阿奇霉素 合成藥物的制備

會計學(xué)1阿奇霉素合成藥物的制備目錄阿奇霉素的發(fā)現(xiàn)發(fā)展歷程市場分析藥理毒理藥代動力學(xué)臨床應(yīng)用不良反應(yīng)合成路線發(fā)展前景第1頁/共34頁通用名阿奇霉素化學(xué)名(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羥基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15酮拼音名AQIMEISU英文名AZITHROMYCINCASNo.83905-01-5第2頁/共34頁結(jié)構(gòu)式分子式C38H72N2O12分子量749.00規(guī)格相關(guān)藥品阿奇霉素干混懸劑、阿奇霉素混懸劑、阿奇霉素膠囊、阿奇霉素顆粒劑、阿奇霉素片、阿奇霉素糖漿、注射用阿奇霉素、注射用硫酸阿奇霉素第3頁/共34頁第4頁/共34頁阿奇霉素的發(fā)現(xiàn)發(fā)展歷程

阿奇霉素是在紅霉素結(jié)構(gòu)上修飾后得到的一種廣譜抗生素，適用于敏感菌所致的呼吸道、皮膚軟組織感染和衣原體所致的性傳播性疾病。中投顧問醫(yī)藥行業(yè)研究員郭凡禮指出，由于阿奇霉素對流感嗜血桿菌、淋球菌的作用比紅霉素強4倍，而如今性傳播疾病發(fā)病率較多，因此阿奇霉素以其自阿奇霉素身獨特的優(yōu)勢穩(wěn)居大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)藥物龍頭。阿奇霉素最先是由克羅地亞普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。為了取得更大的經(jīng)濟效益，原研發(fā)公司將全球的生產(chǎn)和市場開發(fā)權(quán)進行了轉(zhuǎn)讓，由美國輝瑞公司和意第5頁/共34頁大利Sigma-Tau公司授讓進行全球開發(fā)。輝瑞公司在取得了全球開發(fā)權(quán)后，其獲批的阿奇霉素商品名為希舒美。08年，希舒美在阿奇霉素的市場占有率達到30.78%。在中國，阿奇霉素的生產(chǎn)始于1995年SFDA批準北京太洋藥業(yè)開始。2006年，中國一共有158個阿奇霉素的新批文，2007年也有32個新批文。如今阿奇霉素已經(jīng)是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中劑型最全面的品種，包括片劑、膠囊、注射液、粉針劑以及輸液劑等，而且其原料藥及制劑已被載入05版的中國藥典。第6頁/共34頁市場分析

阿奇霉素是近年開發(fā)生產(chǎn)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是在紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)上修飾后得到的一種廣譜抗生素。該品最初由南斯拉夫SourPliva公司研發(fā)后在該國最先上市，美國輝瑞公司授讓了全球開發(fā)權(quán)后，將其推向全球市場。1990年9月該產(chǎn)品在英國上市，1991年底獲FDA批準在美國上市，商品名為Zithromax（希舒美），該品于2005年10月專利期滿。阿奇霉素在上市后的十幾年里，全球的銷售額穩(wěn)步上升，在2000年全球處方藥市場上阿奇霉素排名第25位，銷售額為13.82億美元，進入“重磅炸彈”藥品行列，其中美國和歐洲是阿奇霉素最大的第7頁/共34頁消費國，美國年銷售額為9.61億美元，列為本國暢銷藥物第20位。近幾年，世界抗生素市場風(fēng)云變幻，但阿奇霉素始終呈現(xiàn)出逐年增長的勢頭，2003年希舒美已達到歷史上的頂峰，高達20.10億美元，同比增長率為32.6%，隨著藥品專利期的結(jié)束，2004年阿奇霉素已進入“慢車道”，但是希舒美全年銷售額仍達18.1億美元。阿奇霉素制劑現(xiàn)已是臨床應(yīng)用成熟的品種，其原料藥、片劑、膠囊已載入2000、2005版中國藥典，目前批準生產(chǎn)的劑型還有分散片、顆粒劑、注射劑、輸液、干混懸劑和干糖漿劑等。阿奇霉素也是我國避開行政保護開發(fā)的一個產(chǎn)品，1995年8月，國家衛(wèi)生部批準北京太洋藥業(yè)生產(chǎn)阿奇霉素，至今，我國SFDA第8頁/共34頁額最大，按用藥數(shù)量計算，份額占到了69.5%；按用藥金額計算，份額占到了85.7%。2004年阿奇霉素片劑企業(yè)競爭數(shù)據(jù)：遼寧大連輝瑞制藥有限公司排名第一，其份額為36.85%，北京太洋藥業(yè)有限公司的份額為18.81%。市場競爭較激烈。阿奇霉素的工藝已下達了25個原料藥生產(chǎn)文號，194個制劑生產(chǎn)文號，有150多個不同規(guī)格、劑型的品牌。2004年阿奇霉素各類劑型在全國16城市230家醫(yī)院的抽樣用藥金額為2.3億元，推總?cè)珖t(yī)院用藥金額達到20億元。其中片劑的用藥金額約2.6億元。阿奇霉素片劑各規(guī)格的市場份額，目前以250MG規(guī)格所占的份第9頁/共34頁技術(shù)已逐漸走向成熟，經(jīng)過近幾年的發(fā)展，其原料藥產(chǎn)量平穩(wěn)上升，北京太洋藥業(yè)、石藥集團歐意藥業(yè)、哈藥集團已成為主要制造廠家，2002年3家產(chǎn)量已達15．4噸。此外，大連輝瑞制藥、齊魯制藥廠、四川明欣藥業(yè)、上?，F(xiàn)代浦東藥廠、浙江奧托康制藥集團也具有一定的產(chǎn)能，2004年SFDA又批準了浙江立信藥業(yè)、浙江震元制藥、浙江永寧制藥3家企業(yè)生產(chǎn)阿奇霉素制劑，目前11家藥業(yè)具有了生產(chǎn)批件。2004年，中國國內(nèi)阿奇霉素生產(chǎn)量增長幅度較大，其中：上半年阿奇霉素原料藥產(chǎn)量為第10頁/共34頁77噸，比上一年同期增長了30%，2004年7～9月份的原料藥產(chǎn)量為33噸，從而使前3季度產(chǎn)量達到110噸，為上年同期的154%。阿奇霉素國產(chǎn)原料藥產(chǎn)能的提升，也帶動了外貿(mào)出口，據(jù)健康網(wǎng)統(tǒng)計，2004年1～9月阿奇霉素原料藥出口金額已達2730萬元，占大環(huán)內(nèi)酯類原料藥的11．08%，出口企業(yè)集中在浙江沿海地區(qū)，新昌國邦、浙江省醫(yī)保進出口公司占據(jù)了總量的80%。在國產(chǎn)阿奇霉素強有力的沖擊下，進口原料藥市場已迅速萎縮。第11頁/共34頁藥理毒理阿奇霉素系通過阻礙細菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，體外試驗證明阿奇霉素對臨床上多種常見致病菌有抗菌作用，包括：革蘭陽性需氧菌：金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌（A組B溶血性鏈球菌）、肺炎（鏈）球菌、a-溶血性鏈球菌（草綠色鏈球菌）和其它鏈球菌、白喉（棒狀）桿菌。本品對于耐紅霉素的革蘭陽性細菌，包括糞鏈球菌（腸球菌）以及耐甲氧西林的多種葡萄球菌菌株呈現(xiàn)交叉耐藥性。革蘭陰性需氧菌：流感（嗜血）桿菌、副流感（嗜血）桿菌、第12頁/共34頁卡他（摩拉）菌、不動桿菌屬、耶爾森菌屬、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、志賀菌屬、巴斯德菌屬、霍亂弧菌、副溶血性桿菌、類志賀吡鄰單胞菌。本品對下列革蘭陰性菌的活性視菌株而定，并需作敏感性測定：大腸埃希菌、傷寒沙門菌、腸肝菌屬、親水性單胞菌、克雷白菌屬。厭氧菌：脆弱類桿菌、類桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化鏈球菌屬、壞死梭桿菌、痤瘡丙酸桿菌。性傳播疾病微生物：梅毒螺旋體、淋病奈瑟菌、杜克（嗜血）桿菌。其他微生物：包括特南包柔螺旋體（Lyme病體）、肺炎支原體、人型支第13頁/共34頁原體、解脲支原體、沙眼衣原體、卡氏肺孢子蟲、鳥分枝桿菌屬、彎曲菌屬、單核細胞增多性李斯德桿菌。下列革蘭陰性菌通常是耐藥的：變形桿菌屬、沙雷菌屬、摩根桿菌、綠膿（假單胞）桿菌。作用機制與紅霉素相同，主要與細菌核糖體的50S亞單位結(jié)合，抑制依賴于RNA的蛋白合成。第14頁/共34頁藥代動力學(xué)口服后迅速吸收，生物利用度為37%。單劑口服0.5g后，達峰時間為2.5～2.6小時，血藥峰濃度（Cmax）為0.4～0.45mg/L。本品在體內(nèi)分布廣泛，在各組織內(nèi)濃度可達同期血濃度的10～100倍，在巨噬細胞及纖維母細胞內(nèi)濃度高，前者能將阿奇霉素轉(zhuǎn)運至炎癥部位。本品單劑給藥后的血消除半衰期（t1/2β）為35～48小時，給藥量的50%以上以原形經(jīng)膽道排出，給藥后72小時內(nèi)約4.5%以原形經(jīng)尿排出。本品的血清蛋白結(jié)合率隨血藥濃度的增加而減低，當(dāng)血藥濃度為0.02μg/ml時，血清蛋白結(jié)合率為15%；當(dāng)血藥濃度為2μg/ml時，血清蛋白結(jié)合率為7%。第15頁/共34頁臨床應(yīng)用本品適用于敏感細菌所引起的下列感染中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染；支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染。皮膚和軟組織感染；沙眼衣原體所致單純性生殖器感染；非多重耐藥淋球菌所致的單純性生殖器感染（需排除梅素螺旋體的合并感染）。用法用量以阿奇霉素分散片治療感染疾病，服用前用水分散后口服直接吞服。其療程及使用第16頁/共34頁方法如下：成人：（1）沙眼衣原體或敏感淋病奈瑟菌所致性傳播疾病，僅需單次口服本品1g。（2）治療小兒咽炎、扁桃體炎，一日按體重12mg/kg頓服（一日最大量不超過0.5g），連用5日。對其他感染的治療：總劑量1.5g，分三次服藥，一日1次服用本品0.5g?；蚩倓┝肯嗤詾?.5g，首日服用0.5g，然后第二至第五日一日1次口服本品0.25g。第17頁/共34頁不良反應(yīng)病人對本品的耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，因不良反應(yīng)而中斷治療者約0.3%。不良反應(yīng)中消化道反應(yīng)占大多數(shù)，主要癥狀包括腹瀉（稀便）、上腹部不適（疼痛或痙攣）、惡心、嘔吐，偶見腹脹。一般為輕至中度。偶見肝氨基轉(zhuǎn)移酶可逆性升高，發(fā)生率與其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及青霉素類相似。曾見一過性輕度中性粒細胞減少癥，但是否與阿奇霉素有關(guān)尚未證實。第18頁/共34頁第19頁/共34頁

一般生產(chǎn)工藝流程圖

第20頁/共34頁在此過程中，原輔料的粉碎過篩、配粉稱量、分裝都需要經(jīng)過人工轉(zhuǎn)料，物料先后經(jīng)過三個中間容器，不但繁鎖，勞動強度大，更重要的是增加了交叉污染的機會，并在頻繁轉(zhuǎn)料過程中產(chǎn)生了大量的粉塵。膠囊填充機的上料，國內(nèi)多數(shù)企業(yè)仍然是人工上料，一勺一勺地往上加料。操作人員的時間與精力實際上大部份是耗在人工上料上。而理想的流程應(yīng)該是：物料應(yīng)盡量裝在同一個容器中，在同一個容器中隨著流程從一個工序流向下一個工序。這也是要對膠囊生產(chǎn)流程所要探討的內(nèi)容。

第21頁/共34頁制藥工業(yè)的發(fā)展過程，實際上就是不斷探討與優(yōu)化生產(chǎn)流程的過程。流程布置按布置形式分，可分為垂直分層布置與平面輔助輸送布置兩大類。典型的垂直分層布置的特點為：物料送上最高層，隨流程工序依次往下層進行，利用物料的重力，完成物料的轉(zhuǎn)移。典型的平面輔助輸送布置，是以流程的平面布置為基礎(chǔ)，開發(fā)一系列專用的物料轉(zhuǎn)移設(shè)備，使固體制劑生產(chǎn)流程中各工序有機地聯(lián)系起來，達到流程通暢的目的。由于垂直分層布置需要多層廠房，每層均需設(shè)置人凈、物凈系統(tǒng)，以及流程聯(lián)結(jié)的聯(lián)系不便于管理等問題，平面輔助輸送布置第22頁/共34頁優(yōu)勢已較明顯。加上一系列與之配套的物料轉(zhuǎn)移設(shè)備經(jīng)長期實踐證明方便可靠，一些與此流程相適應(yīng)的工藝設(shè)備開發(fā)成功，平面輔助輸送布置已為國外眾多生產(chǎn)廠家所采用。料直接投入到混合料斗進行混合，自動提升料斗，夾緊料斗，按設(shè)定的轉(zhuǎn)速與時間自動完成總混作業(yè)?；旌贤戤吅螅锪涎b入到物料桶中，由提升機加料到膠囊灌裝機上，加用軟連接方式把它們連接起來，那么此整個過程，無需人工多次轉(zhuǎn)料，也沒有中間轉(zhuǎn)料容器，大大地減少了交叉污染的可能性，而且操作在幾乎密閉的條件下進行，可以極大地減少粉塵，節(jié)省人力物力，可大大降低生產(chǎn)成本。第23頁/共34頁發(fā)展前景

阿奇霉素是近年生產(chǎn)開發(fā)的新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，化學(xué)結(jié)構(gòu)與紅霉素相似，是在紅霉素結(jié)構(gòu)上修飾后，得到的一種廣譜抗生素。阿奇霉素也是臨床中應(yīng)用成熟的品種，其原料藥及主要制劑已收載入2000年版中國藥典，目前批準生產(chǎn)的劑型還有：分散片、顆粒劑、注射劑、干混懸劑和干糖漿劑等。阿奇霉素是我國避開行政保護開發(fā)的一個產(chǎn)品，1995年8月21日國家衛(wèi)生部批準北京太洋藥業(yè)生產(chǎn)阿奇霉素，至今我國SFDA已下達25個原料藥生產(chǎn)文號，194個制劑生產(chǎn)文號，知名品牌較多，主要是維宏、泰力特、舒美特等150余個多第24頁/共34頁種釋藥制劑。阿奇霉素系通過阻礙細菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，其藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)為具有15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯，對酸穩(wěn)定，可廣泛分布到人體各組織，其抗菌譜有所擴展，除保留對革蘭陽性菌的作用外，還對革蘭陰性球菌、桿菌及厭氧菌有較強的作用，藥物在血液中和組織中的濃度均高、半衰期長，其特點是適用于混合性感染的治療。血藥濃度為紅霉素的2-10倍，在組織中滲透深度更高，為血藥濃度的12-50倍，由于給藥劑量與次數(shù)相應(yīng)減少，不良反應(yīng)低，更適用于少年兒童和對青霉素藥物敏感患者。種釋藥制劑。阿奇霉素系通過阻礙細菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，其藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)為具有15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯，對酸穩(wěn)定，可廣泛分布到人體各組織，其抗菌譜有所擴展，除保留對革蘭陽性菌的作用外，還對革蘭陰性球菌、桿菌及厭氧菌有較強的作用，藥物在血液中和組織中的濃度均高、半衰期長，其特點是適用于混合性感染的治療。血藥濃度為紅霉素的2-10倍，在組織中滲透深度更高，為血藥濃度的12-50倍，由于給藥劑量與次數(shù)相應(yīng)減少，不良反應(yīng)低，更適用于少年兒童和對青霉素藥物敏感患者。阿奇霉素耗用主要原料是：紅霉素、吡啶、二氮甲烷、二氧化鉑等，為了增加其水溶性，分別與乳糖酸醛、馬來酸、門冬氨酸、富馬酸、枸椽第25頁/共34頁酸二氫鈉等成鹽，制成阿奇霉素成品。經(jīng)過近幾年的震蕩，阿奇霉素原料藥市價已趨平穩(wěn)，主要由北京太洋藥業(yè)、石藥集團歐意藥業(yè)、哈藥集團生產(chǎn)。此外齊魯制藥廠、四川明欣藥業(yè)、輝瑞制藥、上海現(xiàn)代浦東藥廠、浙江奧托康制藥集團也具有生產(chǎn)能力。獲得制劑生產(chǎn)批文的廠家眾多，已形成一定銷售規(guī)模的仍為少數(shù)企業(yè)，市場上知名度較高的品牌是大連輝瑞的希舒美，國產(chǎn)品牌是維宏片、泰力特膠囊、麗珠奇樂分散片、欣匹特注射劑，以及杭州愛大制藥洛奇等。國內(nèi)進口制劑主要是克羅地亞普利瓦醫(yī)藥第26頁/共34頁公司的膠囊、片劑和干混懸劑，原料藥是愛爾蘭的產(chǎn)品。阿奇霉素是在紅霉素結(jié)構(gòu)上修飾后得到的一種廣譜抗生素，適用于敏感菌所致的呼吸道、皮膚軟組織感染和衣原體所致的性傳播性疾病。由于阿奇霉素對流感嗜血桿菌、淋球菌的作用比紅霉素強4倍，而如今性傳播疾病發(fā)病率較多，因此阿奇霉素以其自身獨特的優(yōu)勢穩(wěn)居大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)藥物龍頭。阿奇霉素最先是由克羅地亞普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。為了取得更大的經(jīng)濟效益，原研發(fā)公司將全球的生產(chǎn)和市場開發(fā)權(quán)進行了轉(zhuǎn)讓，由美國輝瑞公司和意大利Sigma-Tau公司第27頁/共34頁授讓進行全球開發(fā)。輝瑞公司在取得了全球開發(fā)權(quán)后，其獲批的阿奇霉素商品名為希舒美。2008年，希舒美在阿奇霉素的市場占有率達到30.78%。而在中國，阿奇霉素的生產(chǎn)始于1995年SFDA批準北京太洋藥業(yè)開始。06年，中國一共有158個阿奇霉素的新批文，2007年也有32個新批文。如今阿奇霉素已經(jīng)是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中劑型最全面的品種，包括片劑、膠囊、注射液、粉針劑以及輸液劑等，而且其原料藥及制劑已被載入05版的中國藥典。近年來，隨著社會的愈加開放以及人們觀念的改變，性傳播疾病的發(fā)病率呈增長趨勢。而阿奇霉素與其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的一個主要的不同就是可以用于治療性病和梅毒等非淋菌性尿道炎。獨特的優(yōu)勢使得國際市場需求日益增大，而國際需求的增大則直接推動了阿奇霉素臨床用藥的增加，從而推動市場增第28頁/共34頁長，同時也奠定了阿奇霉素在大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的龍頭地位。由于阿奇霉素對非復(fù)雜性淋病和衣原體尿道炎及子宮頸炎治愈率達近100%，因此美國FDA抗感染咨詢委員會已推薦阿奇霉素用于敏感細菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮膚和軟組織等感染，這樣也可以刺激阿奇霉素的市場需求，而阿奇霉素未來的市場前景也將更加看好。在大量周密的市場調(diào)研基礎(chǔ)上，主要依據(jù)了國家統(tǒng)計局、國家海關(guān)總署、國家商務(wù)部、國家食品藥品監(jiān)督管理局、國家發(fā)改委、國務(wù)院發(fā)展研究中心、中國經(jīng)濟景氣監(jiān)測中心、中國醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會、中國醫(yī)藥保健品進出口商會、中國生命科學(xué)研究院、《生物醫(yī)藥世界》、《中國藥業(yè)情報》、國內(nèi)外相關(guān)刊物雜志的基礎(chǔ)信息以及阿奇霉素研究單位等公布和提供的大量資第29頁/共34頁料，對阿奇霉素相關(guān)企業(yè)的實地調(diào)查，對我國阿奇霉素行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與前景、市場競爭格局與形勢、贏利水平與企業(yè)發(fā)展、投資策略與風(fēng)險預(yù)警、發(fā)展趨勢與規(guī)劃建議等進行深入研究，并重點分析了