反應(yīng)功能高分子

第二章反應(yīng)功能高分子高分子試劑以及固相合成、模板聚合高分子催化劑以及固定化酶本章主要內(nèi)容及要求（重點章）掌握高分子試劑、高分子催化劑主要種類及其功能應(yīng)用；了解高分子試劑、催化劑的構(gòu)效關(guān)系；了解高分子試劑和高分子催化劑的特點、品種、制備及應(yīng)用；了解固相合成與模版聚合的概念及特點；了解固相合成多肽的基本原理和步驟；了解固定化酶的概念、特點及主要固定化方法；重點：高分子試劑、高分子催化劑的主要種類、制備方法及功能應(yīng)用，固相合成的基本原理，酶固定化的主要方法。難點：高分子試劑、催化劑的構(gòu)效關(guān)系。概述反應(yīng)功能高分子含有化學(xué)反應(yīng)活性功能基，是將小分子反應(yīng)活性物質(zhì)通過共價鍵、離子鍵、配位鍵或物理吸附作用結(jié)合于高分子骨架，主要用于化學(xué)合成和化學(xué)反應(yīng)。包括兩大類：高分子試劑高分子催化劑前者還與固相合成及模板聚合密切相關(guān)；后者還涉及固定化酶。§2.1高分子試劑和固相合成與相應(yīng)小分子試劑相比，高分子試劑具有如下特點：易于分離回收，操作過程簡便；穩(wěn)定性和安全性好，毒臭燃爆性降低；可利用高分子效應(yīng)，提高反應(yīng)選擇性；可利用高分子效應(yīng)，控制反應(yīng)微環(huán)境；由于骨架的空阻，反應(yīng)活性往往降低；由于制備復(fù)雜，試劑成本往往增加高分子試劑參與的化學(xué)反應(yīng)過程：P：起始聚合物母體；R：小分子試劑（底物）；P-R：高分子試劑；P-B：聚合物固相（副產(chǎn)物）；A：小分子作用物；C：低分子（含產(chǎn)物）；D：粗產(chǎn)物

PP-R()C+P-BD過濾精制解脫RA再生結(jié)合方式：反應(yīng)型，負載型§2.1.1高分子試劑主要包括：氧化-還原樹脂高分子氧化劑高分子還原劑高分子傳遞性試劑其它：高分子縮合劑、高分子農(nóng)藥/藥物等1。氧化-還原樹脂含義：在高分子骨架上含多個可逆氧化還原中心，兼具氧化和還原功能。又稱電子轉(zhuǎn)移樹脂。作用：是比較溫和的氧化-還原試劑；在反應(yīng)中起氧化還是還原作用取決于反應(yīng)的初始氧化態(tài)。制備方法主要有三種：含氧化還原功能基的單體聚合；（注意基團保護）通過大分子的化學(xué)反應(yīng)（相似轉(zhuǎn)變）接上氧化還原功能基；（功能化程度有限）氧化還原性低分子吸附在離子交換樹脂上。（簡便易行）

常用的五類氧化-還原樹脂結(jié)構(gòu)：氫醌類

HO-OHO==O+2H++2e-硫醇類

2R-SHR-S-S-R+2H++2e-吡啶類（聚合型煙酰胺）

N+HA[R-N]+A-+2H++2e-

二茂鐵類

Fe+HA[Fe]+A-+H++e-多核芳雜環(huán)類(聚吩噻嗪）氧化還原樹脂的性質(zhì)及應(yīng)用：具有可逆的氧化還原性，進行有機合成或生化反應(yīng)中的選擇性氧化/還原反應(yīng)；有的伴隨顏色變化，具有其它功能應(yīng)用。醌類：乙烯制備乙醛、氧吸收劑、阻聚劑、高分子半導(dǎo)體、氧化還原試紙；硫醇類：還原二硫化物和蛋白質(zhì)中的過硫鍵；吡啶類：高分子煙酰胺類用于制備聚合物修飾電極用于研究生化反應(yīng)、聯(lián)吡啶類因光致氧化-還原變色性而用于光電顯示材料、電子轉(zhuǎn)移催化劑；…2。高分子氧化劑常用種類：高分子過氧酸；-CH2-CH-O高分子硒試劑：C6H4-Se-C6H5氯代硫代苯甲醚；N-氯代聚酰胺；利用絡(luò)合、吸附或離子交換制備的高分子試劑，如：

-CH2-CH-+HCl.CrO3-CH2-CH-NNHCl.CrO3

高分子氧化劑的特點：穩(wěn)定性改善；毒性降低；選擇性提高。如：氯代硫代苯甲醚選擇性氧化二元醇的一個羥基高分子硒選擇性地氧化烯烴成醇，或氧化到醛高分子氧化劑的應(yīng)用：有機合成中做氧化劑3。高分子還原劑高分子錫（硅）氫試劑含-Sn-H、-Si-H功能基；常用于還原醛；具選擇性：如還原鹵代而不影響羰基；二元醛的單還原。高分子磺酰肼含-SO2-NH-NH2功能基；常用于C=C加氫反應(yīng)；具選擇性：如對C=C加氫時不影響羰基。高分子絡(luò)合、離子交換、吸附型

BH3絡(luò)合于聚乙烯吡啶；強堿性離子交換樹脂交換NaBH4；NaBH4、異丙醇吸附于氧化鋁4。高分子傳遞試劑含義：將高分子骨架上所帶的化學(xué)基團傳遞給其它低分子反應(yīng)物，使其被鹵化、?；⑼榛?。包括：高分子鹵化試劑高分子?；噭└叻肿油榛噭└叻肿优嫉噭└叻肿优己显噭└叻肿佑H核試劑……高分子鹵化試劑含活性高的介穩(wěn)態(tài)鹵原子，通過親核取代或親電加成，完成有機合成中的鹵代反應(yīng)。二鹵化磷型；N-鹵代酰亞胺型；三價碘型制備反應(yīng)型：將鹵素引入高分子功能基（主要是含苯基磷高分子）；負載型：通過小分子鹵素與高分子的絡(luò)合、離子交換或吸附而成。特點：反應(yīng)溫和，有選擇性，腐蝕性降低。高分子?；噭┦拱被?、羧基和羥基發(fā)生?；磻?yīng)，相應(yīng)生成酰胺、酸酐和酯。常用于有機合成中活潑官能團的保護，也可用于極性產(chǎn)物的氣相色譜分析、天然產(chǎn)物有效成分的分離提取。高分子活性酯—用于合成多肽：高分子酸酐高分子烷基化試劑在有機物中引入烷基或芳基，以增長碳骨架。主要包括：聚巰甲基苯乙烯；含-N=N-NHCH3疊氮結(jié)構(gòu)的高分子；三苯膦基苯乙烯絡(luò)合有機銅試劑§2.1.2高分子載體上的固相合成問題的提出：合成多肽等的有機合成反應(yīng)步驟復(fù)雜、難于分離、總產(chǎn)率低、周期長。1963,Merrifield首次提出。（1984,Nobel化學(xué)獎）含義：采用不溶于反應(yīng)體系的低交聯(lián)度高分子材料作為載體，將反應(yīng)試劑通過與高分子上活性基的反應(yīng)固定于其上。反應(yīng)過程中中間產(chǎn)物始終與載體相連，從而使有機合成在固相上進行。反應(yīng)完成后再將產(chǎn)物從載體上脫下。優(yōu)勢：分離純化步驟簡化；反應(yīng)總產(chǎn)率高；合成方法可程序化、自動化進行。意義：可進行分子設(shè)計，合成有特定序列的高分子含124個氨基酸殘基的核糖核酸酶A，1960’s,Merrifield&Gutle;含188個氨基酸殘基的人類生長激素應(yīng)用領(lǐng)域：有機合成；生物活性大分子蛋白質(zhì)、低聚核苷酸（多肽）、酶、寡糖等的定向合成；手性不對稱合成及消旋體的析離固相合成的基本原理及步驟

—多肽的合成多肽合成中的載體：（氯甲基化苯乙烯-二乙烯基苯）共聚物：載體選擇的原則：不溶于普通溶劑；有一定剛性和柔性，機械穩(wěn)定性好；功能基分布均勻，可定量分析；功能基易被反應(yīng)試劑接近；固相無副反應(yīng)；易于再生，重復(fù)使用。最常用交聯(lián)珠狀的P(St-co-DVB)-CH2-CH-CH2Cl基本原理及步驟1.一個氨基酸分子（反應(yīng)物）通過與載體上功能基的反應(yīng)固定于載體，形成固化鍵（芐酯鍵）：

-CH2-CH-2.加酸，氨基脫保護：3.加另一氨基酸分子（另一反應(yīng)物）及縮合劑，得到一肽鍵：

HOCO-CH-NH-[保護基]

CH2Cl+HO-C-CH-NH-[保護基]-CH2-CH-

CH2-O-C-CH-NH-[保護基]OOR1R1-CH2-CH-HCl(HAc)

CH2-O-C-CH-NH2R1OR2DCC-CH2-CH-

CH2-O-C-CH-NH-C-CH-NH-[保護基]OOR1R2堿4.重復(fù)2、3步，按指定次序增加氨基酸鏈節(jié)，直至合成所需多肽：

…5.加酸，使芐酯鍵酸解，將多肽從載體上脫下，同時脫保護基：說明：每步反應(yīng)后皆分離出中間體小球；每加入氨基酸皆過量，使小球充分反應(yīng)；亦可將蛋白質(zhì)固定于高分子載體上，進行逐步的Edmon降解，以測定氨基酸序列。CH2OC-CH-NH-C-CH-NH-…-C-CH-NH-[保護基]-CH2-CH-OOO

Rn

R2R1

+HO-CO-CH-NH-CO-CH-NH…CO-CH-NH2HBr+HAc-CH2-CH-CH2BrR1R2Rn低聚核苷酸的合成核酸多聚核苷酸核苷酸

磷酸堿基已保護的核苷固定于載體（氯球）上；反復(fù)與磷酸、核苷縮合，依次增加磷酸、核苷鏈節(jié)；直至得到所需低（多）聚核苷酸；切斷芐酯鍵，使終產(chǎn)物與載體分離，同時脫去鍵基的保護基。降解（基本結(jié)構(gòu)單元）核苷分解堿基-戊糖分解箍扎化合物（輪烷hooplane）的合成“車輪”：帶一個羧基的30個碳的大環(huán)烷烴；“車軸”：10個碳的飽和碳鏈二醇；“螺栓”：三苯甲基氯利用”輪“上的羧基將其固定于高分子載體；利用-OH和-Cl讓“軸”和“栓”進行固相反應(yīng)；（必有‘軸“套上”輪“后才反應(yīng)的）載體上總是只有套在一起的產(chǎn)物和守株待兔的大環(huán)組合化學(xué)技術(shù)與固相組合化學(xué)合成組合化學(xué)技術(shù)：利用相同或相近的反應(yīng)條件，用自動或半自動的方法在短時間內(nèi)合成大量結(jié)構(gòu)近似的系列化合物。庫：一組數(shù)量巨大的系列化合物。庫中化合物數(shù)用N表示：N=bxb—每步參與反應(yīng)的結(jié)構(gòu)單元數(shù)；

X—反應(yīng)進行的步驟固相組合化學(xué)合成的優(yōu)勢在于可通過過量試劑使反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化，易分離，可自動化。主要用于新藥開發(fā)，以提高效率、降低成本§2.1.3模板聚合含義：利用單體分子與模板聚合物之間的物理、化學(xué)作用或立體選擇作用，使聚合反應(yīng)過程或產(chǎn)物具有某種選擇性（如：分子量的單分散性、序列結(jié)構(gòu)的特殊性、立構(gòu)規(guī)整性、或溫和條件下反應(yīng)的高活性、高選擇性等）。單體與模板聚合物相互作用的方式：（共價鍵）；離子鍵；氫鍵；電荷轉(zhuǎn)移相互作用；偶極相互作用；模板的立體結(jié)構(gòu)選擇性；實例：DNA雙螺旋的復(fù)制;聚苯乙烯磺酸模板下的4-乙烯基吡啶聚合；It-PMMA模板下的MMA聚合§2.2高分子催化劑和固定化酶金屬、無機非金屬化合物催化劑、小分子酸堿催化劑—高溫高壓，活性、選擇性低，不易于與產(chǎn)物分離。有機金屬絡(luò)合物催化劑—活性、選擇性高，反應(yīng)條件溫和，易失活，難分離，易流失，腐蝕設(shè)備，成本高。與小分子催化劑相比，高分子催化劑具有如下特點：易于分離回收，不污染產(chǎn)物；穩(wěn)定性增加（對水、空氣），易于操作；反應(yīng)選擇性提高；反應(yīng)速率快、產(chǎn)率高、反應(yīng)條件溫和；腐蝕性低；反應(yīng)活性往往比相應(yīng)低分子催化劑降低。高活性高選擇性來自于多種高分子效應(yīng)：鏈上功能基之間的協(xié)同效應(yīng)、多次催化；如：部分載Ag+的高分子磺酸催化乙酸烯丙酯的水解基位隔離效應(yīng)；

如：高分子二茂鈦催化加氫選擇性提高效應(yīng)（尺寸選擇性、極性選擇性、立體選擇性等）；

如：載體孔徑不同的高分子釕銠催化環(huán)十二碳三烯的加氫反應(yīng)活性提高效應(yīng)§2.2.1高分子催化劑種類天然高分子催化劑—酶半天然高分子催化劑—固定化酶合成高分子催化劑含金屬的酶不含金屬的酶高分子酸堿催化劑（離子交換樹脂）高分子配位化合物（金屬絡(luò)合物）催化劑高分子相轉(zhuǎn)移催化劑（高分子冠醚）高分子膠體保護的金屬簇催化劑1.高分子酸堿催化劑即酸性或堿性離子交換樹脂。含酸（堿）性功能基，可在有機合成中起酸（堿）的催化作用。易分離回收，可重復(fù)使用，產(chǎn)物不需中和，反應(yīng)條件溫和，催化反應(yīng)可連續(xù)進行。2.高分子配位化合物（金屬絡(luò)合物）催化劑組成：配體的結(jié)構(gòu)：含O、S、P、N等配原子，或帶π電子的異戊二烯基、苯基。載體的作用：增加固相催化劑的比表面，提高催化活性高分子配體交聯(lián)有機高分子無機高分子中心金屬離子

載體一種多種PS,PVC,PA,有機硅,聚乙烯吡啶,等甲殼素，羊毛，蠶絲等硅膠，聚金屬胺烷SiO2,Al2O3等金屬氧化物PS，聚吡啶合成方法離子鍵固載法：有機金屬絡(luò)合陰（陽）離子通過離子交換固載于聚合物；如：共價鍵固載法：聚合物骨架功能化形成高分子配體,再絡(luò)合金屬鹽或有機金屬化合物；如：

(以上為化學(xué)鍵聯(lián),常用,牢固但復(fù)雜、成本高)物理負載法：浸漬法,金屬鹽或有機金屬化合物被吸附鎖閉在多孔聚合物載體的管道中.如：（簡單但易脫落）特點易分離回收，不污染產(chǎn)物；高分子效應(yīng)有利于提高催化活性和選擇性；中心金屬離子易脫出；活性比相應(yīng)有機金屬絡(luò)合物催化劑有所降低；反應(yīng)物在骨架中擴散速度降低；有機骨架不耐高溫，對某些反應(yīng)介質(zhì)敏感?！?.2.2固定化酶天然酶的優(yōu)缺點：高活性、高選擇性、反應(yīng)規(guī)制性，反應(yīng)條件溫和。水溶性，難于分離回收，污染產(chǎn)物，易失活，難保存。固定化酶的含義：將生物活性酶用人工方法固定于載體上，使之不溶于水，同時仍具有催化功能。固定化酶的特點：易分離回收，可反復(fù)使用；不污染產(chǎn)物；可采用柱層法，或制成膜、珠狀，實現(xiàn)酶促反應(yīng)的連續(xù)自動化操作。穩(wěn)定性提高，對PH、溫度敏感度降低；活性一般降低（原活性的5%-40%）；成本高固定化酶的形態(tài)多樣：酶樹脂、酶膜、微膠囊、酶纖維、酶導(dǎo)管等酶的固定化方法a.吸附法b.共價結(jié)合法c.包埋法d.微膠囊法酶的固定化方法物理法吸附法：物理吸附或靜電吸附于惰性載體或陰離子交換樹脂微珠的細小多孔內(nèi)；如：季胺、叔胺型樹脂球的微孔中包埋法或微膠囊法：包埋于聚合物凝膠的立體結(jié)構(gòu)中，或半透膜微膠囊的中空微球中；

如：交聯(lián)聚丙烯酰胺凝膠的交聯(lián)結(jié)構(gòu)物理法特點：成本低，易操作，活性損失少；易流失，包埋法中較大底物擴散困難。：酶分子：低分子化學(xué)法（利用酶分子上的-SH、-OH、NH2、咪唑基等）共價結(jié)合法：酶通過共價鍵結(jié)合于高分子載體；

如：纖維素球載體中纖維素分子中的-NH與酶分子上的活性基反應(yīng)交聯(lián)法：酶通過與多官能團試劑反應(yīng)而相互交聯(lián)；

如：用常用交鏈劑戊二醛高分子復(fù)合物鍵連法：酶包埋或鍵連于高分子復(fù)合物鏈之間?；瘜W(xué)法特