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文檔簡介
兒童感染及相關(guān)疾病的診斷講謝正第一頁,共五十八頁,2022年,8月28日常用名正式命名所屬亞科生物學(xué)特性單純皰疹V-1型人皰疹V1型在感染N節(jié)中潛伏單純皰疹V-2型人皰疹V2型在感染N節(jié)中潛伏水痘-帶狀皰疹人皰疹V3型在感染N節(jié)中潛伏EBV人皰疹V4型在淋巴細(xì)胞中潛伏CMV人皰疹V5型在淋巴細(xì)胞及分泌腺體中潛伏人皰疹V6型人皰疹V6型同上人皰疹V7型人皰疹V7型同上人皰疹V8型人皰疹V8型同EBV人類皰疹病毒第二頁,共五十八頁,2022年,8月28日Burkitt’slymphomainKenyaEpstein-Barrvirus(EBV)1964,discoveredfromBurkitt’slymphomatissuebyEpstein,Achong,andBarr1968,theetiologicagentforinfectiousmononucleosis1970,nasopharyngealcarcinoma1980,non-Hodgkin’slymphoma第三頁,共五十八頁,2022年,8月28日EBV雙鏈DNA病毒,皰疹病毒科,亞科,基因組Genome:172282bp,有環(huán)狀和線性兩種形式人群感染率高,我國3~5歲兒童95%已血清轉(zhuǎn)化EBV原發(fā)感染在嬰幼兒及學(xué)齡前兒童主要為亞臨床感染,在青少年和成人致IM(國外)EBV與許多疾病相關(guān)第四頁,共五十八頁,2022年,8月28日CircularformoftheEBVgenome(latentinfection)LinearformoftheEBVgenome(lyticinfection)第五頁,共五十八頁,2022年,8月28日EBV相關(guān)疾病傳染性單核細(xì)胞增多癥(Infectiousmononucleosis,IM)慢性活動(dòng)性EB病毒感染(ChronicactiveEBVinfection,CAEBV)EB病毒相關(guān)性嗜血細(xì)胞綜合征(EBV-associatedhemophagocyticsyndrome,EBVAHS)第六頁,共五十八頁,2022年,8月28日EBV相關(guān)疾病伴性淋巴增殖綜合征
(X-linkedlymphoproliferativesyndrom)鼻咽癌(Nasopharyngealcarcinoma)Burkitt’s淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)何奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)第七頁,共五十八頁,2022年,8月28日BCD21gp350MHC-IIEBVAsymptomaticinfectionSymptomaticinfection(IM)PrimaryEBVInfectionLatentinfectionEBV-relatedotherdiseases第八頁,共五十八頁,2022年,8月28日SalivaOropharynxLymphoidtissueandperipheralbloodRestingBcellEpitheliumLyticEBV-infectedBcellEBV-infectedB-cellblastReactivatedEBV-infectedB-cellLyticEBV-infectedBcellEBVEBVLatentlyinfected,restingmemoryBcellsCytotoxicTcellCytotoxicTcellNaturalkillercellLMP-1LMP-1LMP-2LMP-2LMP-2LMP-2PrimaryinfectionPersistentinfectionEBNAsEBNAsEBNA-1Cohen,JINEnglJMed343:481-492,2004ModelofEBVinfectioninhumans第九頁,共五十八頁,2022年,8月28日傳染性單核細(xì)胞增多癥(Infectiousmononucleosis,IM)第十頁,共五十八頁,2022年,8月28日IMIM嗜異白細(xì)胞陽性:EBV嗜異白細(xì)胞陰性:EBVCMVRubHHV6Adv第十一頁,共五十八頁,2022年,8月28日EBV-IM的臨床表現(xiàn)發(fā)熱:約1周,嚴(yán)重者2周或更久,幼兒可不明顯淋巴結(jié)腫大:任何淋巴結(jié),頸部最易受累咽炎:50%有滲出物,25%上腭有瘀點(diǎn)脾腫大:病程2~3周,50%出現(xiàn)肝炎:腫大10%~15%,而GPT升高80%皮疹:紅斑、斑丘疹或麻疹樣疹,50%可有眼瞼浮腫第十二頁,共五十八頁,2022年,8月28日EBV-IM的臨床表現(xiàn)其它:1.間質(zhì)性肺炎2.CNS:腦炎、格林-巴利綜合征等3.心肌炎4.血液系統(tǒng):溶血性貧血、再障、粒細(xì)胞減少5.腎炎6.關(guān)節(jié)炎7.胰腺炎第十三頁,共五十八頁,2022年,8月28日IM的診斷IM的擬診:臨床表現(xiàn)(發(fā)熱+滲出性咽峽炎+淋巴結(jié)腫大、脾腫大)+異型淋巴細(xì)胞升高(10%)第十四頁,共五十八頁,2022年,8月28日EBV-IM的診斷嗜異白細(xì)胞凝集抗體特異性EBV抗原的抗體檢測:衣殼抗原(CA)-IgM熒光定量PCR檢測外周血中EBV-DNA第十五頁,共五十八頁,2022年,8月28日嗜異白細(xì)胞抗體IgM抗體IM病人的血清在經(jīng)吸收幾內(nèi)亞豬腎抗原后引起山羊紅細(xì)胞的凝集第1~2周出現(xiàn),持續(xù)約6個(gè)月;小于5歲者,很可能陰性第十六頁,共五十八頁,2022年,8月28日外周血中EBV-DNA檢測普通PCR熒光定量PCR:熒光定量PCR檢測EBV-DNA(血清、血漿、全血、外周血單核細(xì)胞),急性期(病程10天內(nèi))敏感性和特異性100%第十七頁,共五十八頁,2022年,8月28日衣殼抗原(CA)-IgM
一般情況下:一周左右升高,持續(xù)存在4~8周,類風(fēng)濕因子和IgG抗體可致結(jié)果假陽性臨床要注意以下情況:1、有的病人抗EB病毒CA-IgM產(chǎn)生延遲2、少部分病人感染EBV后,CA-IgM持續(xù)陰性3、也有的病人CA-IgM持續(xù)幾個(gè)月陽性第十八頁,共五十八頁,2022年,8月28日抗體親合力檢測機(jī)體在受到病原體入侵時(shí)首先產(chǎn)生低親合力抗體,隨感染的繼續(xù)和進(jìn)展,抗體親合力升高。因此,低親合力抗體的檢出提示原發(fā)性急性感染。原發(fā)EBV感染,100%的病人在第一個(gè)月內(nèi)可檢測到抗EB病毒CA-IgG低親合力抗體第十九頁,共五十八頁,2022年,8月28日原發(fā)性EBV感染后的免疫抗體反應(yīng)IM第二十頁,共五十八頁,2022年,8月28日EBV抗體四項(xiàng)VCA-IgGVCA-IgMEA-IgGNA-IgGVCA-IgG親合力第二十一頁,共五十八頁,2022年,8月28日EBNA-IgG陰性VCA-IgG陽性VCA-IgG陰性未感染VCA-IgM陽性原發(fā)感染VCA-IgM陰性EA-IgG強(qiáng)陽性原發(fā)感染(VCA-IgG低親合力)、感染后復(fù)發(fā)、或感染晚期抗EBNA抗體降低(VCA-IgG高親合力)EA-IgG陰性感染后復(fù)發(fā)或感染晚期抗EBNA抗體降低(VCA-IgG高親合力)第二十二頁,共五十八頁,2022年,8月28日EBNA-IgG陽性僅VCA-IgG陽性晚期感染VCA-IgG陽性和EA-IgG強(qiáng)陽性或VCA-IgA強(qiáng)陽性或VCA-IgM陽性感染后復(fù)發(fā)第二十三頁,共五十八頁,2022年,8月28日Cervicallymphadenopathy第二十四頁,共五十八頁,2022年,8月28日Cervicallymphadenopathy第二十五頁,共五十八頁,2022年,8月28日Hepatosplenomegaly第二十六頁,共五十八頁,2022年,8月28日Eyelidedema第二十七頁,共五十八頁,2022年,8月28日Palatalpetechiae第二十八頁,共五十八頁,2022年,8月28日Atypicallymphocytes第二十九頁,共五十八頁,2022年,8月28日慢性活動(dòng)性EBV感染第三十頁,共五十八頁,2022年,8月28日CAEBVischaracterizedbysevere,chronicorrecurrentinfectiousmononucleosis-likesymptomsafteraprimaryEBVinfection,andhasahighmorbidityandmortalityfromhepaticfailure,lymphoma,sepsis,orhemophagocyticsyndrome.1.Unusualpatternofanti-EBVantibodies(highlevelsofIgGanti-VCAandEA,absenceofanti-EBNA)HighEBVviralloadinperipheralbloodClonalexpansionofEBV-infectedTcellsandNKcells第三十一頁,共五十八頁,2022年,8月28日HistoricalmilestonesofCAEBV1948,Issacs:prolongedfever,malaise,lymphadenopathy,hepatosplenomegaly1975,Horwitzetal:suchclinicalmanifestationswithmildlyormoderatelyhighorpositiveIgGagainstVCAandEA1982,Tobietal:similaratypicalillnessassociatedwithserologicalevidenceofpersistentEBVinfection第三十二頁,共五十八頁,2022年,8月28日HistoricalmilestonesofCAEBV1984,Duboisetal:criteriaforsuchcasestermedchronicmononucleosissyndrome:(1)disablingfatigueandmalaise;(2)low-gradeafternoonfever;(3)variableothernonspecificsymptoms:myalgias,sorethroat,depression,lasting6monthsorlonger,withEBVserologiesof(1)VCA-IgG160,(2)EA-IgG5,(3)postiveanti-EBNA,(4)absentVCA-IgM,(5)absentPaul-Bunnellheterophilantibody.第三十三頁,共五十八頁,2022年,8月28日發(fā)病機(jī)制EBV感染的T細(xì)胞或NK細(xì)胞克隆性增殖存在的問題:1.如何感染T細(xì)胞或NK細(xì)胞2.如何引起臨床癥狀第三十四頁,共五十八頁,2022年,8月28日EBV-infectedcellsinJapanesepatientswithCAEBV第三十五頁,共五十八頁,2022年,8月28日臨床表現(xiàn)發(fā)熱:間斷性發(fā)熱淋巴結(jié)腫大肝脾腫大間質(zhì)性肺炎貧血肝炎眼葡萄膜炎第三十六頁,共五十八頁,2022年,8月28日第三十七頁,共五十八頁,2022年,8月28日第三十八頁,共五十八頁,2022年,8月28日DiagnosticcriteriaofCAEBVI.Severeillnessofgreaterthan6months’durationthat:1.BeganasprimaryEBVinfectionOR2.IsassociatedwithgrosslyabnormalEBVantibodytiters(IgGtoVCA≥1:5,120;antibodytoEA≥1:640;orantibodytoEBNA<1:2),AND(StrausS.E.)第三十九頁,共五十八頁,2022年,8月28日II.Histologicalevidenceofmajororganinvolvement,suchas:1.Interstitialpneumonia2.Hypoplasiaofsomebonemarrowelements3.Uveitis4.Lymphadenitis5.Persistenthepatitis6.Splenomegaly,ANDIII.DetectionofincreasedquantitiesofEBVinaffectedtissuesby1.AnticomplementaryimmunofluorescenceforEBNA,or2.Nucleicacidhybridization
ReproducedfromStrausS.E.(1988,J.Infect.Dis.157:405_/412)
第四十頁,共五十八頁,2022年,8月28日CAEBVCEBV:persistentIM-likeillnesswithrelativelygoodprognosisSCEBV:ratherseveremanifestationwithgenerallypoorprognosis第四十一頁,共五十八頁,2022年,8月28日DiagnosticcriteriaofacasedefinitionforSCAEBV
CategoryCriteriaClinical
Hematologic
Virological
OtherIntermittentfever,lymphadenopathy,andhepatosplenomegaly
Anemia,thrombocytopenia,lymphocytopeniaorlymphocytosis,neutropenia,andpolyclonalgammopathy
ElevatedantibodytitersandpositivityforantibodiestoEBV-relatedantigens(VCAIgG≥5,120;VCAIgA,positive;EA[D]IgG≥640;EA[D]IgA,positive;andEA[D]andEA[R]IgG≥640)and/ordetectionofEBVgenomesinaffectedtissuesChronicillnesswhichcannotbeexplainedbyotherknowndiseaseprocessesbReproducedfromOkanoM.,etal.(1991,Clin.Microbiol.Rev.4:129_/135)
(OkanoM)第四十二頁,共五十八頁,2022年,8月28日ReviseofCriteriaofCAEBV2001,Kimuraetal.extremelyhighantibodytitersagainstEBV-replicativeantigensarenotabsolutelynecessary,butdemonstratedsignificantlyincreasedcirculatingEBV-DNARevisedvirologicalcriteria:eitherorbothextrmelyagainstEBV-repicativeantigensand/orincreasedgenomecopiesintissues.第四十三頁,共五十八頁,2022年,8月28日伴性淋巴增殖綜合征
(X-linkedlymphoproliferativesyndrom)第四十四頁,共五十八頁,2022年,8月28日歷史1975年,Purtilo等發(fā)現(xiàn)一個(gè)家系中,18個(gè)男性有6個(gè)人出現(xiàn)良性或惡性淋巴細(xì)胞增生和組織細(xì)胞增加等征候,取名Duncan病1998年,缺陷基因被確定:SH2D1A/DHSPorSAP(SLAM-associatedprotein)第四十五頁,共五十八頁,2022年,8月28日Called“Duncan'sdisease”afterthefamilyname第四十六頁,共五十八頁,2022年,8月28日SH2D1A編碼含128個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)-SAP(signalinglymphocyticactivationmolecule[SLAM]-associatedprotein),表達(dá)于活化的T和NK細(xì)胞表面,通過與SLAM及其他免疫球蛋白超家族如2B4等結(jié)合,參與信號(hào)傳遞,調(diào)節(jié)CTL的功能,如產(chǎn)生IFN-gamma的能力第四十七頁,共五十八頁,2022年,8月28日第四十八頁,共五十八頁,2022年,8月28日臨床表現(xiàn)家族史,僅見男性發(fā)病年齡從6個(gè)月~22歲(原發(fā)性EBV感染后)IM樣癥狀:發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)和肝脾腫大、異型淋巴細(xì)胞增加免疫球蛋白異常:無-球蛋白血癥、多克隆性高-球蛋白血癥高IgM的免疫不全癥患者血清中EBV抗體陰性第四十九頁,共五十八頁,2022年,8月28日臨床分型A型:屬于急性致死性IM,多發(fā)病4周后死亡,占55%B型:同時(shí)有急性致死性IM和惡性淋巴瘤,占15%C型:EBV感染后免疫機(jī)能不全、低-球蛋白血癥、骨髓增生低下、EBV抗體能力產(chǎn)生低下,占15%D型:無明顯EBV感染表現(xiàn)而發(fā)生的惡性淋巴瘤,占15%第五十頁,共五十八頁,2022年,8月28日診斷標(biāo)準(zhǔn)(Hamilton)6個(gè)月至22歲男性有2個(gè)以上下述表現(xiàn)型
1.增殖性改變(1)有致死性或慢性IM
(2)有B免疫母細(xì)胞性淋巴肉瘤(3)有非何杰金氏淋巴瘤(4)IM繼發(fā)高IgM免疫不全癥
2.非增生性改變(1)粒細(xì)胞缺乏癥或再生障礙性貧血(2)-球蛋白異常:獲得性無或低-球蛋白血癥
3.先天異常(1)心血管系(2)中樞神經(jīng)系第五十一頁,共五十八頁,2022年,8月28日診斷標(biāo)準(zhǔn)在母系直系親屬中有2人以上具備上述表現(xiàn)型者,可診斷本征本征男性的B淋巴細(xì)胞體外感染EBV后,能自發(fā)的發(fā)育增殖;患者的唾液可使臍帶血中的淋巴細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變;患者血清中缺乏EBV抗體·第五十二頁,共五十八頁,2022年,8月28日鑒別診斷CAEBV:chronicactiveEBVinfectionGLPD:granularlymphoproliferativedisorderALPS:autoimmunelymphoproliferativesyndrome第五十三頁,共五十八頁,2022年,8月28日
CAEBVGLPDXLPALPSHeredity??X-linkedAD(AR)SexM&FM&FMM&FGenelocalization??X
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