心臟標(biāo)志物(cTnI、MYO、NT-proBNP)和PCT的應(yīng)用長光華醫(yī)化學(xué)發(fā)光2015.5.24

心臟標(biāo)志物和PCT的應(yīng)用威士達(dá)·王鈺清2015.0501心血管疾病現(xiàn)狀和趨勢03降鈣素原（PCT）的臨床應(yīng)用02心臟標(biāo)志物（cTnI、MYO、NT-proBNP）的臨床應(yīng)用04長光華醫(yī)技術(shù)平臺C目錄ONTENTS心血管疾病現(xiàn)狀和趨勢第章1

日益增長的發(fā)病率在全球CVD在全球大多數(shù)發(fā)展中國家占死亡原因的首位；心血管死亡約占全球總死亡人數(shù)的30%。在中國2百萬心肌梗死/年；7百萬中風(fēng)和3百萬死亡/年；70萬急性冠脈綜合征/年。1、Circulation.2007;115:e69-e171.

IMAJ.2006;8:351-352.

AnnInternMed.2003;139:987-995.2、2007.AccessedSeptember14,2010.

HealthAffairs.2007;26(1):13-24.HeartDisease:aLeadingCauseofDeathWorldwide.AWebsite心臟標(biāo)志物（cTnI、MYO、NT-proBNP）的臨床應(yīng)用第章2

不同的心臟標(biāo)志物，在心臟疾病演變中，進行疾病危險等級的分級，以及診斷。冠脈疾病(CAD)穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)性心絞痛心肌梗死心力衰竭同型半胱氨酸CRPCRP肌鈣蛋白肌鈣蛋白CK-MB肌紅蛋白肌鈣蛋白BNP心臟標(biāo)志物概述

心臟標(biāo)志物在心梗發(fā)生后的釋放過程在急性心肌梗塞(AMI)發(fā)生后cTnI很快就釋放到血液里，其釋放模式類似于肌酸激酶同工酶（CK-MB），即在急性心肌梗塞發(fā)生4-6小時后開始釋放。但是血液中CK-MB水平在發(fā)病36-48小時后恢復(fù)至正常值，而心肌鈣蛋白I能在發(fā)病后6-10天保持高水平存在。

心肌梗死

冠狀動脈閉塞，血流中斷，使部分心肌因嚴(yán)重的持久性缺血而發(fā)生局部壞死。臨床上有劇烈而較持久的胸骨后疼痛，發(fā)熱、白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞沉降率加快，血清心肌酶活力增高及進行性心電圖變化，可發(fā)生心律失常、休克或心力衰竭。由于早期癥狀不典型，約35%的患者并無胸痛癥狀，約25%的患者沒有心電圖的特征性變化，因而常被誤診。心肌梗死/心肌梗塞

心肌梗死心梗診斷，首選標(biāo)志物：cTnI和MYO

什么是肌鈣蛋白I？

心肌的結(jié)構(gòu)性蛋白

高度的心臟器官特異性和臨床特異性

心肌損傷的早期最敏感指標(biāo)

心臟病診斷領(lǐng)域新進展1979年:

WHO給心肌梗死（MI）的定義是：

具備下列

3項中的2項：典型癥狀

（例如：胸痛）心肌酶連續(xù)陽性（GOT，LDH，CK，CK-MB）典型的心電圖表現(xiàn)（新的ST段改變）心血管標(biāo)志物檢測是三種方法之一，測定的是酶而不是肌鈣蛋白。

心臟病診斷領(lǐng)域新進展2000年:

ESC/ACC（歐洲心臟病學(xué)會/美國心臟病學(xué)會）共識指南重新定義如下：

生物標(biāo)志物典型的升高和逐漸降低

（肌鈣蛋白）或者迅速升高和降低（CK-MB），伴有至少下列一項：典型癥狀

（例如：胸痛）典型的ECG表現(xiàn)（ST段,Q波）心血管標(biāo)志物檢測是主要方法：測定的是肌鈣蛋白或CK-MB

心臟病診斷領(lǐng)域新進展2007年:

ESC/ACCF/AHA/WHF聯(lián)合提出了心肌梗死的通用定義:

檢出心血管標(biāo)志物檢測（最好是肌鈣蛋白）升高和/或降低，至少1次測定值超過第99百分位的數(shù)值，伴有下列至少一項：缺血癥狀ECG改變影像學(xué)證據(jù)血液檢測是主要方法，最好測定肌鈣蛋白

肌鈣蛋白I（cTnI）的臨床應(yīng)用歐洲心臟病學(xué)會（ESC）、美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）以及世界心臟聯(lián)盟（WHF）共同組建了全球工作小組，更新了心肌梗死的通用定義。

根據(jù)新定義，當(dāng)cTn濃度高于健康人群參考范圍上限的第99百分位值[此時的不精密度（以CV表示）應(yīng)≤10%]，且臨床上具有心肌缺血表現(xiàn)，或者有ECG的特征性改變時，即可診斷為心肌梗死。

這意味著cTn已成為診斷心肌梗死的首選生物標(biāo)志物。

心臟病診斷領(lǐng)域新進展NACBWritingGroupMembersAppleet.al(2007).ClinicalChemistry(53):547–551Appleet.al(2005).ClinicalChemistry(51):2198-21991個判斷標(biāo)準(zhǔn),第99百分位數(shù)，建議該標(biāo)準(zhǔn)作為cTn測定的最佳判斷標(biāo)準(zhǔn)cTn結(jié)果超過判斷標(biāo)準(zhǔn)的ACS患者應(yīng)當(dāng)看作有心肌損傷，屬于高?；颊遚Tn測定在第99百分位數(shù)應(yīng)當(dāng)爭取有10%的變異系數(shù)（CV)，但專家共識支持用第99百分位數(shù)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，無論這項測定的精確度是否10%2007美國臨床生化檢驗學(xué)會（NACB）指南與通用定義相符根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，我們的看法是：臨床實踐中只能用第99百分位數(shù)這個臨界值作為cTn測定的判斷標(biāo)準(zhǔn)由于測定結(jié)果的不精確度差異而連續(xù)監(jiān)測過程中判斷錯誤的情況很少，所以不太可能影響臨床判斷

肌鈣蛋白I（cTnI）的臨床應(yīng)用cTnT和cTnI為心肌細(xì)胞特有，是急性心肌梗死發(fā)生后出現(xiàn)較早且特異性高的標(biāo)志物。2002年公布的“心肌損傷標(biāo)志物的應(yīng)用準(zhǔn)則”中建議：將心肌肌鈣蛋白(cTnT、cTnI)取代CK-MB成為檢出心肌受損的金標(biāo)準(zhǔn)。骨骼肌損傷（如創(chuàng)傷或外科手術(shù)）引起的心肌肌鈣蛋白假陽性者極少，當(dāng)CK-MB正?；蜉p度升高時，心肌肌鈣蛋白有助于鑒別心肌損傷。與CK-MB相比，TnI、TnT對心肌損傷的診斷敏感性更高，特異性更強，持續(xù)時間更長。隨著對心肌肌鈣蛋白的深入研究，無論是對心肌的特異性還是敏感性，肌鈣蛋白被認(rèn)為是目前最好的確定標(biāo)志物，它正逐步取代CK-MB成為AMI的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。

cTnI與cTnT的區(qū)別cTnI與cTnT的區(qū)別：1）cTnI比cTnT分子量小,在心肌損傷時更易漏出,但二者在血中升高時間并無差異,在診斷效能和臨床用途上也相同。2）cTnI窗口期更長,可達(dá)14d。由于其些骨骼肌疾患時亦可表達(dá)cTnT。故認(rèn)為cTnI更具心肌特異性。cTnI為心肌損傷的首選標(biāo)志物變化規(guī)律：AMI發(fā)病后4~8h，血清cTnI開始升高，達(dá)峰值時間為12~16h，升高幅度為20~50倍，恢復(fù)至參考范圍時間為5~10d。

肌鈣蛋白I（cTnI）的臨床應(yīng)用檢測心臟毒性的靈敏度提高，測到TnI的時間比TnT早

Adamcovaetal.Toxicology237:218-228;2007結(jié)論:隨著心臟毒性增加，TnI可檢測到肌鈣蛋白明顯升高的時間早于TnT檢測(5weeksvs8weeks)背景:有些藥物，如蒽環(huán)類抗癌藥，可引起心臟毒性cTnI或cTnT具備幾乎絕對的心肌特異性，另外臨床靈敏度也很高，可用作測定藥物誘發(fā)心臟毒性的生物標(biāo)志物

肌鈣蛋白I（cTnI）的臨床應(yīng)用TnI檢測，結(jié)果的臨床靈敏度都明顯比TnT檢測好：“心臟肌鈣蛋白I測定的抗體構(gòu)型可確定其臨床的應(yīng)用效果。”

JamesetalClin

Chem(2006)52:832(Vengepaper)“心臟肌鈣蛋白I的測定經(jīng)過改進，比其他壞死標(biāo)志物的測定項目更靈敏”Ravkildeetal.,ScandJClinLabInvest2007,FirstArticle,1-5“心臟肌鈣蛋白可用作藥物誘發(fā)心臟毒性的靈敏指標(biāo)。在反映心臟毒性方面cTnI比cTnT好”Adamcovaetal.Toxicology(2007)237:218-228

肌鈣蛋白I（cTnI）的臨床應(yīng)用監(jiān)測心肌梗死溶栓治療效果開始溶栓治療后，如再灌注成功，90分鐘cTnI達(dá)最大值。心肌炎cTnI在病毒性心肌炎有較高的陽性率，約40％～50％，重癥可達(dá)100％，且cTnI升高心肌損傷的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。心肌損傷與骨骼肌損傷的鑒別診斷心肌損傷時，cTnI增高；骨骼肌損傷時，cTnI不增高。其他胸部創(chuàng)傷、心臟和非心臟手術(shù)、充血性心力衰竭、腎衰竭、藥物的心臟毒性、炎癥性疾病如肺栓賽、浸潤性疾病及急性神經(jīng)性疾病等。

肌鈣蛋白I（cTnI）的臨床應(yīng)用cTnI的優(yōu)點：cTnI存在心肌細(xì)胞中，cTnI在骨骼肌受損時無交叉反應(yīng)。因此特異性高。靈敏度高，在發(fā)病12~72h內(nèi)，cTnI敏感度100%，72~150h內(nèi)為70%。臨床意義：1.僅存在于心肌中，特異性高，是檢測心肌梗死的重要標(biāo)志物2.有較長的窗口期，在血液中存在10-14天，便于入院前后的動態(tài)監(jiān)測3.心肌損傷6-8小時后，即可在外周血測得，敏感性高于CK-MB4.其在4小時之內(nèi)，由于敏感性低于MYO，推薦與MYO聯(lián)合檢測

肌紅蛋白（MYO）的臨床應(yīng)用肌紅蛋白MYO:

MYO是橫紋肌和心肌細(xì)胞內(nèi)的一種含亞鐵血紅素的蛋白質(zhì)，在正常人中血中含量甚微，當(dāng)心肌和骨骼肌損傷時，MYO從損傷細(xì)胞中釋放入血而升高。

MYO主要由腎臟代謝和清除。

肌紅蛋白（MYO）的臨床應(yīng)用臨床意義：1.是急性心肌梗死（AMI）早期診斷的重要標(biāo)志物，其出現(xiàn)早（2h），敏感性高。2.是AMI溶栓治療、診斷再梗死以及梗死有無擴展的指標(biāo)。3.對AMI的陰性預(yù)測值達(dá)到100%，美國紐約心臟病協(xié)會建議胸痛后2-12h內(nèi)動態(tài)監(jiān)測血清MYO陰性可以排除AMI。4.其升高還見于其他心臟疾病、甲狀腺功能減退、腎功能不全等，另由于其半衰期短，推薦與心肌肌鈣蛋白I(cTnI)聯(lián)合檢測。

肌紅蛋白（MYO）的臨床應(yīng)用在AMI1-3小時內(nèi)MYO已開始升高，6小時明顯上升，4-12小時達(dá)高峰，可高達(dá)正常值的5-7倍，其回落時間為18-30小時。

發(fā)病12小時內(nèi)診斷符合率為92-100％。

其升高幅度和持續(xù)時間與梗塞面積及程度密切相關(guān)。由于MYO在其它疾病中也可見到升高，因此對AMI的診斷缺乏特異性，最好與cTnI同時檢測以提高診斷的特異性。特點：診斷窗口期較早敏感性強特異性差

肌紅蛋白（MYO）的臨床應(yīng)用出現(xiàn)早（2h），敏感性高，急性心肌梗死（AMI）早期診斷的重要標(biāo)志物，對AMI的陰性預(yù)測值達(dá)到100%，美國紐約心臟病協(xié)會建議，胸痛后2-12h內(nèi)動態(tài)二次監(jiān)測血清MYO陰性可以排除AMI；MYO升高還見于其他心臟疾病、甲狀腺功能減退、腎功能不全等（不特異），另由于其半衰期短，推薦與心肌肌鈣蛋白I(cTnI)聯(lián)合檢測。

肌紅蛋白（MYO）的臨床應(yīng)用變化規(guī)律：當(dāng)AMI發(fā)生后胞質(zhì)中MYO釋放入血,2h即升高,6~9h達(dá)高峰,24~36h恢復(fù)至正常水平。

肌紅蛋白（MYO）的臨床應(yīng)用1、急性心肌梗死（AMI）MYO對AMI的陰性預(yù)測值高達(dá)100%，在胸痛發(fā)作2~12h內(nèi),如果MYO呈陰性可排除AMI。2、急性心肌梗死溶栓治療3、判斷再梗死4、骨胳肌損傷5、對伴肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭或血清MYO增高的慢性腎功能衰竭有診斷意義6、嚴(yán)重的充血性心功能不全、心肌炎時MYO也可升高。

心衰狄蘭.托馬斯蔣介石伊麗莎白.泰勒聶榮臻葉利欽詹姆斯.門羅詹姆斯.布朗

心衰

心衰是由于任何原因的初始心肌損傷(如心肌梗死、心肌病、血流動力負(fù)荷過重、炎癥等)引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化。

最后導(dǎo)致心室泵血和/或充盈功能低下。

流行病學(xué)特點患病率高死亡率高醫(yī)療費用更高

心功能變化疾病的最佳指標(biāo)心功能變化疾病的最佳指標(biāo)——NT-ProBNP

NT-ProBNP的臨床應(yīng)用NT-proBNP

-心功能變化疾病的最佳指標(biāo)

NT-ProBNP的臨床應(yīng)用NT-proBNP的臨床意義--心力衰竭的唯一客觀指標(biāo)心衰的診斷：病史危險因素、心臟疾病、誘因臨床癥狀和體征非特異ECG只能用于病變定位胸片主觀解釋，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化超聲心動心臟結(jié)構(gòu)和功能，主觀+客觀NT-proBNP（BNP）客觀、定量

NT-ProBNP的臨床應(yīng)用NT-pro-BNP升高見于很多心血管疾病包括：心肌病變：收縮性心力衰竭和舒張性心衰，心肌肥厚，心肌纖維化或疤痕，心肌侵潤性病變等；心臟瓣膜病變：二尖瓣狹窄或返流，主動脈瓣狹窄或返流，三尖瓣返流，肺動脈瓣狹窄；心腔大小：心室擴大，心房擴大；充盈壓增大：心房，心室，肺血管；缺血性心臟病：冠狀動脈缺血；心律失常：心房纖顫或房撲；心包疾?。盒陌e液或填塞，縮窄性心包炎；先心病：心腔內(nèi)異常通道，狹窄性病變等。NT-pro-BNP升高也見于一些非心血管疾病例如：急性呼吸窘迫綜合征、睡眠呼吸暫停綜合癥，貧血、敗血癥、燒傷、卒中和腎功能異常，休克等。

NT-ProBNP的臨床應(yīng)用心衰的診斷

心衰預(yù)后與監(jiān)視的評估

急性冠脈綜合征的危險分類

早期/輕度心臟功能不全

BNP與NT-proBNP的合成與分泌

NT-pro-BNP的預(yù)后價值

NT-pro-BNP作為一類生物標(biāo)志物能夠提供心衰患者預(yù)后的信息，單次檢測可以有助于診斷和疾病的初步判斷，二次或以上的監(jiān)測能夠提供更多信息。持續(xù)升高NT-pro-BNP；從低值到高值，表明疾病進展，再住院率及死亡率較高。NT-pro-BNP從高到低，或一直處于低值，則再住院率及死亡率較低。

心衰患者經(jīng)過理想的治療，NT-pro-BNP維持在某一水平，可視為基線或“干水平”，即患者能夠達(dá)到的最好結(jié)果，也可以作為判斷預(yù)后的依據(jù)。

NT-proBNP與BNP的差異NT-proBNPBNP半衰期60～120min20min血液中濃度高低生理活性無有樣品類型血清、血漿血漿降鈣素原（PCT）的臨床應(yīng)用第章3膿毒血癥的定義

膿毒血癥/敗血癥SIRS+感染SepsisSIRS感染/外傷SevereSepsis

嚴(yán)重膿毒血癥膿毒血癥，并伴有至少1個以上器官出現(xiàn)功能障礙－心血管系統(tǒng)－腎臟－呼吸系統(tǒng)－肝臟－中樞神經(jīng)系統(tǒng)Chest1992;101:1644-55SystemicInflammatoryResponseSyndrome全身炎癥反應(yīng)綜合征（滿足以下2個或以上條件）體溫>38℃

or

<36℃心率>90/min呼吸急促>20minorHRventilation(CO2<32Torr,.3kPa)白細(xì)胞計數(shù)>12,000or<4,000/mm3

or

>10%未成熟中性白細(xì)胞ACCP:AmericanCollegeofChestPhysiciansSCCM:SocietyofCriticalCareMedicine

細(xì)菌感染的最佳指標(biāo)細(xì)菌感染的最佳指標(biāo)——降鈣素原（PCT）

什么是PCT？

1

116a.a

116個氨基酸組成蛋白質(zhì)Precursorofcalcitonin

血清降鈣素前體

Halflife=20-24hr

半衰期＝20-24hMW:14.5kDa

分子量：14.5kDaN-ProCTCalcitoninKatacalcinNC157609196116

PCT的來源

生理狀態(tài)：甲狀腺C細(xì)胞；病理狀態(tài)：肺、肝、腎、脂肪、肌肉等多種器官的實質(zhì)組織細(xì)胞；1PCT來源

感染后PCT的產(chǎn)生與釋放

ThyroidalC-cellsCTThyroidalC-cellCT-mRNAGolgiapparatusProCTendocrineYourFat!ALLOtherOrgansGolgiapparatusBacterial

Infection

(e.g.EndotoxinLPS)IL-1TNFInflammatoryHostResponseCTRegulatedSecretion

(cAMP,Mg,Gastrin)ProCTCT-mRNAConstitutiveSecretionProCT"hormokine"viralInfectionIFNLinscheidP,etal

CritCareMed04;32:1715-21

Endocrinology03;144:5578-84&05;146:2699-708FEVERPCT對細(xì)菌性感染濃度升高PCT對非細(xì)菌性感染低水平濃度

細(xì)菌感染后PCT濃度快速升高

Procalcitonin(PCT)快速上升:3-4hours快速下降,半衰期接近24小時快速回饋反應(yīng)治療成效(每24小時降低50%濃度)

Cytokines(IL-6,IL-10,TNF-α)白細(xì)胞介素,快速上升,下降

CRPC反應(yīng)蛋白延遲釋放,下降

哪些情況下PCT會升高？

全身性細(xì)菌感染；嚴(yán)重休克、SIRS和MODS等。真菌、寄生蟲、立克次體、結(jié)核等感染；病毒感染、腫瘤、過敏、自身免疫性疾病及局部感染患者中，PCT水平可輕度升高；PCT判斷細(xì)菌感染的靈敏指標(biāo)

項目細(xì)菌感染檢測陽性率細(xì)菌感染特異性臨床意義特殊作用細(xì)菌培養(yǎng)60-70%高(95-100%)培養(yǎng)陽性：細(xì)菌感染診斷的金指標(biāo)加做藥敏試驗，指導(dǎo)抗生素使用WBC計數(shù)50-70%稍高(70-85%)生理性增加：新生兒、妊娠晚期、飯后、月經(jīng)期、劇烈運動后、冷水浴后、恐懼、疼痛等病理性增加：化膿性細(xì)菌、燒傷、尿毒癥、急性出血、組織損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、白血病等CRP檢測88-95%較低(20-35%)增加：細(xì)菌感染急慢性炎癥、自身免疫病、組織壞死、惡性腫瘤、病毒感染、器官移植、風(fēng)濕、類風(fēng)濕等可鑒別細(xì)菌與病毒感染（細(xì)菌感染>100mg/L,病毒感染<50mg/L）PCT測定G+:70-85%G_:80-95%高(88-98%)病理性增高：細(xì)菌感染、膿毒血癥、創(chuàng)傷、燒傷、某些腫瘤生理性增高：新生兒（1）可鑒別細(xì)菌感染與病毒感染（細(xì)菌感染>0.25ng/mL,病毒感染<0.25ng/mL)；（2）膿毒癥診斷金指標(biāo)；（3）療效監(jiān)測；（4）指導(dǎo)抗生素停用時間。

PCT-細(xì)菌感染和膿毒癥的最佳診斷指標(biāo)

血清PCT水平與感染嚴(yán)重程度相關(guān)性

臨床分類PCT（ng/ml）正常人0.05～0.1病毒感染，慢性炎癥反應(yīng)與自身免疫疾病0.1～0.25可能有輕度局部細(xì)菌感染，細(xì)菌感染早期