碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南

關(guān)于碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第一頁，共二十七頁，2022年，8月28日內(nèi)容要點(diǎn)多重耐藥的腸桿菌科往往與產(chǎn)ESBLs酶以及產(chǎn)碳青霉烯酶相關(guān)，這一現(xiàn)象也成為了全球性的威脅?，F(xiàn)有的針對(duì)多重耐藥的治療推薦依據(jù)幾乎都是從回顧性，非隨機(jī)對(duì)照的研究中獲得。本文主要介紹多重耐藥腸桿菌所帶來的挑戰(zhàn)，以及專家對(duì)其治療所提出的建議。為了抵制CRE的威脅，對(duì)于產(chǎn)ESBLs以及MDR耐藥菌中對(duì)美羅培南mic大于8小于16的感染，保守的碳青霉烯用藥策略應(yīng)該被考慮。運(yùn)用抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)將能使抗生素對(duì)CRE感染帶來最大化的影響。針對(duì)ESBLs所致的耐藥菌感染，酶抑制劑是碳青霉烯類藥物最佳的代替品。最主要的例如哌拉西林他唑巴坦MIC16/4mg/ml或更少。聯(lián)合用藥總體來說比單藥治療更加有效。第二頁，共二十七頁，2022年，8月28日內(nèi)容要點(diǎn)耐藥肺炎克雷伯對(duì)美羅培南MIC＝8–16mg或更小時(shí)，碳青霉烯類藥物可以在藥物濃度監(jiān)測(cè)前提下通過加大劑量，延長(zhǎng)給藥時(shí)間等方式，聯(lián)合大劑量替加環(huán)素或多粘菌素，或氨基糖苷類藥物進(jìn)行治療。耐藥肺炎克雷伯對(duì)美羅培南MIC高于8–16mg/l的情況時(shí)，碳青霉烯應(yīng)該不再被推薦使用，一系列基于體外藥敏的聯(lián)合治療方案應(yīng)該被選擇（多粘菌素，高劑量替加環(huán)素，磷霉素以及氨基糖苷類藥物。）嚴(yán)格的感染控制措施以及心得治療藥物／方案介紹第三頁，共二十七頁，2022年，8月28日ESBLS

b-lactams碳青霉烯：既往認(rèn)為產(chǎn)ESBL的治療最佳方案就是碳青霉烯，這就使得在這類病人中處境變得兩難。碳青霉烯已經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間的被選擇用于ESBLs的感染治療，大多數(shù)研究都證實(shí)了美羅培南和亞安培南的有效性，有少部分的研究則表明厄他培南將會(huì)是有限可選替代中的一種，因?yàn)槠淇梢暂^上述兩類碳青霉烯更好的防止耐藥銅綠和鮑曼的選擇與產(chǎn)生。但隨著一些分型對(duì)厄他培南產(chǎn)生耐藥，厄他培南被建議使用高劑量，長(zhǎng)時(shí)間輸注來應(yīng)對(duì)體外藥敏實(shí)驗(yàn)顯示(MIC)0.25mg/l時(shí)的感染。酶抑制劑：內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合酶抑制劑是治療ESBLs的碳青霉烯類藥物的替代方案。雖然沒有強(qiáng)有力的證據(jù)證實(shí)，但在臨床實(shí)踐中，酶抑制劑被認(rèn)為在治療ESBLs時(shí)療效欠佳。最近的部分研究顯示相對(duì)于碳青霉烯類經(jīng)驗(yàn)性用藥，內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合酶抑制劑治療ESBLs可能會(huì)導(dǎo)致接近兩倍的死亡風(fēng)險(xiǎn)；但也有多中心，回顧性隊(duì)列研究顯示，當(dāng)參照體外藥敏數(shù)據(jù)敏感時(shí)，用內(nèi)酰胺藥物酶抑制劑治療ESBLs,其療效和碳青霉烯類藥物一致。第四頁，共二十七頁，2022年，8月28日經(jīng)驗(yàn)性治療懷疑是隱形腸桿菌感染嚴(yán)重感染當(dāng)?shù)亓餍校l(fā)情況危險(xiǎn)因素懷疑ESBLs耐藥懷疑碳青霉烯酶耐藥哌拉西林他唑巴坦＋／－阿米卡星／慶大霉素碳青霉烯頭孢洛扎他唑巴坦頭孢他定阿維巴坦碳青霉烯＋替加環(huán)素＋多粘菌素or磷霉素or慶大霉素頭孢他定阿維巴坦第五頁，共二十七頁，2022年，8月28日RISKFACTORS

風(fēng)險(xiǎn)因素第六頁，共二十七頁，2022年，8月28日RISKFACTORS

風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)因素社區(qū)獲得性的ESBLs醫(yī)院獲得性的ESBLs醫(yī)院獲得性的CRE

年齡>70當(dāng)?shù)乇l(fā)／流行當(dāng)?shù)乇l(fā)／流行

糖尿病住院時(shí)間延長(zhǎng)年齡>70

Charlsonindex>3侵入性操作(>MV)糖尿病

之前有入院經(jīng)歷之前有ESBL定植Charlsonindex>3

轉(zhuǎn)院之前用過頭孢菌素ICU入院經(jīng)歷

使用導(dǎo)尿管之前用過氟奎諾酮類藥物侵入性操作（CVC,內(nèi)窺鏡）

復(fù)發(fā)性或阻塞性尿路感染之前用過碳青霉烯之前用過頭孢菌素

之前用過氨基青霉素

之前用過氟奎諾酮類藥物

之前用過頭孢菌素

之前用過碳青霉烯

之前用過氟奎諾酮類藥物

最近有出現(xiàn)在高發(fā)流行地帶

第七頁，共二十七頁，2022年，8月28日治療推薦第八頁，共二十七頁，2022年，8月28日ESBLEnterobacteriaceaePTZMIC≤16/4mg/l（PTZMIC,派拉西林他唑巴坦的最低抑菌濃度.）PrimaryBSI（原發(fā)性血液感染）Pneumonia（肺炎）Abdominalinfection（腹腔感染）Urinarytractinfection（尿路感染）First-linetherapy（一線用藥）哌拉西林他唑巴坦（16/2gevery24hi.v.every24hi.v.(a)美羅培南1gq6hi.v.（b）厄他培南500mgQ6hi.v.(c)亞安培南1gq8hi.v（d）頭孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8hi.v.

同左

哌拉西林他唑巴坦（16/2gevery24hi.v.every24hi.v.(a)美羅培南1gq6hi.v.（b）厄他培南500mgQ6hi.v.(c)亞安培南1gq8hi.v（d）替加環(huán)素50mgq12hi.v.（e）頭孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.同血流感染用藥

Second-linetherapy（二線用藥）碳青霉烯i.v.＋阿米卡星15-20mg／kg／dayi.v.或替加環(huán)素50mgq12i.v.（e）

同左

同左

碳青霉烯i.v.＋阿米卡星15-20mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq6hi.v.

EnterobacteriaceaePTZMIC>16/4mg/land/orsevereinfection美羅培南1gq6hi.v.（b）

美羅培南1gq6hi.v.（b）

同血流感染用藥

厄他培南500mgq6hi.v.（c）厄他培南500mgq6hi.v.（c）亞安培南0.5gq6hi.v.（d）亞安培南0.5gq6hi.v.（d）亞安培南1gq8hi.v.（d）亞安培南1gq8hi.v.（d）

頭孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.頭孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8hi.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.第九頁，共二十七頁，2022年，8月28日用藥推薦派拉西林他唑巴坦：負(fù)荷劑量（4.5g

in

1

h），隨后維持劑量持續(xù)注射（16/2g每24小時(shí)）美羅培南：負(fù)荷劑量（1g

in

1h），隨后維持劑量持續(xù)注射（1gevery6hin6h)厄他培南：維持劑量持續(xù)注射（500

mg每6小時(shí)，4小時(shí)內(nèi)完成）亞安培南：負(fù)荷劑量0.5或1g，一小時(shí)內(nèi)注射完，維持劑量持續(xù)輸注0.5g

q6或1g

q8，2小時(shí)內(nèi)輸入。替加環(huán)素：如果替加環(huán)素mic

0.5mg/l或更少時(shí)負(fù)荷劑量100mg一小時(shí)內(nèi)輸注。隨后維持劑量50mg

q12.如果替加環(huán)素mic

0.5－1mg/l時(shí)，負(fù)荷劑量200

mg一小時(shí)內(nèi)輸注。維持劑量100mg

q12。第十頁，共二十七頁，2022年，8月28日肺克的基因分型及耐藥類型碳青霉烯酶類型分子類型水解的底物腸桿菌科分布地理流行區(qū)域KPCA所有b內(nèi)酰胺類肺炎克雷伯；大腸桿菌；不同的腸桿菌屬美國，希臘，意大利，以色列，中國VIM(MBLs)B除氨曲南外的所有b內(nèi)酰胺類肺炎克雷伯希臘，意大利NDM(MBLs)B除氨曲南外的所有b內(nèi)酰胺類肺炎克雷伯；大腸桿菌巴爾干半島，中東，印度次大陸OXA-48D青霉素類，碳青霉烯類主要為肺炎克雷伯；不同的腸桿菌屬北非，西班牙，中東第十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日單藥與聯(lián)合第十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日單藥治療與聯(lián)合治療作者，發(fā)表時(shí)間研究形式病例數(shù)總體死亡率聯(lián)合vs單藥低死亡率治療方案Zarkotouetal.[38],2011回顧性5352.8%（感染死亡率34%）聯(lián)合的死亡率較低替加環(huán)素＋多粘菌素Qureshietal.[37],2012回顧性4139%13%vs57.8%多粘菌素或替加環(huán)素＋碳青霉烯Leeetal.[45],2012系統(tǒng)綜述38個(gè)研究，105個(gè)案例36%25%vs49%不同聯(lián)合用藥方案之間死亡率沒有差異Tumbarelloetal.[36],2012多中心回顧性隊(duì)列研究12541.60%34.1%vs54.3%替加環(huán)素＋多粘菌素＋美羅培南Daikosetal.[40],2014觀察性研究20540%27.2%vs44.4%碳青霉烯類的組合Tzouvelekisetal.[41],2014系統(tǒng)綜述20個(gè)研究的899例－27.4%vs38.4%包含美羅培南的聯(lián)合治療Gonzalez-Padillaetal.[42],2015觀察性回顧性隊(duì)列研究5038%－慶大霉素組20.7%vs沒有聯(lián)合慶大霉素37.5%DeOliveiraetal.[46］，2015回顧性隊(duì)列研究11844.90%51.7%vs48.3%聯(lián)合治療并不比單藥治療好Tumbarelloetal.[39],2015多中心回顧性隊(duì)列研究66134.10%30.4%vs38.4%含有美羅培南的聯(lián)合治療第十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日對(duì)產(chǎn)kpc酶的肺炎克雷伯治療方案專家推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功能及體外藥敏數(shù)據(jù)）第十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日對(duì)產(chǎn)kpc酶的肺炎克雷伯治療方案專家推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功能及體外藥敏數(shù)據(jù)）第十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日對(duì)產(chǎn)kpc酶的肺炎克雷伯治療方案專家推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功能及體外藥敏數(shù)據(jù)）KPC-KpmeropenemMIC≤8–16mg/l（美羅培南mic‘小于等于8-16的）原發(fā)性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染美羅培南2gq8hi.v.＋替加環(huán)素100mgq12＋多粘菌素4.5muq12i.v.或慶大霉素3-5mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq4i.v.吸入性抗生素＋美羅培南2gq8hi.v.+替加環(huán)素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12i.v或慶大霉素3-5mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq4i.v.美羅培南2gq8hi.v.＋替加環(huán)素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12i.v.或慶大霉素3-5mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq4i.v.美羅培南2gq8hi.v.＋磷霉素4gq4i.v.＋慶大霉素3-5mg／kg／dayi.v或多粘菌素4.5MUq12i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.bInhaledantibiotic:colistin2MUevery8hortobramycin300mgevery12horamkacin250mgevery24h.吸入性抗生素：多粘菌素2MU

q8或妥布霉素300mg

q12或阿米卡星250mg

q24第十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日對(duì)產(chǎn)kpc酶的肺炎克雷伯治療方案專家推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功能及體外藥敏數(shù)據(jù)）bInhaledantibiotic:colistin2MUevery8hortobramycin300mgevery12horamkacin250mgevery24h.吸入性抗生素：多粘菌素2MU

q8或妥布霉素300mg

q12或阿米卡星250mg

q24KPC-KpmeropenemMIC>8–16mg/l原發(fā)性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染替加環(huán)素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12＋磷霉素4gi.v.或慶大霉素3-5mg／kg／dayi.v.吸入性抗生素＋多粘菌素4.5MUq12i.v.＋替加環(huán)素100mgq12i.v.或慶大霉素3mg／kg／day＋／－利福平600-900mgi.v.替加環(huán)素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12i.v.＋慶大霉素3-5mg／kg／day或阿米卡星15–20mg/kg/dayevery24hi.v多粘菌素4.5MUq12i.v.＋磷霉素4gq6i.v.＋／－復(fù)方新諾明20mg／kg／day（每6小時(shí)服用）頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.＋甲硝唑頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.第十七頁，共二十七頁，2022年，8月28日對(duì)產(chǎn)kpc酶的肺炎克雷伯治療方案專家推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功能及體外藥敏數(shù)據(jù)）bInhaledantibiotic:colistin2MUevery8hortobramycin300mgevery12horamkacin250mgevery24h.吸入性抗生素：多粘菌素2MU

q8或妥布霉素300mg

q12或阿米卡星250mg

q24KPC-KpmeropenemMIC>8–16mg/lColistin-R（多粘菌素耐藥情況下）原發(fā)性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染替加環(huán)素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12hi.v.＋利福平600-900mgi.v.同血流感染＋吸入性抗生素同血流感染同血流感染厄他培南500mgq6hi.v.（4小時(shí)內(nèi)輸完）＋多尼培南500mgq8h（1小時(shí)內(nèi)輸注完）頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.第十八頁，共二十七頁，2022年，8月28日注意事項(xiàng)厄他培南：維持劑量500mg

q6持續(xù)輸注4小時(shí)內(nèi)輸注完美羅培南：負(fù)荷劑量2g一小時(shí)內(nèi)輸注完，維持劑量持續(xù)輸注2g

q8h

6小時(shí)內(nèi)輸注完替加環(huán)素：負(fù)荷劑量200

mg，維持劑量100

mg

q12h多粘菌素：負(fù)荷劑量9MU,維持劑量4.5MUq12h慶大霉素：一天一次，或可阿米卡星15-20

mg／kg／day代替多尼培南：維持劑量500mg

q8

1小時(shí)內(nèi)輸注完復(fù)方新諾明：總劑量不變情況下，每6小時(shí)服用一次藥敏試驗(yàn)：多粘菌素：MIC2mg/l以及更?。豪^續(xù)使用多粘菌素。Mic大于2mg／l，考慮體外敏感的其它抗生素。替加環(huán)素：mic

1mg／l或更小：繼續(xù)使用替加環(huán)素，如果超過1mg／l考慮其它敏感抗生素。磷霉素：MIC32mg/l或更小，考慮磷霉素，大于32mg／l考慮其它敏感抗生素。氨基糖苷類：對(duì)于慶大霉素，妥布霉素，mic≤2mg或阿米卡星mic≤4時(shí)，考慮使用氨基糖苷類；否則考慮其它敏感抗生素第十九頁，共二十七頁，2022年，8月28日藥物信息碳青霉烯：KPC-Kp的MIC≤8-16時(shí)，考慮高劑量且延長(zhǎng)輸注時(shí)間的聯(lián)合治療（聯(lián)合藥敏敏感藥物）。KPC-Kp的MIC≥8-16時(shí)，碳青霉烯不推薦再繼續(xù)使用。但在多粘耐藥或碳青霉烯MIC≥8-16時(shí)，雙碳青霉烯治療方案也是一個(gè)可能的治療方式。第二十頁，共二十七頁，2022年，8月28日藥物信息替加環(huán)素療效確切且耐受性好的選擇替加環(huán)素mic≤

1mg／l時(shí)，可作為聯(lián)合治療的選擇。高劑量（負(fù)荷劑量200mg，維持劑量100mg

q12）當(dāng)mic≥1

mg／l時(shí)，