shí)，就會(huì)引起骨代謝紊亂，進(jìn)而引起一系列骨代謝相關(guān)疾病，如骨構(gòu)成大于骨吸收引起骨硬化疾病，骨吸收大于骨構(gòu)成引起骨量丟失導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)病、骨軟骨化等疾病[14]。2、膽固醇與相關(guān)代謝性疾病的聯(lián)絡(luò)膽固醇是構(gòu)成細(xì)胞膜的重要成分，有助于膽汁酸和類固醇激素的合成。膽固醇主要通過(guò)脂蛋白在循環(huán)中運(yùn)輸，正常水平的膽固醇濃度是人體所必須的，但當(dāng)膽固醇循環(huán)濃度過(guò)高時(shí)就會(huì)成為潛在的危險(xiǎn)因素[15]。膽固醇與糖尿病、心血管疾病之間關(guān)系密切。Tajima等[16]的Meta分析表示清楚，高膽固醇攝入(273～501.2mg/d)與低膽固醇攝入(124.9～185mg/d)相比，其患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)升高。膽固醇代謝紊亂進(jìn)一步可使胰島細(xì)胞功能受損導(dǎo)致糖尿病[17]。當(dāng)前研究已經(jīng)證實(shí)膽固醇是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊菊容[18]通過(guò)冠心病患者與健康對(duì)照人群的血脂檢測(cè)比照發(fā)現(xiàn)，冠心病患者高密度脂蛋白膽固醇(highdensitylipoproteincholesterol,HLD-C)水平顯著低于對(duì)照組，而脂蛋白A1、脂蛋白B和低密度質(zhì)蛋白膽固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C)水平均顯著高于對(duì)照組。Duran等[19]在對(duì)27552名介入者進(jìn)行12年的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C是心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與健康對(duì)照人群相比，高水平的殘存余留膽固醇使心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，同時(shí)使冠心病心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，使外周動(dòng)脈疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍。值得注意的是，大量流行病學(xué)研究[20,21]表示清楚心血管疾病與骨質(zhì)疏松癥之間的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)關(guān)系。薈萃分析[22]也顯示，與沒(méi)有患糖尿病的人群相比，糖尿病患者的骨轉(zhuǎn)換減少。這提示膽固醇與骨代謝呈直接或間接相關(guān)，膽固醇對(duì)骨代謝的影響也成為研究人員感興趣的領(lǐng)域之一。研究[23,24]表示清楚高血清總膽固醇(totalcholesterol,TC)和高血清LDL-C與低骨密度之間存在正相關(guān)關(guān)系。以往以為HDL-C是有益膽固醇，由于它與降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[25]。在骨代謝活動(dòng)中，DePergola等[26]的研究發(fā)現(xiàn)血清HDL-C水平與成骨標(biāo)志物OCN呈正相關(guān)關(guān)系，提示血清HDL-C可能也對(duì)骨代謝有益。然而，Li等[27]對(duì)790名中國(guó)絕經(jīng)后女性調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，血清HDL-C水平1.55mmol/L比HDL-C水平1.54mmol/L的人群發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。Jiang等[28]通過(guò)對(duì)來(lái)自中國(guó)5個(gè)醫(yī)療中心的14147名介入者進(jìn)一步調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，男性及絕經(jīng)后女性的HDL-C水平越高，骨量越小，患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)也越高，同樣也表示清楚HDL-C與低骨密度呈正相關(guān)關(guān)系，是骨質(zhì)疏松癥及骨量減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。膽固醇十分是膽固醇及其載脂蛋白種類與骨代謝之間的關(guān)系并未完全揭示。3、膽固醇對(duì)骨構(gòu)成的作用膽固醇和骨構(gòu)成(成骨細(xì)胞分化和活化)之間的關(guān)系復(fù)雜，當(dāng)前主要是通過(guò)細(xì)胞、動(dòng)物模型來(lái)評(píng)估血清膽固醇、細(xì)胞膽固醇及膽固醇脂蛋白對(duì)成骨細(xì)胞增殖和分化的影響。Parhami等[29]的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性膽固醇促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，膽固醇通過(guò)靶向抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA，膽固醇生物合成的限速酶)復(fù)原酶生物合成途徑，在不改變Runx2、Col1a1和Bgalp表示出的情況下，降低成骨基因堿性磷酸酶(ALP)的活性和表示出，減少骨礦化。Li等[30]也發(fā)現(xiàn)BMSCs經(jīng)膽固醇干涉后其成骨標(biāo)志物增加，并且有更多的礦化結(jié)節(jié)構(gòu)成。Sheng等[31]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)膽固醇能夠通過(guò)與Wnt信號(hào)通路膜受體的蓬亂蛋白(Dvl)結(jié)合選擇性地激活經(jīng)典Wnt信號(hào)通路而不是非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路促進(jìn)成骨活動(dòng)。然而，You等[32]的研究結(jié)果與前述相反，他們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)大鼠在膽固醇飲食下成骨的TGF-/BMP2和Wnt信號(hào)通路遭到抑制，膽固醇對(duì)小鼠前成骨細(xì)胞(MC3T3-E1細(xì)胞)增殖和分化的抑制作用呈劑量依靠性，膽固醇干涉降低了成骨基因如ALP、Col1a1、BMP2和Runx2的表示出。近期的一項(xiàng)研究似乎對(duì)這一相反的結(jié)論提供了新見(jiàn)解，Li等[33]發(fā)現(xiàn)膽固醇對(duì)成骨分化有雙重作用，外源性膽固醇抑制成骨細(xì)胞分化，生理水平的內(nèi)源性膽固醇是BMSCs成骨分化的必要條件。這些發(fā)現(xiàn)提示，膽固醇對(duì)成骨活動(dòng)的不同作用可能取決于細(xì)胞的種類，膽固醇類型和膽固醇濃度。Tsushima等[34]利用ScapF/F;Prx1-Cre(顱后體細(xì)胞側(cè)板中胚層細(xì)胞特異性敲除膽固醇生物合成調(diào)節(jié)元件Scap)和ScapF/F;Col2a1-Cre(軟骨細(xì)胞特異性敲除Scap)條件性基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)小鼠軟骨發(fā)育不全，生長(zhǎng)板紊亂，導(dǎo)致四肢短小;通過(guò)敲除Insig1/2(減弱膽固醇生物合成的調(diào)節(jié)元件)構(gòu)建的Insig1F/F;Insig2-/-;Prx1-Cre或Insig1F/F;Insig2-/-;Col2a1-Cre小鼠固然細(xì)胞內(nèi)膽固醇升高，但生長(zhǎng)板區(qū)域和軟骨構(gòu)成的缺陷，也導(dǎo)致四肢短小，提示膽固醇及其代謝產(chǎn)物是骨代謝的重要影響因子。這些膽固醇對(duì)動(dòng)物及細(xì)胞干涉的結(jié)果表示清楚膽固醇生物合成途徑的產(chǎn)物對(duì)于BMSCs向成骨分化和構(gòu)成礦化基質(zhì)是必須的，但膽固醇濃度過(guò)高或過(guò)低將會(huì)抑制成骨活動(dòng)，并毀壞骨代謝動(dòng)態(tài)平衡。載脂蛋白A-I(apolipoproteinA-I,ApoA-I)是HDL-C的主要脂蛋白成分，Blair等[35]發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，在一樣的分化條件下，ApoA-1基因敲除小鼠的BMSCs分化表現(xiàn)為成骨細(xì)胞減少，而脂肪細(xì)胞增加，這表示清楚ApoA-1是正常骨細(xì)胞分化所必需的，至少在一定程度上平衡BMSCs成骨和成脂分化。載脂蛋白D(apolipoproteinD,ApoD)也介入HDL-C的轉(zhuǎn)運(yùn)，Martineau等[36]發(fā)現(xiàn)ApoD缺乏與老年雌性小鼠高骨周轉(zhuǎn)率、低骨量和成骨功能受損有關(guān)。載脂蛋白B-100(apolipoproteinB-100,Apo-B-100)是LDL-C的特征性脂蛋白，臨床研究發(fā)現(xiàn)攜帶家族性缺陷Apo-B-100的受試者股骨頸、腰椎和全身的骨密度顯著低于非攜帶者[37]。這些結(jié)果提示不同膽固醇脂蛋白顆粒介入膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)途徑不同，對(duì)骨代謝成骨分化也有不同程度的影響。4、膽固醇對(duì)骨吸收的作用膽固醇對(duì)骨吸收(破骨細(xì)胞分化及活化)作用也與膽固醇種類有關(guān)。Luegmayr等[38]發(fā)現(xiàn)，體外破骨細(xì)胞的構(gòu)成高度依靠于外源性LDL-C，缺乏低密度脂蛋白受體(LDLr)會(huì)毀壞破骨細(xì)胞的構(gòu)成，減少細(xì)胞融合，并通過(guò)影響Akt,mTOR/S6通路改變破骨細(xì)胞功能。與LDL-C作用相反，HDL-C誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。Huang等[39]發(fā)現(xiàn)HDL3(HDL的一個(gè)亞型)上調(diào)了ABCG1(ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A)的表示出，促進(jìn)了破骨細(xì)胞的膽固醇外排，毀壞了破骨細(xì)胞的膽固醇穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而增加了破骨細(xì)胞的凋亡。飲食引起的小鼠高膽固醇血癥使其破骨細(xì)胞生成增加，導(dǎo)致骨密度、骨體積分?jǐn)?shù)和骨小梁數(shù)目下降，并使骨小梁間距增加[40]。Zheng等[41]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制膽固醇合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP2(甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2)，能夠抑制RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化來(lái)保衛(wèi)骨量。在大鼠模型中，高膽固醇飲食增加了血清過(guò)氧化反響(HEL)水平，維生素C可通過(guò)降低高膽固醇飲食大鼠血清脂質(zhì)過(guò)氧化作用，抑制破骨細(xì)胞分化，并降低RANKL和NF-B在牙槽骨外表的表示出[42]。講明膽固醇能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞骨吸收，且主要是由LDL-C介導(dǎo)。另外，也有相關(guān)載脂蛋白對(duì)破骨細(xì)胞影響的研究。ApoA在體外實(shí)驗(yàn)中固然促進(jìn)BMSCs向成骨分化，但對(duì)破骨分化無(wú)明顯影響[35]。當(dāng)前研究較多的是載脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE),ApoE介入不同密度膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，能夠通過(guò)NF-B通路抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨分化，降低破骨特異性基因cFos、Nfatc1的轉(zhuǎn)錄，但不影響RANKL誘導(dǎo)的對(duì)ERK、JNK和p38MAPK信號(hào)通路的激活[43]。ApoE缺乏使血漿氧化低密度脂蛋白(OxLDL)升高，LDL-C升高，HDL-C下降，并且ApoE基因敲除鼠的破骨基因TLR2、TLR4及RANKL轉(zhuǎn)錄表示出較野生對(duì)照鼠增加[44]。Huan等[45]的研究也表示清楚循環(huán)ApoE濃度隨年齡的增長(zhǎng)而降，ApoE干涉能夠促進(jìn)骨折愈合。以上結(jié)果講明ApoE能抑制骨吸收，可能是骨保衛(wèi)性載脂蛋白因子。5、降膽固醇藥物對(duì)骨代謝影響他汀類藥物是臨床常用的降脂藥，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HMG-CoA復(fù)原酶活性進(jìn)而降低膽固醇濃度。他汀類藥物對(duì)骨代謝影響的研究較多，臨床和動(dòng)物研究證實(shí)，他汀類藥物通過(guò)促進(jìn)骨構(gòu)成，同時(shí)抑制溶骨性轉(zhuǎn)移，在降低骨折風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮積極作用[46,47]。Mundy等[48]在小鼠顱骨皮下注射了他汀類藥物(洛伐他汀和辛伐他汀)，發(fā)現(xiàn)治療后的動(dòng)物骨構(gòu)成量顯著增加。體外研究[49,50]表示清楚，他汀類藥物刺激骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、OCN和骨涎蛋白(BSP)的表示出以加強(qiáng)礦化，主要通過(guò)上調(diào)Akt和Erk1/2活性，進(jìn)而增加BMP-2的表示出來(lái)加強(qiáng)成骨細(xì)胞分化。除了經(jīng)典的他汀類降脂藥物對(duì)骨代謝的有益作用外，其他降低膽固醇的藥物分子也有類似作用。有研究[51]發(fā)現(xiàn)用于治療糖尿病的常用藥物二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑也能降低膽固醇，Wang等[52]發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑西格列汀能夠通過(guò)抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨分化，進(jìn)而緩解卵巢切除小鼠骨量的丟失。Zhu等[53]也發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑阿格列汀也能有效緩解高脂飲食引起的骨量丟失，但沒(méi)有討論詳細(xì)機(jī)制。另外，Gui等[54]發(fā)現(xiàn)用于治療骨質(zhì)疏松的雌激素(雌二醇)促進(jìn)成骨分化經(jīng)過(guò)中ApoE的表示出增加，而其他載脂蛋白表示出減少?？傊?，一些特定的作用于膽固醇藥物能促進(jìn)骨構(gòu)成或減少骨吸收，進(jìn)而延緩骨質(zhì)流失，減少骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)。6、小結(jié)與瞻望膽固醇及其代謝產(chǎn)物是脂質(zhì)代謝的重要分子物質(zhì)，同時(shí)也對(duì)骨代謝發(fā)揮復(fù)雜功能。固然研究已證實(shí)膽固醇能影響成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞生成及活性，但其影響成骨及破骨的胞內(nèi)分子信號(hào)機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步深切進(jìn)入研究討論。某些特定的降膽固醇藥物如他汀類藥物具有多效性作用，有利于骨代謝，這是大多數(shù)動(dòng)物和細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究所支持的。然而，在人體研究中，降膽固醇藥物和骨代謝之間的關(guān)系并不特別明確，可能需要更大規(guī)模人群的流行病學(xué)調(diào)查及藥物研究。膽固醇是影響骨代謝的一個(gè)重要因素，也是骨代謝分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)重要成員，能夠是今后研究的一個(gè)方向。骨代謝的穩(wěn)態(tài)有賴于骨構(gòu)成和骨吸收的準(zhǔn)確協(xié)調(diào)，然而膽固醇對(duì)骨代謝平衡的不同環(huán)節(jié)的作用機(jī)制尚不明確。既然膽固醇對(duì)骨代謝是有相當(dāng)程度影響作用的，那么作用于骨細(xì)胞的細(xì)胞因子、激素等分子能否也直接或間接通過(guò)影響膽固醇水平來(lái)調(diào)控骨細(xì)胞的功能，當(dāng)前還尚處于探尋求索階段。明確膽固醇對(duì)成骨及破骨影響的分子作用機(jī)制及膽固醇對(duì)骨代謝微生態(tài)平衡的綜合作用，將有助于加深對(duì)膽固醇與骨代謝之間臨床關(guān)系的理解，為探尋求索相關(guān)藥物及分子對(duì)脂代謝及骨代謝的作用提供理論基礎(chǔ)，并可能為骨病十分是合并脂代謝紊亂的骨病治療提供新的思路。以下為參考文獻(xiàn)[1]MandalCCHighcholesteroldeterioratesbonehealth.newinsightsintomolecularmechanisms[J].Frontiersinendocrinology.2021,6.165.[2]SimsNA,GooiJHBoneremodeling:multiplecellularinteractionsrequiredforcouplingofboneformationandresorption[J]SeminarsinCellDevelopmentalBiology,2008,19:444[3]湯賢春，涂雪芹,張?zhí)煜?等.骨質(zhì)疏松小鼠模型骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞特性的研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志,2022,25(12):1669-1675.[4]BlankM,SimsNA.Cellularprocessesbywhichosteoblastsandosteocytescontrolbonem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