ASCO50周年腸道腫瘤治療進(jìn)展(2014-10-9)

方勇浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院ASCO50周年腸道腫瘤治療進(jìn)展結(jié)直腸癌的流行病學(xué)GLOBOCAN2012男性女性男性女性mCRC藥物治療發(fā)展的歷程5-FU時(shí)代奧沙利鉑

1996年法國(guó)伊立替康

1998年美國(guó)歐洲西妥昔單抗

2004年美國(guó)貝伐珠單抗

2004年美國(guó)卡培他濱

2000年美國(guó)阿帕西普

2012年美國(guó)瑞格菲尼

2012年美國(guó)帕尼單抗

2006年美國(guó)2014年2004年1996年

1996，LOHP上市書(shū)寫(xiě)了mCRC化療時(shí)代的新篇章2000，卡培他濱美國(guó)上市，開(kāi)創(chuàng)口服治療mCRC治療新時(shí)代2004，Cet/Bev上市開(kāi)創(chuàng)了mCRC的靶向治療時(shí)代化療時(shí)代靶向時(shí)代不可切除mCRC藥物臨床研究發(fā)展路徑增效研究重視毒性減毒方案研究化療時(shí)代靶向時(shí)代個(gè)體化標(biāo)記研究（篩選有效人群）生活質(zhì)量考慮療效考慮增效研究

重視毒性

減毒方案研究個(gè)體化標(biāo)記研究（預(yù)測(cè)療效、預(yù)測(cè)毒性）RAS、PTEN、MSI、PIK3CA、BRAF......ERCC1、DPD、TP、UGT1A1......目前應(yīng)用于結(jié)直腸癌的靶向藥物與靶點(diǎn)基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞周期進(jìn)程存活增殖轉(zhuǎn)移血管生成如VEGF配體EGFTGFα阻斷EGFR二聚化西妥昔單抗貝伐單抗阿柏西普帕妥木單抗如何利用現(xiàn)有藥物有效治療mCRC是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)5-FU/LV卡培他濱伊立替康奧沙利鉑貝伐珠單抗帕尼單抗西妥昔單抗阿柏西普瑞戈非尼mCRC治療已進(jìn)入個(gè)體化治療時(shí)代同病同治同病異治醫(yī)生與藝術(shù)家？醫(yī)生與科學(xué)家？11僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考1950’s-5-FU:結(jié)腸癌化療的基礎(chǔ)藥物最早證實(shí)有效治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物1956年由Duschinsky合成1957年Heidelberg證實(shí)5-FU在臨床上有明顯的抗腫瘤作用，后來(lái)成為WHO的基本藥品。靜脈推注MayoClinicRoswellPark靜脈滴注DeGramontAIOMayo:5-FU425mg/m2,LV20mg/m2第1天至第5天快速輸注每四周1次，6周期JClinOncol.1997Jan;15(1):246-50.Rosewell-Park:5-FU600mg/m2,LV500mg/m2推注每周1次連續(xù)六周,休息2周八周為一周期JClinOncol.1987Oct;5(10):1559-65.DeGramont(LV5FU2)（LV200mg/m2靜滴2小時(shí)+5Fu400mg/m2靜脈推注+5Fu600mg/m2持續(xù)靜滴22小時(shí)）JClinOncol.1997Feb;15(2):808-15.AIO（LV500mg/m2靜滴1小時(shí)+5Fu2600mg/m2持續(xù)靜滴24小時(shí)）AnnOncol.1994Mar;5(3):233-712僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考1985-采用微創(chuàng)手術(shù)治療直腸癌減少創(chuàng)傷復(fù)原較快減少并發(fā)癥WeiserMR.CancerNews2002.www.C.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考1985-TEM(transanalendoscopicmicrosurgery)

TEM使T1期直腸癌患者免于直腸切除術(shù)，且治愈率高原位復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)時(shí)間局部切除術(shù)比對(duì)根治性切除術(shù)Tsaietal.DisColonRectum2010;53:16-23Bentremetal.AnnSurg.2005242:472-7 僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考1990-5-Fu/LV用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療IMPACT研究：通過(guò)對(duì)GIVIO、NCIC-CGT、FFCD三個(gè)獨(dú)立研究中1526例患者的poolanalysis，得到了陽(yáng)性結(jié)果。3年隨訪(fǎng)結(jié)果：術(shù)后使用5-FU/LV化療，相比不做輔助治療，可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22%(P=0.029)，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)35%（P<0.0001）Lancet1995;345:939-44僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考1994-基因檢測(cè)與林奇綜合征

APC基因檢測(cè)法商業(yè)化，可檢測(cè)家族遺傳性腺瘤性息肉病及林奇綜合征微衛(wèi)星不穩(wěn)定性

等位基因表達(dá)特異性檢測(cè)具備極高的精確性，且檢測(cè)結(jié)果與預(yù)期比率呈線(xiàn)性相關(guān)。通過(guò)等位基因表達(dá)特異性檢測(cè)可測(cè)知突變APC基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。NEnglJMed1993;329:1982-1987.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考1997-手術(shù)治愈部分肝轉(zhuǎn)移患者

部分結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的患者可通過(guò)手術(shù)獲得治愈圍手術(shù)期死亡率持續(xù)下降肝轉(zhuǎn)移灶患者術(shù)后十年隨訪(fǎng)共612例患者納入隨訪(fǎng)，中位生存時(shí)間達(dá)44月。34%的患者達(dá)五年生存，102人達(dá)十年生存。Jarnaginetal.AnnSurg2002;236:397Tomlinsonetal.JClinOncol25:4575-4580僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考1997-Irinotecan

V303研究：FDA批準(zhǔn)伊立替康聯(lián)合5-FU/LV用于晚期結(jié)腸癌患者一線(xiàn)用藥進(jìn)展后的治療。N=387mCRC患者WHOPS25-FU/LV(n=188)AIO*regimen(n=43):每周給藥,5-FU2,600mg/m2

24h灌注+LV500mg/m2

或DeGramontregimen(n=143):每?jī)芍芙o藥,5-FU400mg/m2bolus+600mg/m2

22h灌注+LV200mg/m2,第1及第2天FOLFIRI(n=199)AIO*regimen(n=54):每周一次,IRI80mg/m2+5-FU2,300mg/m2

24h灌注+LV500mg/m2

或DeGramontregimen(n=145):每?jī)芍芙o藥,IRI180mg/m2day1+5-FU400mg/m2bolus+5-FU600mg/m2

22h灌注+LV200mg/m2,第一及第二天R研究終點(diǎn)：首要研究終點(diǎn):客觀(guān)反應(yīng)率(ORR)次要研究終點(diǎn):timetoprogression(TTP),durationofresponse(DR),timetotreatmentfailure(TTF),overallsurvival(OS)僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考V303研究：TTP與OSTimetoprogressionSurvivalDouillardetal.Lancet.2000;355:1041-1047僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考2004-FOLFOX

一線(xiàn)治療晚期結(jié)腸癌的臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中，F(xiàn)OLFOX方案（奧沙利鉑+5FU+LV）優(yōu)于5FU+LVMedianPFS:6.2mvs9.0mP=0.0001LV200mg/m25-FUinfusion600mg/m2LV200mg/m25-FUinfusion600mg/m20h0h2h2hD1D25-FUbolus400mg/m25-FUbolus400mg/m2ArmBLV5FU2n=210(n=210)LV200mg/m25-FUinfusion600mg/m2LV200mg/m25-FUinfusion600mg/m2Oxaliplatin85mg/m20h0h2h2hD1D25-FUbolus400mg/m25-FUbolus400mg/m2ArmBFOLFOXn=210RdeGramontA,etal.JClinOncol.2000Aug;18(16):2938-47靶向治療時(shí)代療效驗(yàn)證研究

抗EGFRvs化療CRYSTAL、COIN、NORDICⅦ、PRIME抗VEGFvs化療AVF2107、NO16966、ARTIST、ITACA等雙靶向vs單靶向CARIO2、PACCE、Saltzetal.抗EGFRvs抗VEGF一線(xiàn)

PEAK、FIRE3、CALGB80405、STRATEGIC1抗EGFRvs抗VEGF二線(xiàn)SPIRITT抗VEGF+（三藥化療vs兩藥化療）TRIBE抗VEGF+（SOXvsmFOLFOX6）SOFT靶向藥物維持治療：CARIO3僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考2004-首個(gè)抗血管生成藥物獲批

分子靶向治療帶來(lái)新的希望Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入組（IFL+貝伐珠單抗組被證實(shí)安全性良好）未接受過(guò)治療的

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者IFL推注+安慰劑(n=411)IFL推注+貝伐珠單抗(n=402)5-FU/LV+貝伐珠單抗

(n=110)*疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展

主要終點(diǎn):OS

次要終點(diǎn):PFS和安全性

方案IFL：5-FU500mg/m2靜脈，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重復(fù)5-FU/LV：5-FU500mg/m2靜脈推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重復(fù)貝伐珠單抗：5mg/kg，每2周1次2004-Bevacizumab

AVF2107g研究：靶向VEGF的單克隆抗體獲批聯(lián)合化療藥物治療晚期結(jié)直腸癌23MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6中位OSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3中位PFSAVF2107g研究：貝伐珠單抗組顯著改善PFS和OSHurwitz,etal.NEJM200424僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考FOLFIRI伊立替康

(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-h持續(xù)灌注)+LV(每?jī)芍芤淮?

西妥昔單抗+FOLFIRI西妥昔單抗(第一天靜脈注射

400mg/m2,后每周

250mg/m2)+伊立替康

(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-h持續(xù)灌注)+LV(每?jī)芍芤淮?

R表達(dá)EGFR的mCRC患者（N=1198）VanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)2004-Cetuximab

CRYSTAL研究:西妥昔聯(lián)合FOLFIRI可顯著延長(zhǎng)患者PFS有效率(%)p=0.0038a39%47%獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)的緩解率評(píng)估結(jié)果研究組（西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI）治療mCRC患者的緩解率顯著高于對(duì)照組（FOLFIRI）CRYSTAL研究:KRAS表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性Progression-freetime(months)Kaplan-Meierestimate1.00.200 2 4 6 8 10 12 14 16Kaplan-Meierestimate1.00.200 2 4 6 8 10 12 14 16 18Progression-freetime(months)西妥昔單抗+FOLFIRIFOLFIRIK-Rasmutant:

HR=1.07;p=0.75

西妥昔單抗+FOLFIRI:7.6months

FOLFIRI:8.1months西妥昔單抗+FOLFIRIFOLFIRIPFS–K-RasmutantPFS–K-Raswild-typeK-Raswild-type:

HR=0.68;p=0.016

西妥昔單抗+FOLFIRI:9.9monthsFOLFIRI:8.7monthsVanCutsem,etal.ASCO2008CRYSTAL研究：KRAS野生型患者療效更新

OS顯著延長(zhǎng)VanCutsem,etal.ECCO-ESMO2009(abstractno.6077)Probabilityofoverallsurvival1.0006121824303642485460Time(months)350316311281246237179198132144921086482486518212400Numberofpatients:FOLFIRI西妥昔單抗+FOLFIRI西妥昔單抗+FOLFIRIFOLFIRINo.ofeventsMedianOS[95%CI]HR(95%):p-value:FOLFIRI(n=350)28820.0[17.4–21.7]0.796[0.670–0.946]0.0094(log-rank)西妥昔單抗+FOLFIRI(n=316)24223.5[21.2–26.3]僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考2004-腹腔鏡手術(shù)

COST研究證實(shí)，腹腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)療效相當(dāng)，且術(shù)后疼痛減少，住院時(shí)間縮短結(jié)腸癌開(kāi)腹手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)結(jié)果比較：meta分析TransatlanticLaparoscopicallyAssistedvsOpenColectomyTrialsStudyGroupArchSurg2007:142:298僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考2005-Xeloda

首個(gè)口服化療藥物，獲批治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌

N=1987

入排標(biāo)準(zhǔn)：年齡：18-75歲組織學(xué)證明為III期結(jié)腸癌ECOG=0/1手術(shù)切除后≤8周R卡培他濱

(1004)1250mg/m2每日兩次口服,

d1–14,q21d,n=10045-FU/LV(983)5-FU425mg/m2plusLV20mg/m2,d1–5,q28d,n=983主要研究終點(diǎn):無(wú)疾病生存(DFS)次要研究終點(diǎn)總生存(OS);無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS);耐受性(NCICCTG);藥物經(jīng)濟(jì)學(xué);QoL

卡培他濱對(duì)比5-氟尿嘧啶/亞葉酸輔助治療III期結(jié)腸癌：X-ACT研究（XelodainAdjuvantColonCancerTherapy)1998.112001.11X-ACT研究：無(wú)病生存期（DFS）

中位隨訪(fǎng)6.8年

5-yearCapecitabine(n=1004) 60.8%5-FU/LV(n=983) 56.7%Estimatedprobability1.00.20.00642487896MonthsHR=0.88(95%CI:0.77–1.01)NImargin1.201218243036546066728490Testofnon-inferiorityp<0.0001Testofsuperiorityp=0.0682NEnglJMed2005;352:2696-704.X-ACT研究：總生存（OS）

中位隨訪(fǎng)6.8年 5-yearCapecitabine(n=1004) 71.4%5-FU/LV(n=983) 68.4%1.00.20.006424878961218243036546066728490EstimatedprobabilityMonthsHR=0.86(95%CI:0.74–1.01)NImargin1.14Testofnon-inferiorityp=0.000116Testofsuperiorityp=0.06NEnglJMed2005;352:2696-704.31X-ACT研究亞組分析表明：

與5-FU/亞葉酸相比，卡培他濱可使所有患者亞組總生存獲益

NEnglJMed2005;352:2696-704.*p<0.001?LaboratoryvalueX-ACT研究安全性數(shù)據(jù)：

卡培他濱VS.bolus5-FU/LV(allgrades)Treatment-relatedAEs**** Diarrhoea Stomatitis Hand-foot Neutropenia?

Nausea/ Alopecia syndrome vomiting100806040200Capecitabine(n=993)Bolus5-FU/LV(n=974)**Patients(%)ScheithauerWetal.AnnOncol2003;14:1735–4333僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考X-ACT研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：Xeloda單藥口服療效不劣于5-FU/LV方案Xeloda相比5Fu/LV安全性更好Xeloda單藥可替代5Fu/LV，用于結(jié)直腸癌輔助治療X-ACT:分析與解讀卡培他濱卡培他濱1250mg/m每日2次口服，第1-14天，每3周重復(fù)，共24周僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考2007-改進(jìn)淋巴結(jié)分期

美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)、美國(guó)外科醫(yī)師學(xué)會(huì)及ASCO認(rèn)定，至少需送檢12枚腹腔淋巴結(jié)才可準(zhǔn)確進(jìn)行腫瘤分期隨時(shí)間進(jìn)展，結(jié)直腸癌術(shù)中送檢淋巴結(jié)數(shù)目逐漸增多提高送檢淋巴結(jié)數(shù)量有助于腫瘤精確分期Chouetal.Cancer2010:116:2560-2570Gonenetal.JClinOncol27:6166-6171僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考淋巴結(jié)送檢數(shù)量與復(fù)發(fā)率隨送檢淋巴結(jié)數(shù)量的增多，腫瘤的復(fù)發(fā)率呈顯著下降LeVoyeretal.JClinOncol2003;21:2912-29192023/1/15僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考2010-口服氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療III期結(jié)腸癌口服氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)比5-FU/亞葉酸治療III期結(jié)腸癌：NO.16968研究N=1886N=1886入排標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲組織學(xué)證明為III期結(jié)腸癌（T1-4/N1-2/M0）腫瘤距肛外緣≥15cm手術(shù)切除后≤8周ECOG=0/1預(yù)期壽命≥5年適當(dāng)?shù)难?腎/肝功能R研究組(6月)口服氟尿嘧啶1000mg/m2bidd1–14

奧沙利鉑130mg/m2d1q3w,8周期對(duì)照組(6月)5-FU/LV

MayoClinic(n=664)或RoswellPark(n=278)944942主要終點(diǎn):DFS次要研究終點(diǎn):OS,RFS,耐受性JClinOncol.2011Apr10;29(11):1465-71.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考2010-口服氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療III期結(jié)腸癌JClinOncol.2011Apr10;29(11):1465-71.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考2012-阿柏西普

阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI可延長(zhǎng)以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的方案治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期N=1216既往接受過(guò)奧沙利鉑治療的轉(zhuǎn)移性CRC患者RN=612FOLFIRI+阿柏西普（4mg/kg，靜注）N=614FOLFIRI+安慰劑2013：比較FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗與

FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗一線(xiàn)治療

KRAS野生型mCRC的隨機(jī)III期研究：

德國(guó)AIO研究KRK0306(FIRE-3)HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.SebastianStintzing,MD

FIRE3：OSHeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250時(shí)間(月) 0 12 24 36 48 60 7228.725.0處危險(xiǎn)患者

297 218 111 60 29 9

295 214 111 47 18 2西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRI事件數(shù),n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.62–0.96)；p=0.017中位治療時(shí)間~5個(gè)月(所有三藥)中位PFS~10個(gè)月24個(gè)月OS曲線(xiàn)的分開(kāi)，很難歸功于兩個(gè)靶向藥物一線(xiàn)僅5個(gè)月的治療時(shí)間。同時(shí)，兩者中位PFS均~10個(gè)月，說(shuō)明一線(xiàn)治療療效相當(dāng)貝伐珠單抗組組42.9%的患者在二線(xiàn)治療中選擇了西妥昔單抗治療，而含奧沙利鉑的化療方案與西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)影響貝伐組的總生存僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考2013-CAIRO3：

化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療后比較口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與觀(guān)察治療mCRC的III期研究KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.維持治療口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物

625mg/m2bid,連續(xù)貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前誘導(dǎo)治療：口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物+貝伐q3wx6口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物1000mg/m2bid,op.d1-14奧沙利鉑130mg/m2iv,d1貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1觀(guān)察R口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物+貝伐珠單抗PD再次使用口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物+奧沙利鉑+貝伐PDPFS1PFS2組織學(xué)確認(rèn)的mCRC年齡≥18歲WHOPS0-16個(gè)周期XELOX+貝伐一線(xiàn)治療后SD/RR可進(jìn)一步接受一線(xiàn)化療方案+貝伐治療轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究終點(diǎn)：PFS2TTP2PDCAIRO3：PFS1KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.0612182430360.00.81.0時(shí)間(月)PFS1觀(guān)察(n=279)：中位4.1個(gè)月維持(n=279)：中位8.5個(gè)月分層HR=0.44;95%CI=0.36-0.53P<0.00001調(diào)整HR=0.41;P<0.001CAIRO3主要終點(diǎn)：PFS20612182430360.00.81.0時(shí)間(月)PFS2率觀(guān)察(n=279)：中位10.5個(gè)月維持(n=279)：中位11.8個(gè)月分層HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028調(diào)整HR=0.77;P=0.007KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.10.5個(gè)月11.8個(gè)月CAIRO3：OSKoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.0612182430360.00.81.0時(shí)間(月)OS觀(guān)察(n=279)：中位18.2個(gè)月維持(n=279)：中位21.7個(gè)月分層HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156調(diào)整HR=0.80;P=0.035*(初步生存分析)18.2個(gè)月21.7個(gè)月*調(diào)整基線(xiàn)時(shí)有顯著性差異的協(xié)變量CAIRO3：結(jié)論6周期CAPOX-B后，卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療可顯著延長(zhǎng)PFS1和PFS2。當(dāng)PFS1后考慮使用任何治療時(shí)，維持治療也能顯著延長(zhǎng)TT2PD。維持治療的中位OS有獲益但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，在調(diào)整分析后達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。該研究支持在6周期CAPOX-B誘導(dǎo)治療后，可使用卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，直至疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可接受毒性。KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.2014：CALGB80405研究設(shè)計(jì)FIRE-3未經(jīng)治療KRAS12/13野生型mCRC患者，N=592西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRIIII期研究CALGB80405未經(jīng)治療KRAS12/13野生型mCRC患者，N=1177西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRIORROS主要終點(diǎn)RRCALGB80405：OS（第11次）VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Cetux578(375)29.927.0-32.9化療+Bev559(371)29.025.7-31.2時(shí)間

(月)%無(wú)事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化療+Cetux化療+BevCALGB80405：PFS(研究者判斷)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Bev559(498)10.89.7-11.4化療+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=