矮小癥的診斷和治療

矮小癥的診斷和治療指在相似環(huán)境下同種族、同性別、同年齡患者身上下于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差〔-2SD〕或第3百分位以下。身高線性生長(zhǎng)損害，導(dǎo)致生理、精神心理和社交困難。大多數(shù)身材矮小系正常生理變異而非病理性。為作出正確診斷，需做臨床觀察和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。身材矮小定義矮小癥的診斷：目測(cè)〔身高、比例、面容〕↓病史〔父母身高、家譜〕查體〔身高、上下部量、第二性征〕和測(cè)智力↓是否屬于身材矮小〔生長(zhǎng)速度、個(gè)人需求、目的〕↓做判斷〔排除或是否繼續(xù)？〕需作進(jìn)一步檢查的指征身高明顯低于正常兒童平均身高-2SD以上。身高增長(zhǎng)速率在第25百分位〔按骨齡〕以下：2歲以下，每年生長(zhǎng)速率<7cm；3歲至青春期開(kāi)場(chǎng)，每年生長(zhǎng)速率<5cm；青春期，每年生長(zhǎng)速率<6cm。有慢性疾病史〔肝、腎疾病〕。有明顯畸形綜合征。父母明顯對(duì)患兒的身高擔(dān)憂，要求進(jìn)一步檢查實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查左腕關(guān)節(jié)正位〔手掌全部〕X線檢查頭顱CT或核磁檢查〔垂體〕甲功五項(xiàng)雙側(cè)腎上腺超聲或CT檢查生長(zhǎng)激素檢測(cè)和激發(fā)試驗(yàn)及其它〔必要時(shí)染色體檢查〕實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查骨齡〔BA〕指骨骼年齡，即骨骼發(fā)育的鈣化成熟度，以X線片顯示兒童某部位〔左手腕，嬰兒早期拍膝及髖關(guān)節(jié)〕骨骼的骨鈣化情況〔骨化中心出現(xiàn)時(shí)間、順序、數(shù)目、大小〕、骨塊的發(fā)育〔大小、外形、關(guān)節(jié)面出現(xiàn)等〕及骨骼或骨干的愈合過(guò)程來(lái)表示。實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查骨齡成熟度分：

早熟：骨齡比生活年齡大1歲以上；

晚熟：骨齡比生活年齡小1歲以上；

正常：骨齡與生活年齡相差不超過(guò)1歲腕骨骨化中心出現(xiàn)大體順序出生1歲2歲3歲4歲5歲6歲9歲10歲11歲

0鉤狀骨(4個(gè)月)頭狀骨(6個(gè)月)橈骨骨骺三角骨掌骨骨骺指骨骨骺月骨大多角骨小多角骨舟骨豆骨實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查骨齡的判定：Greulich-Pyle圖譜法〔GP法〕男，11實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查頭顱CT或核磁檢查部位〔垂體及顱腦〕判斷是否存在垂體病變〔炎癥、占位、大小、缺如〕實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查甲功五項(xiàng)T3、T4、TSH、FT3、FT4

實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查

雙側(cè)腎上腺超聲或CT檢查↓

除外腎上腺占位病變實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查生長(zhǎng)激素檢測(cè)

生長(zhǎng)激素的檢測(cè)方法有兩大類(lèi)

生理性激發(fā)試驗(yàn)：運(yùn)動(dòng)、睡眠

藥物激發(fā)試驗(yàn)：藥物生長(zhǎng)激素篩查運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)－－跑樓梯運(yùn)動(dòng)5分鐘,心率達(dá)150次/分,然后正常步行10分鐘,運(yùn)動(dòng)前

和運(yùn)動(dòng)后靜脈采血，陽(yáng)性率30％左右深睡眠試驗(yàn)－－夜間睡眠后60～120分

鐘內(nèi)靜脈采血，陽(yáng)性率30％左右藥物生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)

要求：至少做2種藥物激發(fā)試驗(yàn)

原理：藥物激發(fā)內(nèi)源性生長(zhǎng)激素分泌,激發(fā)

后測(cè)血清生長(zhǎng)激素

常用激發(fā)藥物：陽(yáng)性率70%左右

口服左旋多巴(10mg/kg)

靜注胰島素(0.05-0.1IU/kg)

精氨酸(0.5/kg)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)判解GH峰值>10ng/mL，排除GHD5~10ng/mL，局部性GHD<5ng/mL，完全性GHD垂體侏儒癥診斷〔GHD)〔1〕身上下于同年齡同性別正常兒童第3百分位下；〔2〕生長(zhǎng)速率<4cm/年；〔3〕骨齡落后實(shí)際年齡2歲以上；〔4〕體形勻稱(chēng)、面容幼稚〔呈娃娃臉〕；〔5〕智力正常；〔6〕男孩陰莖較小，多數(shù)有青春發(fā)育期延遲；〔7〕兩種藥物激發(fā)試驗(yàn)均不正常，激發(fā)峰<5μg/L為完全性生長(zhǎng)激素缺乏，峰值在5～10μg/L為局部性缺乏〔8〕血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1〔IGF〕；〔9〕排除其他原因所致矮身材

矮小癥的治療

基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)人生長(zhǎng)激素的分子構(gòu)造人生長(zhǎng)激素〔humangrowthhormone，hGH〕*由191個(gè)氨基酸組成的單一肽鏈*固定位點(diǎn)上含有兩對(duì)二硫鍵,形成特定的空間構(gòu)象

生物活性人生長(zhǎng)激素的分子構(gòu)造圖人生長(zhǎng)激素分子的構(gòu)造示意圖藥用人生長(zhǎng)激素開(kāi)展史第一代

hGH第二代rhGH第三代rhGH第四代rhGH第五代

rhGH

20世紀(jì)

50-70年代80年代早期80年代中期80年代晚期

90年代人垂體源性hGH大腸桿菌包涵體基因表達(dá)rhGH普通大腸桿菌基因表達(dá)rhGH哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因表達(dá)rhGH大腸桿菌分泌型基因表達(dá)rhGH藥用人生長(zhǎng)激素開(kāi)展史1956年 從人垂體中別離和提純生長(zhǎng)激素1958-1985年 美國(guó)至少有8000名兒童承受這種生長(zhǎng)激素治療1985年 人生長(zhǎng)激素人工合成成功并大量應(yīng)用于臨床矮身材的治療1985年－至今 逾20萬(wàn)矮小兒童承受治療FDA批準(zhǔn)生長(zhǎng)激素適應(yīng)癥1985兒童生長(zhǎng)激素缺乏(垂體侏儒癥)〔GHD〕1993慢性腎功能不全腎移植前1996Turner綜合征1997成人GHD2001宮內(nèi)發(fā)育緩慢(IUGR)2003特發(fā)性矮身材〔ISS〕rhGH在其他方面的應(yīng)用性早熟軟骨發(fā)育不全低磷抗D性佝僂病先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥進(jìn)入到真性性早熟矮小癥的治療：垂體侏儒癥(GHD)兒童矮小癥中最常見(jiàn)生長(zhǎng)激素(GH)是人體生長(zhǎng)不可缺乏的成分,它主要通過(guò)刺激肝臟分泌類(lèi)胰島素刺激因子,作用于骨和軟骨引起身高增長(zhǎng),同時(shí)能夠促進(jìn)人體蛋白質(zhì)合成,促進(jìn)脂肪分解,調(diào)節(jié)體內(nèi)水鹽平衡,以保證人體生長(zhǎng)的需要。用法睡前30分鐘，皮下注射，劑量～ｄ★第一年身高增10～12cm,以后逐漸減慢,不得<6cm/年★治療中每3～6月測(cè)一次胰島素樣生長(zhǎng)因子〔IGF-1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3〔IGFBP-3〕★如發(fā)現(xiàn)IGF-1和IGFBP-3減低或身高未到達(dá)應(yīng)有的增長(zhǎng)時(shí),說(shuō)明治療效果已不能適應(yīng)需要,應(yīng)增加劑量意義：觀察治療效果和用藥指導(dǎo)GHD治療至青春期年齡青春期用量增為GHD治療效果療效第1、2年身高增長(zhǎng)率10～12cm/年第3年至以后7～8cm/年終身高終身高SDS在-1～-2之間未治療SDS在-4～-6之間換算成身高增加值即為20～30cm

生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)處于青春期的矮身材GHD方案大劑量GH0.15～0.20IU/kg/d

2000年美國(guó)FDA批準(zhǔn)Nutropin?用于青春期GHD患者的劑量為0.70mg/kg/week〔0.30IU/kg/d〕Turner綜合征的治療TS是人類(lèi)最常見(jiàn)的性染色體畸變，又稱(chēng)原發(fā)性卵巢發(fā)育不全癥，核型45X0,46Xi等臨床主要特征是：身材明顯矮小特殊體型〔頸蹼、后發(fā)際低、通貫掌〕智力根本正常性發(fā)育呈幼稚型或原發(fā)性閉經(jīng)無(wú)卵巢或子宮或索狀卵巢成年身高常缺乏150cm〔〕Turner綜合征的治療開(kāi)場(chǎng)治療的最正確年齡為9歲左右只有當(dāng)身高的增長(zhǎng)超過(guò)骨骼成熟的速度時(shí)，最終身高才能得以改善單獨(dú)應(yīng)用r-hGH治療

劑量：(0.15-0.2IU/kg.d)

每晚睡前皮下注射

Turner綜合征的治療>12歲可采用r-hGH與同化激素〔氧甲氫龍〕聯(lián)合治療劑量：青春發(fā)育期增加r-hGH劑量停頓治療指征：BA>14歲r-hGH治療時(shí)生長(zhǎng)速度年特發(fā)性矮小癥〔ISS〕指一種目前暫時(shí)未被認(rèn)知的原因所引起的生長(zhǎng)紊亂而導(dǎo)致的身材矮小，其生長(zhǎng)速度顯示不太可能到達(dá)正常成人身高〔2SDS以上〕排除其他病因：慢性系統(tǒng)性疾病、骨骼疾病、內(nèi)分泌疾病、染色體等病因。ISS的診斷標(biāo)準(zhǔn)¤出生H、W正常，身材比例正?！锜o(wú)慢性器質(zhì)性疾病¤無(wú)心理和嚴(yán)重情感障礙，攝食正?！枭砀摺埽鐶V接近正?；蛏月鑳身?xiàng)GH激發(fā)試驗(yàn)：GH峰值>10ng/ml¤染色體正?！韫驱g正常特發(fā)性矮小癥〔ISS〕rhGH劑量：－每晚或隔日睡前皮下注射療程：至少6個(gè)月，最好能到達(dá)2年停頓治療指征:生長(zhǎng)速度宮內(nèi)發(fā)育緩慢〔IUGR〕宮內(nèi)發(fā)育緩慢〔IUGR〕是指出生體重在同胎齡平均體重第10百分位以下〔包括足月小樣兒：足月體重小于2500g〕我國(guó)足月SGA發(fā)生率為％～％，高原地區(qū)SGA發(fā)生率％約85％～90％SGA嬰兒出生2個(gè)月即出現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)，6個(gè)月時(shí)達(dá)最大增長(zhǎng)，多數(shù)在生后2年中可以到達(dá)正常約有10％～15％的IUGR兒童缺乏追趕性生長(zhǎng)，在4歲時(shí)身高仍低于第3百分位宮內(nèi)發(fā)育緩慢〔IUGR〕的治療睡前30分鐘，皮下注射，劑量ｄ，或～2歲后開(kāi)場(chǎng)追趕上正常同齡兒后停用性早熟〔PrecociousPuberty〕診斷標(biāo)準(zhǔn)1女孩8歲前，開(kāi)場(chǎng)出現(xiàn)第二性征，10歲前月經(jīng)初潮男孩9歲前開(kāi)場(chǎng)出現(xiàn)第二性征的發(fā)育生長(zhǎng)加速：生長(zhǎng)速率＞6cm/年性激素或促性腺激素水平進(jìn)入青春期水平LHRH興奮實(shí)驗(yàn)：劑量每次100ug/㎡最大量100ug/㎡。刺激后LH，F(xiàn)SH明顯增高，LH峰值與根底值之比＞3，LH/FSH＞1。性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)骨齡提前2歲以上盆腔B超：子宮增大，卵巢容積＞1ml，卵泡＞，數(shù)量＞4個(gè)

以上5項(xiàng)中至少3項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)6CT或MRI檢查：除外腦部占位性病變

除外腎上腺皮質(zhì)病變7

血清，尿液激素檢測(cè)：T3，T4，TSH，17a-OHP，17KS等性早熟治療治療目的：4.預(yù)防初潮早現(xiàn)或暫時(shí)終止月經(jīng)GH劑量：〔0.2iu/kg/d)

影響rhGH療效的因素個(gè)體差異治療開(kāi)場(chǎng)年齡治療開(kāi)場(chǎng)越早效果越好GH劑量和療程療效具有劑量依賴(lài)性，大劑量GH更能促進(jìn)身高的增加遺傳靶身高性發(fā)育開(kāi)場(chǎng)時(shí)身高SDS第1年身高增長(zhǎng)率治療后隨訪每3個(gè)月隨訪一次身高、體重；計(jì)算身高SDS、身高增長(zhǎng)率SDS調(diào)整劑量注射技巧、依從性密切觀察治療者是否出現(xiàn)副反響骨齡除非是對(duì)一些發(fā)育已到晚期的患者，否那么骨齡的檢測(cè)并非必需IGF-I和IGFBP-3每年測(cè)定一次，并保持在同年齡同性別兒童正常水平甲狀腺功能和空腹血糖治療開(kāi)場(chǎng)后第3、6、12個(gè)月時(shí)檢測(cè)，此后每年檢查一次GH治療的不良反響及禁忌癥1、對(duì)垂體-甲狀腺軸功能影響約30%左右有亞臨床甲減表現(xiàn)

血清