中藥藥劑第七講固體制劑

中藥藥劑第七講固體制劑第一頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日本章學(xué)習(xí)內(nèi)容第一節(jié)粉體學(xué)簡(jiǎn)介第二節(jié)散劑第三節(jié)顆粒劑第三節(jié)膠囊劑2第二頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)粉體學(xué)簡(jiǎn)介(P-66)一、概述粉體學(xué)(micromeritics)是研究具有各種形狀的粒子集合體性質(zhì)的科學(xué)。粉體中粒子大小范圍一般在0.1~100m之間，有些粒子大小可達(dá)1000m，小者可至0.001m。通常<100m的粒子叫“粉”，>100m的粒子叫“粒”。粉體屬于固體分散在空氣中形成的粗分散體系。粉體學(xué)是藥劑學(xué)的基礎(chǔ)理論，對(duì)制劑的處方設(shè)計(jì)、制劑的制備、質(zhì)量控制、包裝等都有重要指導(dǎo)意義。3第三頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日二、粉體的特性(一)粒子大小與測(cè)定粉體的粒子大小也稱(chēng)粒度，含有粒子大小和粒子分布雙重含義，是粉體的基礎(chǔ)性質(zhì)。粒徑的表示方法：1、幾何學(xué)粒徑指用顯微鏡看到的實(shí)際長(zhǎng)度的粒子徑。(1)長(zhǎng)徑：粒子最長(zhǎng)兩點(diǎn)間距離。(2)短徑：粒子最短兩點(diǎn)間距離。(3)定向徑：全部粒子按同一方向測(cè)得的粒子徑。(4)等價(jià)徑：與粒子投影面積相等的圓的直徑。(5)外接圓徑：粒子投影外接圓的直徑。4第四頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日5第五頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日2、比表面積粒徑用吸附法或透過(guò)球法測(cè)定粉體的比表面積后推算出的粒子徑。(假定所有粒子都為球形)3、有效粒徑又稱(chēng)stokes徑，用沉降法求得的粒子徑，是指與被測(cè)粒子有相同沉降速度的球形粒子的直徑。常用以測(cè)定混懸劑的粒子徑。6第六頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日4、測(cè)定方法（1）顯微鏡法：n=300~600，=0.2~100m，可用于混懸劑、乳劑、混懸軟膏劑、散劑等。（2）篩選法：重量百分比；相鄰篩的孔徑平均值；誤差大(載重量、時(shí)間、振動(dòng)強(qiáng)度)；>45m；而微孔篩可篩分<10m。（3）庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法(小孔通過(guò)法):通過(guò)細(xì)孔的速度4000個(gè)/秒；可用于混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等。（4）沉降法：可分吸管法、離心法、比濁法、沉降天平法、光掃描快速粒度測(cè)定法等。（5）比表面積法：氣體吸附法和透過(guò)法。7第七頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日5、粒度分布8第八頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（二）粉體的比表面積指單位重量或容量粉體所具有的表面積。比表面積的大小與某些性質(zhì)有密切關(guān)系比表面積越大，吸附能力越強(qiáng)；中藥“燥性”大，與其表面粗糙，比表面積大有關(guān)。比表面積的測(cè)定可用吸附法、透過(guò)法或折射法。9第九頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（三）粉體的密度及孔隙率1、粉體的密度（1）真密度(truedensity)：即物質(zhì)的真實(shí)密度，是除去微粒本身的孔隙及粒子間的空隙所占的容積后求得物質(zhì)的容積，并測(cè)定其重量，再計(jì)算得到的密度。（2）粒密度（granuledensity）：即粒子本身的密度，是除去粒子間的空隙，但不排除粒子本身的孔隙，測(cè)定其容積而求得的密度。（3）堆密度(bulkdensity)：指單位容積粉體的質(zhì)量。堆密度所用的容積是指包括微粒本身的孔隙及微粒間的空隙在內(nèi)的總?cè)莘e。10第十頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日密度公式:真密度=W/V

粒密度g=W/(V+V1)

松密度b=W/(V+V1+V2)=W/V11第十一頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日2、孔隙率（porosity）指微粒中孔隙和微粒間空隙所占的容積與粉體容積之比。E總=（Vb-Vp）/Vb=1-Vp/VbE總為孔隙率；Vb為粉體的體積；Vp為粉體本身的體積12第十二頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（五）粉體的流動(dòng)性粉體的流動(dòng)性(fluidity）與粒子間的作用力、粒度、粒度分布、粒子形態(tài)及表面摩擦力等因素有關(guān)。1、粉體的流動(dòng)性可用休止角、流速來(lái)衡量。(1)休止角(angleofrepose)靜止?fàn)顟B(tài)的粉體堆集體表面與水平面之間的夾角為休止角，用a表示，a越小流動(dòng)性越好。

tana

=h/r13第十三頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日14第十四頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日I固定漏斗法II固定圓錐槽法III傾斜箱法IV轉(zhuǎn)動(dòng)圓柱體法

15第十五頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（2）流速(flowrate)流速是指粉體從一定孔徑的孔或管中流出的速度。流速既是粉體的粒度又是其均勻性的函數(shù)。流出速度越大，粉體流動(dòng)性越好。16第十六頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日17第十七頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日2、影響粉體流動(dòng)性的因素(1)粒度：休止角與粉體粒徑的大小有關(guān)，粒徑增大，休止角變小。一般粒徑>200m，休止角小，流動(dòng)性好。粒徑100~200m之間，粒子間的內(nèi)聚力和摩擦力開(kāi)始增加，休止角也增大，流動(dòng)性減小。粒徑<200m，粒子易發(fā)生聚集，內(nèi)聚力超過(guò)粒子重力，妨礙了粒子的重力行為。18第十八頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(2)粒子形狀和表面摩擦力：粒子形狀越不規(guī)則，表面越粗糙，休止角就越大，流動(dòng)性也越小。一般a

≤30通常為自由流動(dòng)，a≥40不再自由流動(dòng)，可產(chǎn)生聚集。(3)吸濕性：粉體吸濕性大，休止角也大，在一定范圍內(nèi)休止角隨吸濕量的增大而增大。但吸濕量達(dá)到某一值（12%）后，休止角又逐漸減小，主要由于孔隙被水充滿(mǎn)而起到潤(rùn)滑作用。(4)加入潤(rùn)滑劑：潤(rùn)滑劑可以改變粉體的休止角，減少粒子間的凝聚力，改善粒子的表面狀態(tài)，主要是減小了表面的粗糙性，改善粒子的流動(dòng)性。19第十九頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日3、改善流動(dòng)性的方法(1)適當(dāng)增加粒子徑附著性和凝聚性大的粉體，流動(dòng)性差，主要由于分散度大，表面自由能很高，產(chǎn)生自發(fā)附著和凝聚。(2)控制含水量(3)添加少量細(xì)粉粒徑較大的粉體添加少量細(xì)粉，可增加其流動(dòng)性。一般加量為1~2%。(4)添加助流劑20第二十頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（六）粉體的潤(rùn)濕性潤(rùn)濕性（wettability）潤(rùn)濕性是指固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面現(xiàn)象。粉體的潤(rùn)濕性對(duì)片劑、顆粒劑等到固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。固體的潤(rùn)濕性用接觸角θ表示。液滴在固體表面上所受的力達(dá)平衡時(shí)符合Yong’s公式：

Ysg=Ysl+Ylgcosθ式中，Ysg、Ysl、Ylg分別固-氣、固-液、氣-液間的界面張力。21第二十一頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日θ=0o，完全潤(rùn)濕；θ=180o，完全不潤(rùn)濕；θ=0-90o，能被潤(rùn)濕；θ=90-180o，不被潤(rùn)濕。22第二十二頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日三、微粉化技術(shù)使粒徑小于5um。使用器械：流能磨、球磨機(jī)、膠體磨等?？刂平Y(jié)晶法、溶劑轉(zhuǎn)換法等制得微晶。23第二十三頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日四、粉體學(xué)在藥劑中的應(yīng)用1、粉體理化特性對(duì)制劑工藝的影響（1）對(duì)混合的影響粒子大，粒子數(shù)不多，不易混勻。粉體的密度差異、粉體粒子形態(tài)差異可影響混勻。粉粒的含濕量對(duì)混合有影響。24第二十四頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（2）對(duì)分劑量的影響散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑的生產(chǎn)，一般都是按容積分劑量，粉粒的堆密度對(duì)分劑量的準(zhǔn)確性有影響。流動(dòng)性越好其分劑量的準(zhǔn)確性越高。25第二十五頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（3）對(duì)可壓性的影響晶型與片劑成型的難易有關(guān)。立方晶體可直接壓片。鱗片狀、針狀結(jié)晶因流動(dòng)性不好不能直接壓片用結(jié)晶直接壓片時(shí)，因結(jié)晶粒子小，表面積大，接觸面積大，結(jié)合力強(qiáng)，壓出的片子硬度大。（4）對(duì)片劑崩解的影響片劑的孔隙徑、孔隙率及潤(rùn)濕性對(duì)片劑的崩解及藥物的溶出有重要的影響。26第二十六頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日2、微粉理化特性對(duì)制劑療效的影響難溶性藥物的溶出是影響療效的主要因素，溶出與表面積有關(guān)，粒子小，比表面積大，溶解性能好，可改善療效。藥物的崩解、溶出與潤(rùn)濕性有關(guān)，因此疏水性較強(qiáng)的藥物應(yīng)在減小粒徑的同時(shí)加適當(dāng)?shù)臐?rùn)濕劑以改善其潤(rùn)濕性。27第二十七頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)散劑(P83)一、概述(一)定義散劑(powder)系指一種或多種藥物混合制成的粉末狀制劑，分為內(nèi)服散劑、煮散劑和外用散劑。(二)散劑特點(diǎn)(1)粒徑小、比表面積大、易分散、起效快；(2)外用散劑的覆蓋面積大，可同時(shí)發(fā)揮保護(hù)和收斂等作用；(3)貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便；(4)制備工藝簡(jiǎn)單、劑量易于控制，便于嬰兒服用。28第二十八頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(三)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)規(guī)定散劑在生產(chǎn)與貯藏期間均應(yīng)符合下列有關(guān)規(guī)定：1、一般散劑應(yīng)通過(guò)六號(hào)篩（100目），煮散劑應(yīng)通過(guò)二號(hào)篩（20目），兒科及外用散劑應(yīng)通過(guò)七號(hào)篩（120目）。2、散劑應(yīng)干燥、疏松、混合均勻、色澤一致。如含有毒、劇藥或貴重藥時(shí)，應(yīng)采用等積遞增法，混合均勻并過(guò)篩。3、用于深部組織創(chuàng)傷及潰瘍面的外用散劑，應(yīng)在清潔避菌環(huán)境下配制。4、一般散劑應(yīng)“密閉”貯藏，含揮發(fā)性或易吸潮性藥物的散劑應(yīng)“密封”貯藏。29第二十九頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日二、散劑的制備散劑制備流程：

輔料↓

粉碎→過(guò)篩→混合→分劑量→質(zhì)檢→包裝30第三十頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（一）粉碎（二）過(guò)篩（三）混合1、混合混合以含量均勻一致為目的，是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。（1）打底套色法：指將量少的、色深的藥粉先放入研缽中作為基礎(chǔ)，即“打底”，然后將量多的、色淺的藥粉逐漸分次加入研缽中，輕研混勻即是“套色”。31第三十一頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（2）等量遞增法藥物比例相差懸殊時(shí)，是易混勻，此時(shí)應(yīng)采用“等量遞增法”。習(xí)稱(chēng)配研法。取量小的組分及等量量大的組分，同時(shí)置于混合器中混勻，再加入與混合物等量的量大組分，如此倍量量增加直至加完全部量大的組分為止。密度相差懸殊者，先將密度小者放于研缽中，再加等量密度大者研勻。色澤深淺相差懸殊者，一般先將色深者放于研缽中，再加色淺者研勻。32第三十二頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日2、混合機(jī)理(1)對(duì)流混合(convectivemixing)固體粒子群在機(jī)械轉(zhuǎn)動(dòng)的作用下產(chǎn)生較大的位移。(2)剪切混合(shearmixing)由于粒子群內(nèi)部力的作用產(chǎn)生滑動(dòng)面，破壞粒子群的團(tuán)聚狀態(tài)。(3)擴(kuò)散混合(diffusivemixing)由于粒子的無(wú)規(guī)則運(yùn)動(dòng)，在相鄰粒子間發(fā)生相互交換位置。一般來(lái)說(shuō),混合開(kāi)始階段,以對(duì)流、剪切為主導(dǎo)，隨后擴(kuò)散的作用增加。33第三十三頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日3、混合的影響因素(1)粉體物料的性質(zhì)；(2)設(shè)備類(lèi)型；(3)操作條件。為了達(dá)到均勻的混合效果，必須給予充分考慮：(1)各組分的混合比例；(2)各組分的密度與粒度；(3)各組分的粘附性與帶電性；(4)含液體或易吸濕成分的混合：用固體組分或輔料吸收。(5)含低共熔組分者：是否采取共熔法應(yīng)根據(jù)共熔后對(duì)藥效的影響而定。34第三十四頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日“倍散”系指在小劑量的劇毒藥中添加一定量的稀釋劑制成稀釋散（倍散）。稀釋倍數(shù)由劑量而定：①劑量0.1~0.01g可配成10倍散(即1份藥物與9份稀釋劑混合)；②劑量0.01~0.001g可配成100倍散；③劑量0.001g以下可配成1000倍散；配制倍散時(shí)應(yīng)采用逐級(jí)稀釋法。常用的稀釋劑：乳糖、糖粉、淀粉、糊精、沉降碳酸鈣、磷酸鈣、白陶土等。35第三十五頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日4、混合方式與設(shè)備(1)混合方法實(shí)驗(yàn)室常用：攪拌、研磨、過(guò)篩等。大生產(chǎn)多用：攪拌、容器旋轉(zhuǎn)方式。(2)混合設(shè)備1)容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)①水平圓筒型混合機(jī)②V型混合機(jī)③雙錐型混合機(jī)36第三十六頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日37第三十七頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日2)容器固定型混合機(jī)①攪拌槽型混合機(jī)②錐形垂直螺旋混合機(jī)38第三十八頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(四)分劑量分劑量是將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過(guò)程。常用的方法有：目測(cè)法、重量法和容量法三種。(五)包裝貯存吸濕性是影響散劑質(zhì)量的重要因素，因此必須了解物料的吸濕性以及影響吸濕性的因素。39第三十九頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日三、散劑的質(zhì)量檢查1、均勻度取散劑適量置光滑紙上，平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻的色澤，無(wú)花紋、色斑。2、水分除另有規(guī)定外，水分不得大于9.0%。3、裝量差異單劑量、一日劑量包裝散劑量差異限度不得超過(guò)規(guī)定。40第四十頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日裝量差異檢查法：取散劑10包(瓶)，分別精密稱(chēng)定每包(瓶)的重量后，每包(瓶)內(nèi)容物重量與標(biāo)示量比較，超出裝量差異限度的散劑，應(yīng)不得多于2包(瓶)，并不得有1包(瓶)超出裝量差異限度一倍。未定用量的外用散劑，或非單劑量大規(guī)格包裝的散劑不檢查裝量差異。41第四十一頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日四、散劑舉例冰硼散[處方]冰片50g

硼砂500g

朱砂60g

玄明粉500g制法：以上四味，朱砂水飛成極細(xì)粉，硼砂粉碎成細(xì)粉，將冰片研細(xì)，與上述粉末及玄明粉配研，過(guò)篩，混勻，即得。42第四十二頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)顆粒劑（P394）

一、概述(一)定義顆粒劑(granules)系指以藥材提取物與適宜的輔料或與藥材細(xì)粉制成的顆粒狀制劑，分為可溶性、混懸性和泡騰性顆粒劑。(二)特點(diǎn)(同散劑比較)1、飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性等均較??；2、服用方便，根據(jù)需要可制成色、香、味俱全的顆粒劑；3、必要時(shí)可對(duì)顆粒包衣，使顆粒具有防潮性、緩釋性或腸溶性等；4、注意多種顆粒的混合物，可能因顆粒大小或密度差異較大產(chǎn)生離析現(xiàn)象，導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。43第四十三頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(三)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)規(guī)定顆粒劑在生產(chǎn)與儲(chǔ)藏期間均應(yīng)符合下列有關(guān)規(guī)定：1、供制備顆粒劑的輔料蔗糖、糊精、淀粉或乳糖等，均應(yīng)符合凡例規(guī)定。2、除另有規(guī)定外，藥材應(yīng)加工成片或段，按具體品種規(guī)定的方法提取濾過(guò)，濾液濃縮至規(guī)定相對(duì)密度的清膏，加定量輔料或藥物細(xì)粉，混勻，制?；驂褐苿┏蓧K，干燥。加輔料量一般不超過(guò)清膏量的5倍。3、揮發(fā)油應(yīng)均勻噴入干燥顆粒中，混勻，密閉至規(guī)定時(shí)間。4、顆粒劑應(yīng)干燥、色澤一致，無(wú)吸潮、軟化等現(xiàn)象。5、除加有規(guī)定外，顆粒劑宜密封儲(chǔ)藏。44第四十四頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日二、顆粒劑的制備輔料↓

原料藥的提取→提取液的精制→制軟材→制顆粒→干燥→整?！b

45第四十五頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日1、原料的提取根據(jù)有效成分的溶解性能選擇合適的提取溶劑及提取方法。46第四十六頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日2、提取液的精制提取液根據(jù)需要進(jìn)行精制后，濃縮至稠膏[相對(duì)密度為1.30~1.35（50~60℃）]，或干燥成干浸膏。47第四十七頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日3、輔料水溶性顆粒劑：糖粉和糊精。醇溶性顆粒劑：糖粉?；鞈倚灶w粒劑：熱敏性、揮發(fā)性、貴重藥等藥材細(xì)粉。泡騰性果粒劑：枸櫞酸、酒石酸；碳酸氫鈉、碳酸鈉。含揮發(fā)性成分者：常用b-CD制成包合物，以增加藥物的穩(wěn)定性。48第四十八頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日4、制顆粒常用的有擠出制粒、濕法混合制粒和流化噴霧制粒等方法。（1）擠出制粒將輔料置適宜的容器內(nèi)混合均勻，加入藥物稠膏（干膏粉）攪拌混勻，必要時(shí)加適量一定濃度的乙醇調(diào)整濕度，制成“手捏成團(tuán)，輕按即散”的軟材。再以擠壓方式通過(guò)篩網(wǎng)制成均勻的顆粒。一般稠膏、糖粉、糊精的比例為1:3:1。輔料總量一般不宜超過(guò)稠膏的5倍。49第四十九頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日50第五十頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日51第五十一頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（2）快速攪拌制粒將輔料、藥物細(xì)粉、稠膏置快速攪拌制粒機(jī)的盛器內(nèi)，密閉，開(kāi)動(dòng)機(jī)器，通過(guò)調(diào)整攪拌槳葉和制粒刀的轉(zhuǎn)速可控制粒度的大小。52第五十二頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日53第五十三頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（3）流化噴霧制粒先將40~60目的制粒輔料置于流化噴霧制粒設(shè)備的流化室內(nèi)，通入濾凈的加熱空氣，使粉末預(yù)熱干燥并處于沸騰狀態(tài)，再將藥液以霧狀間歇噴入，使粉末被潤(rùn)濕而凝結(jié)成多孔狀顆粒，繼續(xù)流化干燥至顆粒中含水量適宜即得。適合于對(duì)濕熱敏感的藥物制粒。54第五十四頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日55第五十五頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日（4）干法制粒干浸膏粉加入適宜的干燥黏合劑，用干擠制粒機(jī)壓成薄片，再粉碎成顆粒。56第五十六頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日57第五十七頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日5、干燥濕顆粒制成后，應(yīng)及時(shí)干燥。干燥溫度一般以60~80℃為宜。干燥時(shí)溫度應(yīng)逐漸上升，否則顆粒表面干燥過(guò)快，易結(jié)成一層硬殼而影響內(nèi)部水分的蒸發(fā)；含糖粉的顆粒，遇高溫時(shí)糖會(huì)熔化，使顆粒變得堅(jiān)硬。含水量應(yīng)控制在5.0%以?xún)?nèi)。58第五十八頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日6、整粒濕顆粒干燥后，可能會(huì)有部分結(jié)塊、粘連，因此，干顆粒冷卻后再過(guò)一次篩，使顆粒均勻。揮發(fā)油的包合物一般在此時(shí)混入。59第五十九頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日7、包裝中藥顆粒劑因含有較多的浸膏和糖粉，極易吸濕軟化、結(jié)塊以至霉變，應(yīng)選不易透氣、透濕的包裝材料。常用復(fù)合鋁塑袋、鋁箔袋包裝。60第六十頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日泡騰性顆粒劑在制粒時(shí)將浸膏分成兩份，一份與有機(jī)酸制成酸性顆粒；另一份與弱堿制成堿性顆粒。分別進(jìn)行干燥，再將兩種顆粒混合均勻，整粒，包裝。應(yīng)特別注意含水量的控制。61第六十一頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日三、顆粒劑質(zhì)量檢查1、外觀顆粒應(yīng)干燥、均勻、色澤一致，無(wú)吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。2、粒度取單劑量包裝的顆粒劑5包(瓶)，多劑量包裝的顆粒劑1瓶(袋)，置藥篩內(nèi)，過(guò)篩時(shí)，篩保持水平狀態(tài)，左右往返輕輕篩動(dòng)，每一篩號(hào)過(guò)篩3分鐘，不能通過(guò)一號(hào)篩和能通過(guò)四號(hào)篩的顆粒和粉末總和，不得過(guò)8.0%。62第六十二頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日3、水分除另有規(guī)定外，不得過(guò)5.0%。4、溶化性取顆粒10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒，應(yīng)全部溶化(充許有輕微混濁)；混懸性顆粒劑，應(yīng)能混懸均勻，并均不得有焦屑等異物。63第六十三頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日5、重量差異取顆粒劑10份，除去包裝，分別稱(chēng)定重量，每份重量與標(biāo)示重量相比較，重量差異限度不得過(guò)規(guī)定，超出重量差異限度的不得多與2份，并不得有1份超出重量差異限度一倍。6、衛(wèi)生學(xué)檢查符合要求。64第六十四頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日四、顆粒劑舉例阿膠泡騰顆粒處方：阿膠、白糖、小蘇打、檸檬酸制法：將方中阿膠白糖粉碎，過(guò)篩，分成兩份。一份加入小蘇打混勻，制成堿性顆粒，干燥；另一份加入檸檬酸混勻，制成酸性顆粒，干燥。將兩種干燥顆?；靹?，噴入香精，密封一定時(shí)間后，分裝，每袋重6g，鋁塑袋裝。性狀：本品為黃棕色的顆粒；味酸甜。65第六十五頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)膠囊劑（P349）一、概述1、定義膠囊劑(capsules)系指藥物裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。66第六十六頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日2、膠囊劑的分類(lèi)膠囊劑可分為硬膠囊劑(hardcapsules)和軟膠囊劑(softcapsules，亦稱(chēng)膠丸)兩類(lèi)：(1)硬膠囊劑：系將固體藥物填充于空硬膠囊中制成。硬膠囊呈圓筒形，由上下配套的兩節(jié)緊密套合而成，其大小用號(hào)碼表示，可根據(jù)藥物劑量的大小而選用。67第六十七頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(2)軟膠囊劑：又稱(chēng)膠丸劑，系將油類(lèi)或?qū)γ髂z等囊材無(wú)溶解作用的液體藥物或混懸液封閉于軟膠囊中而成的一種圓形或橢圓形制劑。但因制備方法不同，軟膠囊劑又可分兩種：用壓制法制成的，中間往往有壓縫，故稱(chēng)有縫膠丸；用滴制法制成的，呈圓球形而無(wú)縫，則稱(chēng)無(wú)縫膠丸。68第六十八頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日另外，還有根據(jù)用途命名：例如腸溶膠囊劑

(entericcapsules)、結(jié)腸靶向膠囊劑(colon-targetedcapsules)等。膠囊劑主要供口服，但近年來(lái)也有用于直腸等腔道給藥的，用法類(lèi)似于栓劑。69第六十九頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日3、膠囊劑具有下列特點(diǎn)(1)可掩蓋藥物不適的苦味及臭味，使其整潔、美觀、容易吞服。70第七十頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(2)藥物的生物利用度高，膠囊劑與片劑、丸劑不同，制備時(shí)可不加粘合劑和壓力，所以在胃腸道中崩解快，一般服后3~10min，即可崩解釋放藥物，呈效較丸、片劑快，吸收好。如消炎痛膠囊劑與片劑分別一次口服100mg，6例服膠囊劑者，平均在1.5h血中濃度達(dá)到高峰(6μg/ml)；另6例服片劑者，平均在2.5h血中濃度才達(dá)到高峰，且只有3.5μg/m1。71第七十一頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(3)提高藥物穩(wěn)定性。如對(duì)光敏感的藥物，遇濕熱不穩(wěn)定的藥物，可裝入不透光膠囊中，防護(hù)藥物不受濕氣和空氣中氧、光線(xiàn)的作用，從而提高其穩(wěn)定性。72第七十二頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(4)能彌補(bǔ)其他固體劑型的不足，如因含油量高而不易制成丸、片劑的藥物，可制成膠囊劑。如將牡荊油制成膠丸劑(軟膠囊劑)。又如服用劑量小，難溶于水，消化道內(nèi)不易吸收的藥物，可使其溶于適當(dāng)?shù)挠椭?，再制成膠囊劑，不僅增加了消化道的吸收，提高了療效，并且穩(wěn)定性較好。73第七十三頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(5)可定時(shí)定位釋放藥物。如將藥物先制成顆粒，然后用不同釋放速度的包衣材料進(jìn)行包衣，按所需比例混合均勻，裝入空膠囊中即可達(dá)到延效的目的。若需在腸道中顯效者，可制成腸溶性膠囊。也可制成直腸用膠囊供直腸給藥。74第七十四頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日必需注意：①凡藥物的水溶液或稀乙醇溶液，因易使膠囊溶化而不宜填充于膠囊中；②易溶性藥物和刺激性較強(qiáng)的藥物，因膠囊劑在胃中溶化時(shí)，由于局部濃度過(guò)高而刺激胃粘膜而不宜制成膠囊劑；③風(fēng)化藥物可使膠囊軟化、潮解藥物可使膠囊過(guò)分干燥而變脆，而不宜作膠囊劑。75第七十五頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日二、膠囊的制備(一)硬膠囊的制備硬膠囊劑的制備一般分空膠囊的制備和填充物料的制備、填充、封口等工藝過(guò)程。1、空膠囊的制備(1)空膠囊的組成明膠是空膠囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的。由酸水解制得的明膠稱(chēng)為A型明膠，等電點(diǎn)pH7~9；由堿水解制得的明膠稱(chēng)為B型明膠，等電點(diǎn)pH4.7~5.2)。76第七十六頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日以骨骼為原料制得的骨明膠，質(zhì)地堅(jiān)硬，性脆且透明度差；以豬皮為原料制得的豬皮明膠，富有可塑性，透明度好。為兼顧囊殼的強(qiáng)度和塑性，采用骨、皮混合膠較為理想。還有其他膠囊，如淀粉膠囊、甲基纖維素膠囊、羥丙甲纖維素膠囊等，但均未廣泛使用。77第七十七頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日為增加韌性與可塑性，一般加入增塑劑，如甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸鈉等；為減小流動(dòng)性、增加膠凍力，可加入增稠劑瓊脂等；對(duì)光敏感藥物，可加遮光劑二氧化鈦(2%~3%)；為美觀和便于識(shí)別，加食用色素等著色劑；為防止霉變，可加防腐劑尼泊金等。以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇。78第七十八頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(2)空膠囊的制備工藝溶膠→蘸膠(制胚)→干燥→拔殼→切割→整理等六個(gè)工序，主要由自動(dòng)化生產(chǎn)線(xiàn)完成。生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)達(dá)10000級(jí)，溫度10~25℃，RH35%~45%。79第七十九頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(3)空膠囊的規(guī)格和質(zhì)量空膠囊的規(guī)格由大到小分為000、00、0、1、2、3、4、5號(hào)共8種，一般常用的是0~5號(hào)。80第八十頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日空膠囊的質(zhì)量要求：(1)外觀色澤鮮艷、色度均勻；囊殼光潔、無(wú)黑點(diǎn)、無(wú)異物、無(wú)紋痕；應(yīng)完整不破、無(wú)砂眼、汽泡、軟癟變形；切口應(yīng)平整、圓滑，無(wú)毛缺。(2)長(zhǎng)度和厚度全囊長(zhǎng)度偏差±0.50mm以?xún)?nèi)，囊帽、囊體的長(zhǎng)度偏差分別在0.30mm以?xún)?nèi)。囊殼的厚度應(yīng)均勻,囊帽與囊體套合時(shí)囊殼的距離(間隙，又稱(chēng)松緊度)應(yīng)在0.04~0.05mm之間。81第八十一頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(3)應(yīng)無(wú)臭、無(wú)味。(4)含水量應(yīng)在12%~15%。(5)脆碎度應(yīng)有一定的強(qiáng)度和彈性，輕捏囊帽、囊體切口使成合縫應(yīng)不破碎。(6)溶化時(shí)限于37℃水中振搖15分鐘，應(yīng)全部溶散。(7)熾灼殘?jiān)该骺漳z囊灰分不得超過(guò)2.0%；半透明空膠囊(囊帽或囊體含有二氧化鈦)在3.0%以下；不透明空膠囊(囊帽和囊體均含有二氧化鈦)在5.0%以下。82第八十二頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(8)微生物檢查不得檢出大腸桿菌等致病菌和活螨；雜菌總數(shù)在1000個(gè)/g以下；霉菌總數(shù)在100個(gè)/g以下?？漳z囊應(yīng)貯存在密閉的容器中，環(huán)境溫度不宜超過(guò)37℃(15~25℃最適宜)，RH不得超過(guò)40%(30~40%最適宜)，即陰涼干燥處避光保存?zhèn)溆谩?3第八十三頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日2、填充物料的制備、填充與封口(1)物料的處理與填充①若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿(mǎn)足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充。②若由于藥物流動(dòng)性差等方面原因，則需加一定的稀釋劑、潤(rùn)滑劑等輔料。84第八十四頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日③膠囊劑填充方式可歸為四種類(lèi)型：(a)型是由螺旋鉆壓進(jìn)物料；(b)型是用柱塞上下往復(fù)壓進(jìn)物料；(c)型是自由流進(jìn)物料；(d)型是在填充管內(nèi)，先將藥物壓成單位量藥粉塊，再填充入膠囊中。85第八十五頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日86第八十六頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(2)膠囊規(guī)格的選擇與套合、封口①空膠囊的選用空膠囊分普通膠囊和鎖口膠囊(分單鎖口和雙鎖口兩種)，目前多使用鎖口式膠囊，其密閉性好，不必封口。87第八十七頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日88第八十八頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日②應(yīng)根據(jù)藥物的填充量選擇空膠囊的規(guī)格89第八十九頁(yè)，共一百頁(yè)，2022年，8月28日(二)軟膠囊劑的制備1、影響軟膠囊成型的因素(1)囊壁組成的影響：囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊的特點(diǎn)，它由明膠、增塑劑、水三者所構(gòu)成，其重量比通常是，干明膠-干增塑劑-水=1:（0.4~0.6):1。明膠劑與增塑劑的比例對(duì)軟膠囊劑的制備