第四章過濾技術

第四章過濾技術過濾器在醫(yī)藥工業(yè)上的用途水和氣體的純化去微粒去細菌分子分離及產(chǎn)品的濃縮過濾除菌工藝除去對熱不穩(wěn)定的藥品溶液或氣體中的細菌與雜質(zhì)過濾后物料中大于0.2μm的微生物出現(xiàn)概率＜10－6

應用范圍可最終滅菌藥品的工藝過程非最終滅菌藥品的工藝過程水系統(tǒng)處理

氣體處理

一、定義與分類：1、定義過濾是使懸浮液通過一種許多毛細孔的過濾介質(zhì)，使懸浮固體截留在過濾介質(zhì)上而達到固相與液相分離的一種操作。注：完整的過濾操作應包括過濾、洗滌、機械除濕及缺料四個步驟。第一節(jié)過濾機理與影響因素2、分類：過濾操作的推動力是濾餅和過濾介質(zhì)兩側的壓力差,根據(jù)推動力的不同，過濾可分為：（1）常壓過濾：依靠懸浮液本身的液位差來進行過濾。（2）加壓過濾：利用壓縮空氣或往復泵、離心泵等輸送懸浮液所形成的壓力作過濾的推動力，壓力一般為3—5kg/cm2，甚至可高達10kg/cm2。（3）真空過濾：利用過濾介質(zhì)一方抽真空的方法來增加過步子推動力，推動力的大小與真空度成下比（但用真空的方法產(chǎn)生的推動力一般不超過680HHmg）（4）離心過濾：利用高速旋轉所產(chǎn)生的離心力作為過濾的推動力，使懸浮液中固體顆粒與液體分離。二：過濾機理（一）過篩作用過篩作用:即指濾漿中的大于濾器過濾介質(zhì)的孔徑的顆粒，過濾時粒全部被截留在過濾介質(zhì)的表面，又稱表面過濾。（二）深層過濾1、定義：深層過濾作用:即將顆粒截留在濾器（如砂棒、垂熔玻璃漏斗）的深層。2、深層過濾的機理如下：1）過濾作用：2）范德華力的吸附作用，并且在濾器上有靜電吸引：3）顆粒沉積在過濾介質(zhì)的孔隙上形成“架橋現(xiàn)象”：三、過濾的影響因素1、藥液的性質(zhì)：濾液粘滯度越大，過濾速度逾慢。2、過濾的介質(zhì)：濾材的毛細管逾長，管徑逾小或數(shù)目愈小，則過濾速度愈慢3、過濾的壓力：過濾介質(zhì)兩側的壓力愈大，濾速也愈快。4、濾渣的結構與厚度第二節(jié)過濾器及助濾劑一、過濾介質(zhì)定義：過濾介質(zhì)又稱濾材，是用于支撐濾餅、阻留顆粒的一些材料的總稱。（一）過濾介質(zhì)的質(zhì)量要求1、是一種惰性物質(zhì)；2、最大限度的濾過液體和阻留顆粒；3、有一定的機械強度，能耐受過濾時的壓力；4、不吸附或很少吸附溶液。（二）常用的過濾介質(zhì)1：織物介質(zhì)：（1）精制棉及帆布、斜紋布、紗布等棉織品：（2）絹絲織物：能耐稀酸，不耐堿，如生產(chǎn)中用于色素的脫色。（3）合成纖維濾材：較之一般濾材具有較強的耐酸、耐堿和機械強度，生產(chǎn)中常采用。2：顆粒介質(zhì)：3：多孔介質(zhì)：指由各種材料組成具有較多微孔的濾材。（1）垂熔玻璃濾過器（A）工業(yè)生產(chǎn)目前多用球狀與棒狀。（B）垂熔玻璃濾器規(guī)格有1---6號，號數(shù)越大，孔徑越小。（C）目前在型號選擇上，3號常用于常壓過濾，4號可用于減壓過濾或加壓過濾，6號作無菌濾過。（D）垂熔玻璃濾器化學性質(zhì)穩(wěn)定，過濾時無碎渣脫落，吸附性低，一般不影響藥液的PH值，易于清洗。（E）新垂熔玻璃濾器使用前處理：檢查合格（觀察氣泡的大小是否均勻）的垂熔玻璃濾器用純化水或去離子水抽洗→抽干后灌滿重鉻酸鉀—濃硫酸或硝酸鉀---濃硫酸→任其自然滴濾滴完→去離子水抽洗，→注射用水抽洗干凈備用。（2）鈦濾器：是采用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成濾過元件。（A）鈦濾器有鈦濾棒與鈦濾片（B）鈦濾器抗熱震性能好、強度大、重量輕、不易破除，過濾阻力小、濾速大。（C）產(chǎn)品可用于藥液脫炭及氣體過濾。（D）鈦濾器是一種較好的濾材，抗熱疲勞溫度300℃，抗內(nèi)破壞能力為4Mpa,目前在醫(yī)藥生產(chǎn)中已代替砂濾棒。（3）微孔濾膜：是一種高分子薄膜過濾材料，分布有很多的微孔，孔徑從0.025um到14um，微孔薄膜的膜孔面積占薄膜整個面積的80%，孔徑大小均勻。（A）微孔濾膜特點：微孔濾膜孔徑小、截留能力強、膜濾器的流速要比其它濾器快、過濾介質(zhì)的遷移、不影響藥液的PH值、濾膜吸附性小、不滯留藥液、易發(fā)生堵塞現(xiàn)象、有些濾膜化學性質(zhì)不太穩(wěn)定。濾膜的分類微孔過濾用途去除病原體去除細菌去除微?？讖溅蘭0.100.220.45、0.65、0.80、1.0超濾孔徑約5nm用途分子分離、病毒分離、膠質(zhì)分離、水質(zhì)純化反滲透孔徑約0.5nm用途去鹽、水質(zhì)純化、抗生素濃縮（B）微孔濾膜的性質(zhì)：理化性質(zhì)穩(wěn)定，大多能耐高溫，適用于多種藥物溶液、稀酸或稀堿。（C）微孔濾膜的種類：

（a）醋酸纖維與硝酸纖維素混合酯濾膜：在干熱125℃以下在空氣中是穩(wěn)定的，在125℃以上就逐漸分解；在PH值3---10范圍內(nèi)使用，因而磺胺密定鈉不宜選用。（b）聚四氟乙烯（PTFE）微孔濾膜：基本性質(zhì)：過濾面積可達到0.72um;最高操作溫度為85℃(在0.176Mpa在力下);最高連續(xù)工作壓力為0.42Mpa,25℃度;最大反壓差為0.24Mpa,25滅菌溫度為142℃,0.28Mpa,30分鐘;PTFE種類：疏水性：用于氣體過濾達到無菌，大通量，耐高溫，耐強酸、堿，化學適應性廣，用于氣體過濾時，能達到100%0.02um以上各種噬菌體、細菌及微粒；改良親水性：用于液體過濾達到無菌，過濾精度可達0.02um，化學適用性廣，耐強酸、堿）。PTFE濾膜精度：0.2um、0.45um、1.0um、2.0um、5.0um。PTFE使用形式：棒狀或折疊式，O型圈材料是硅橡膠、氟橡膠。（c）尼龍濾膜：

尼龍濾膜為親水性（只能過濾液體，不能過濾氣體），不需事先濕潤，孔徑均勻，強度高，濾芯100%進行完整性測試，化學相容性好，無纖維脫落，釋放物極低。（d）聚醚砜濾膜（PES）：是一種親水性材料，只能過濾液液體，不能過濾空氣，通量大，對蛋白質(zhì)擴微生物制劑的吸附比尼龍膜和醋膜低。PES膜可制成棒狀濾芯，PES在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛用于水針劑、大輸液、血清、生物制品、蛋白溶液、蛋白重組、無菌水、藥品添加劑、口服/局部藥品、抗生素等。（D）微孔濾膜的性能測試：主要測定孔徑大小、孔徑分布、流速等。（4）超濾膜：系由高分子材料制成的具有不對稱結構的微孔膜。（A）結構：指狀孔結構和海綿狀孔結構的不對稱膜。（B）超濾膜的孔徑為1---20nm，厚度約為01um。（C）超濾膜根據(jù)制備材料，可分為醋酸纖維酯膜、聚砜膜、聚烯膜、聚酰胺膜等。（D）超濾的形狀根據(jù)超濾裝置而定，有板狀、管狀、中空纖維狀。（E）超濾膜的主要性能指標為截留分子量和透水率。二、過濾器1：小型（盤形）加壓過濾器：2：板框式壓濾機：板框式壓濾機是一種在加壓下間隙操作的過濾設備，（1）適用于過濾粘性大、顆粒小及濾餅可壓縮的各類難過濾的物料，特別是適用于含有少量因體的懸浮液，還可用于過濾溫度高（100度或更高）的液體或接近飽和的溶液。（2）板框式壓濾機是由多個濾板與濾框交替排列組成。裝合時，板、框相互間隔裝置，轉動機頭螺旋使板框密合。（3）操作時，可將板、框和濾布依次排列，旋轉壓濾機一端的機頭螺桿，使板、框和濾布壓緊，然后將濾漿用適當?shù)臋C械壓入壓濾機。此時濾漿經(jīng)過通道和濾框上角的暗孔進入濾框的空間內(nèi)，濾液通過濾布，沿板上的溝模流下，經(jīng)下端濾液口閥流出。（4）板框壓濾機可采用帆布、合成纖維布等作為濾材.3：微孔濾膜濾過器；（1）微孔濾膜濾過器的安裝方式有兩種，即圓盤形膜濾器（單層板式壓濾器）和圓筒形膜濾器。（2）微孔濾膜濾器在使用前需進行裝置嚴密性檢查。（3）圓盤形膜濾器濾膜安裝時，反面朝被過濾液體（微孔濾膜的正反面孔徑大小不一，正面孔徑小，反面孔徑大，如正面為0.45um，反面1um左右），安裝前，濾膜應放在注射用水中浸漬12小時（70℃）以上。（4）圓筒形過濾器:圓筒形過濾器是由一根或數(shù)根微孔濾膜管組成，將濾膜管密封在耐壓濾管內(nèi)制成，目前將濾膜制成管狀的有多種，如：A：深度型絕對孔徑濾芯：B：DUO—FINE折疊式濾芯：C：POLY---FINE折疊式濾芯：D：WATER--FINE絕對孔徑薄膜濾芯：膜過濾器的主要特性結構牢固不論是折疊、覆蓋、流速都不會改變膜的性能曲折路徑更易截留顆粒截留不一定全部發(fā)生在濾膜上面清洗困難（特別是反沖）很大的內(nèi)表面積盡可能多的吸附顆粒65-75%的開孔率具有高流速微孔濾膜原理進水出水濾芯過濾示意圖過濾器過濾器空氣過濾器空氣過濾器原理圖4：碟式精密過濾器：主要用于原液的精煉，尤其是在除去口服液等劑型工藝過程中添加的活性碳等添加劑方面，過濾范圍保留顆粒直徑≥0.8um1—3m3/hr。6：葉濾機：所用濾布：除棉織和毛織的外，現(xiàn)多用金屬絲織成，可耐濾液的化學腐蝕。葉濾機的優(yōu)點：濾餅易于卸除，過濾面積大效率高。7、多功能過濾器：三、助濾劑1、要求：（1）具有適當?shù)募毝龋砻娲植?，形狀復雜；（2）分散性好，不漂浮于液面；（3）在濾漿中應形成不可壓縮的沉淀，以形成多孔性的濾渣；（4）不定期溶于溶液，且化學性質(zhì)穩(wěn)定。常用的助濾劑有濾紙纖維、硅藻土、滑石粉、活性炭等。2、應用助濾劑的操作方法（1）把助濾劑加入到全部濾漿中攪勻后濾過，使助濾劑堵住過濾介質(zhì)上的細孔，并堆積成較疏松的薄層，一般助濾劑的用量為濾漿的0.1%～5%；（2）取助濾劑添加適量的濾漿制成糊狀，然后過濾，使在過濾介質(zhì)上下形成濾渣層，以助過濾，濾渣層的厚度通常為～5mm；（3）也可合并（1）（2）方法助濾。四、過濾裝置目前生產(chǎn)中經(jīng)常采用高位靜壓過濾裝置、減壓過濾裝置、加壓過濾裝置三種形式一、高位靜壓過濾裝置此種裝置適用于生產(chǎn)量不大、缺少加壓或減壓設備的情況，特別在有樓房時，藥液在樓上配液，通過管道在樓下進行灌封。這一方法壓力穩(wěn)定，質(zhì)量好，但過濾速度慢。二、

減壓過濾裝置此裝置適用于各種濾器，設備要求簡單，但壓力不夠穩(wěn)定，操作不當易造成濾層松動，影響過濾質(zhì)量。三、加壓過濾裝置在目前生產(chǎn)中多采用加壓過濾，主要因為此裝置壓力穩(wěn)定、濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高。加壓過濾系統(tǒng)全部保持正壓，若濾過過程中因故停止操作，對濾層影響較小，同時外界空氣不易漏入濾過系統(tǒng)，但此系統(tǒng)需要有離心泵、壓濾器等耐壓設備過濾方法的選擇根據(jù)過濾對象2.親水或疏水3.根據(jù)過濾階段4.選擇孔徑5.選擇材質(zhì)6.選擇過濾器形式7.選擇過濾面積第二節(jié)

過濾除菌系統(tǒng)的驗證關鍵設備無菌過濾器制造商需提供的參數(shù)細菌截留試驗溶出物量及抗氧化能力多次蒸汽滅菌及消毒后是否能保持濾膜的完整性最大承耐液壓驗證項目（1）過濾器性能試驗塵粒去除率(純化)測定細菌去除率測定——細菌挑戰(zhàn)性試驗（2）過濾器完整性試驗試驗目的證明安裝正確性、膜完整性、密封良好性、孔徑分布率試驗項目:起泡點試驗氣體擴散試驗保壓試驗完整性定義完好的完全的未受損壞的

完整性檢測試驗的目的是確定濾芯是否完好,不是測量孔徑u_integtest.ppt9/4/98一、塵粒去除率(純化)測定方法：（1）在過濾膜的上游側放置一定數(shù)量或濃度的試驗用粉塵（2）在過濾膜的下游側用粒子計數(shù)器測定透過濾膜的塵粒數(shù)（3）計算純化能力二、細菌去除率測定（挑戰(zhàn)試驗）生物指示劑缺陷假單胞菌ATCC19146（平均直徑為0.3μm，生物活性小）濾膜孔徑＜0.22μm濾膜加載的菌液濃度挑戰(zhàn)水平107個菌/cm2試驗壓力：0.20MPa流量：筒式過濾器2～3.86L／(0.1m2·min)操作步驟：（1）將過濾系統(tǒng)滅菌（2）用無菌生理鹽水或0.1%蛋白胨水濕潤過濾器，之后進行過濾器的完好性試驗（起泡點試驗）（3）將此溶液用一陰性對照用無菌過濾器壓濾，培養(yǎng)并檢查無菌（4）將事先標定濃度的微生物懸浮液裝入適當容器，并對待試驗的過濾的過濾器進行挑戰(zhàn)性試驗，操作同上（5）進行過濾器完好性檢查，確認試驗過程中濾膜沒有損壞（6）培養(yǎng)并觀察結果（7）結果評價：陰性對照過濾器獲得陽性結果，試驗無效挑戰(zhàn)性試驗的濾液中無菌落出現(xiàn)，過濾器合格挑戰(zhàn)性試驗的濾液中有菌落出現(xiàn)，過濾器不合格判斷標準缺陷假單胞菌直徑在0.3μm附近呈正態(tài)分布濾膜截獲要求達到106個菌／cm2三、微孔濾膜過濾器的完整性試驗驗證原理氣泡點壓力測定壓力保持試驗擴散流量試驗濾芯完整性檢測試驗類型顆粒挑戰(zhàn)細菌挑戰(zhàn)細菌截留試驗對除菌能力是最靈敏的完整性檢測試驗。非破壞性的完整性試驗是和細菌挑戰(zhàn)試驗關聯(lián)的替代性試驗前進流泡點壓力保持水浸入非破壞性破壞性u_integtest.ppt9/4/98完整性試驗檢測的濾芯種類精度<1um的膜式過濾器膜式終過濾器除菌級膜式過濾器除病毒膜式過濾器疏水性氣體過濾器(WIT)u_integtest.ppt9/4/98不能進行完整性檢測的過濾器非膜式過濾器深層過濾器預過濾器纖維/線纏繞過濾器u_integtest.ppt9/4/981.驗證原理一定的臨界壓力值可以用來判斷濾膜孔徑大小及濾器的完好性孔徑變大，臨界壓力降低壓力壓力保持試驗中，在規(guī)定時間內(nèi)壓力下降值超過標準，則說明濾膜孔徑超標或在使用過程中損壞，或者是系統(tǒng)出現(xiàn)其它漏點根據(jù)拉普拉斯等式，r:液體的表面張力D:毛細孔的直徑P:臨界壓力臨界壓力反比于孔徑臨界壓力正比于液體表面張力2.氣泡點壓力測定方法溶液濕潤濾膜逐步加大壓縮空氣壓力記錄氣泡第一次出現(xiàn)時壓力的讀數(shù)操作:關閉壓縮空氣與通向水槽的閥,擰下過濾器上端壓力表,從此口向過濾器內(nèi)注入適宜溶液,直至從此口有溶液溢出為止.將壓力表安裝好,打開壓縮空氣與通向水槽的閥,觀察水槽中變化,當水槽中有氣泡時,讀出壓縮空氣閥壓力。不斷提高壓力直至連續(xù)氣泡在下游出現(xiàn)包括擴散流和通過開放膜孔的大氣流裝在濾殼中的已潤濕的濾芯

氣源

壓力表壓力調(diào)節(jié)水槽

連續(xù)氣泡

u_integtest.ppt9/4/983.壓力保持試驗用于判斷已確定的濾材孔徑，在持續(xù)的壓力條件下，濾膜孔徑的變化情況

溶液濕潤濾膜逐步加大壓縮空氣壓力至起泡點臨界壓力的80%觀察測定規(guī)定時間內(nèi)過濾器壓降的情況壓力保持試驗的參考標準0.26MPa，10min內(nèi)壓力＜5%微孔濾膜內(nèi)控質(zhì)量