多步驟有機(jī)合成

多步驟有機(jī)合成專(zhuān)題

MultistepSyntheses逆向合成法——是有機(jī)合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)最簡(jiǎn)單、最基本的方法，有時(shí)也叫做反合成法（antisynthesis）。其特點(diǎn)是先剖析目標(biāo)分子(targetmolecule,TM)的結(jié)構(gòu)，從目標(biāo)分子開(kāi)始，逆推至中間物，逐步倒推至原料即起始物(startingmaterial,SM)。即從“復(fù)雜”的TM出發(fā)，逐步“后退”，“簡(jiǎn)化”到原料分子SM。而合成路線(xiàn)時(shí)，則從SM開(kāi)始，逐步前進(jìn)，最后得到TM，重要的條件要注明，如反應(yīng)的溫度、壓力、催化劑、重要的溶劑等。目標(biāo)物的合成中要解決以下幾個(gè)主要問(wèn)題：（1）如何構(gòu)建目標(biāo)化合物的碳架結(jié)構(gòu)；（2）如何引入目標(biāo)化合物中的官能團(tuán)；（3）如何達(dá)到高選擇性合成（立體選擇性合成）；——對(duì)于多官能團(tuán)等復(fù)雜化合物的合成，為避免不必要的副反應(yīng)的發(fā)生，需要先保護(hù)某些官能團(tuán)，之后再去保護(hù)?！安稹笔菫榱撕铣蓵r(shí)的“連”，“拆”是手段，“合”是目的。因此，要學(xué)“拆”，必須先學(xué)“合”，能“合”才能“拆”。即積累的有機(jī)合成反應(yīng)愈多，拆開(kāi)各種結(jié)構(gòu)的本領(lǐng)就愈大。重新劃分有機(jī)反應(yīng)：（1）碳—碳鍵的形成和斷裂；（2）官能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)化和消除；（3）官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。多步驟有機(jī)合成

MultistepSyntheses1、有機(jī)金屬試劑：RLi，RMgX，R2CuLi

與R’X反應(yīng)：合成烴類(lèi)化合物（增長(zhǎng)碳鏈）

RMgX+R’X常使用活潑R’X，如芐基型、烯丙型

R2CuLi+R’X

可以使用乙烯型R’X，反應(yīng)中構(gòu)型保持炔基負(fù)離子與R’X反應(yīng)也是得到增長(zhǎng)碳鏈的炔烴的好方法一、碳-碳鍵形成的反應(yīng)1、有機(jī)金屬試劑：

RLi,RMgX,R2CuLi,R2Cd,炔基負(fù)離子,NaCN與羰基化合物反應(yīng)：合成增長(zhǎng)碳鏈的醇

——可以得到10，20，30醇

——可以使用醛酮、酯、酰鹵、環(huán)氧化合物、CO2等

——RLi，RMgX，R2CuLi與α,β-不飽和酮反應(yīng)的特點(diǎn)不同，產(chǎn)物不同2、芳香烴的F-C反應(yīng)F-C烷基化反應(yīng)存在重排副反應(yīng)F-C?；磻?yīng)引入羰基，再還原成亞甲基是有效的替換方法Blanc氯甲基化反應(yīng)甲?；磻?yīng):Gatermann-Koch反應(yīng)；Vilsmeier甲?；磻?yīng)；Reimer-Tiemann反應(yīng)3、縮合反應(yīng)關(guān)于活性a-H、活性亞甲基的反應(yīng)

可以得到：

——1,3-二氧化化合物：β-羥基酮，α，β-不飽和酮

——1,5-二氧化化合物：1,5-二酮（Michael加成）

——1,2-二氧化化合物：a-羥基酮（苯偶姻反應(yīng)）

——1,4-，1,6-二氧化化合物：？重要的縮合反應(yīng):羥醛縮合；安息香縮合；酮醇縮合（酯的雙分子還原；偶姻縮合）；Mannich反應(yīng)；Claisen縮合；Reformatsky反應(yīng)；Robinson增環(huán)反應(yīng)（Michael加成）；Perkin反應(yīng)；Knoevenagel反應(yīng)；Darzen反應(yīng)；β-二羰基化合物的烴化、?；约霸谟袡C(jī)合成中的應(yīng)用其他反應(yīng)：Michael加成；酮的雙分子還原（pinacol的合成）；Arndt-Eistert反應(yīng)（Wolff重排）；芳基重氮鹽的偶聯(lián)反應(yīng)；醛酮的還原胺化；Wittig反應(yīng)；Wittig-Horner反應(yīng)（Horner-Emmons反應(yīng)）；Claisen重排4、建環(huán)反應(yīng)

環(huán)加成(Diels-Alder反應(yīng))；電環(huán)化反應(yīng)；烯烴與碳烯加成；烯烴的環(huán)氧化；雙官能團(tuán)化合物的分子內(nèi)反應(yīng)成環(huán)；擴(kuò)環(huán)重排和縮環(huán)重排。5、開(kāi)環(huán)反應(yīng)環(huán)加成和電環(huán)化反應(yīng)的逆反應(yīng)；6元環(huán)的氧化（環(huán)己烯、環(huán)己醇、環(huán)己酮）；小環(huán)的開(kāi)環(huán)加成二、碳鏈縮短的方法不飽和烴和芳烴的氧化（KMnO4/O3）；鹵仿反應(yīng)；脫羧反應(yīng)；Hofmann重排反應(yīng)。三、官能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)化與除去1.官能團(tuán)的引入：

(1)芳環(huán)：親電取代；側(cè)鏈的部分氧化和徹底氧化

(2)飽和碳原子上的鹵代反應(yīng)：叔氫，烯、炔、芳烴、醛酮、羧酸及其衍生物的α-H均可被取代1.官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化：

(1)氧化程度相同的官能團(tuán)的相互轉(zhuǎn)化：

——飽和碳（鹵代烴、醇）的親核取代；芳環(huán)的親核取代（鹵代苯鄰對(duì)位有硝基）；芳基重氮鹽的取代反應(yīng)

(2)氧化程度不同的官能團(tuán)的相互轉(zhuǎn)換：

——可以通過(guò)氧化還原反應(yīng)實(shí)現(xiàn)（3）羧酸及其衍生物的相互轉(zhuǎn)換（4）碳碳重鍵的加成；β-消去反應(yīng)官能團(tuán)的引入：官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化：官能團(tuán)的引入與轉(zhuǎn)化官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化：官能團(tuán)的引入與轉(zhuǎn)化官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化：官能團(tuán)的引入與轉(zhuǎn)化屬于碳-碳鍵形成反應(yīng)官能團(tuán)的除去碳碳重鍵的催化加氫格式試劑的遇水分解鹵代烴、羧酸酯或磺酸酯的還原醛酮羰基的還原芳基磺酸的去磺基芳基重氮鹽的去重氮基四、官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)1.羰基保護(hù)2.羥基的保護(hù)

——醇、酚易氧化，易烷化成醚，易?；甚?，可通過(guò)轉(zhuǎn)化成醚、混合型縮醛、酯進(jìn)行保護(hù)。

（1）轉(zhuǎn)化成醚選用Ph3CCl成醚（選擇性保護(hù)1°醇-OH）

（2）轉(zhuǎn)化成四氫吡喃醚（混合型縮醛）H2O/H+ROH+HO(CH2)4CHO

四氫吡喃醚是縮醛結(jié)構(gòu)，在堿、還原劑及格式試劑存在時(shí)是穩(wěn)定的，但在稀酸催化下易于水解，是醇羥基的良好保護(hù)基團(tuán)。3.氨基的保護(hù)氨基易氧化、?；蜔N化，可通過(guò)轉(zhuǎn)變成酰胺（氨基甲酸酯、磺酰胺、酰亞胺）進(jìn)行保護(hù)，如：

一般酰化劑制得的酰胺比較穩(wěn)定，除去保護(hù)基需要使用強(qiáng)堿或強(qiáng)酸并加熱，這樣的條件對(duì)許多化合物（如多肽、核苷酸等）的合成并不合適。因此，芐氧羰基和叔丁氧羰基是氨基的常用保護(hù)基。芐氧羰基可以通過(guò)催化氫解（H2/Pd)的方法除去，副產(chǎn)物是甲苯和二氧化碳；叔丁氧羰基保護(hù)基可以用無(wú)水酸（如三氟乙酸）在室溫下處理除去，副產(chǎn)物是異丁烯和二氧化碳。4.羧基的保護(hù)

——一般轉(zhuǎn)化成酯進(jìn)行保護(hù)叔丁酯在溫和的酸性條件下即可水解，因此應(yīng)用更廣。（1）官能團(tuán)的引入與轉(zhuǎn)化；（2）碳—碳鍵的形成；（3）官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。羥基的保護(hù)氨基的保護(hù)羧基的保護(hù)（1）官能團(tuán)的引入與轉(zhuǎn)化；（2）碳—碳鍵的形成；（3）官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。羥基的保護(hù)氨基的保護(hù)羧基的保護(hù)選擇性地保護(hù)10羥基（1）官能團(tuán)的引入與轉(zhuǎn)化；（2）碳—碳鍵的形成；（3）官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。羥基的保護(hù)氨基的保護(hù)羧基的保護(hù)（1）官能團(tuán)的引入與轉(zhuǎn)化；（2）碳—碳鍵的形成；（3）官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。羥基的保護(hù)氨基的保護(hù)羧基的保護(hù)SN2反應(yīng)的Walden構(gòu)型轉(zhuǎn)換、E2消去反應(yīng)中的反式共平面消去烯烴順式加氫、與硼烷的順式加成烯烴與溴的反式加成羰基親核加成的Cram規(guī)則環(huán)加成和電環(huán)化的立體化學(xué)專(zhuān)一性碳正離子重排中的反式遷移Beckmann重排反應(yīng)中的反式基團(tuán)遷移有機(jī)合成中的立體問(wèn)題線(xiàn)型合成合成策略

合成步驟每步產(chǎn)率90%75%50%190755028156253734212466326553183648131.5線(xiàn)型合成策略：

收斂型合成策略：

合成策略

逆向合成法是有機(jī)合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)最簡(jiǎn)單、最基本的方法，有時(shí)也叫做反合成法（antisynthesis）。其特點(diǎn)是先剖析目標(biāo)分子(targetmolecule,TM)的結(jié)構(gòu)，從目標(biāo)分子開(kāi)始，逆推至中間物，逐步倒推至原料，最后的原料即起始物(startingmaterial,SM)。即從“復(fù)雜”的TM出發(fā)，逐步“后退”，“簡(jiǎn)化”到原料分子SM。而合成路線(xiàn)則從SM開(kāi)始，逐步前進(jìn)，最后得到TM。表示逆合成時(shí)，用符號(hào)表示合成步驟時(shí)，每步常用箭頭準(zhǔn)確運(yùn)用拆開(kāi)法是解決復(fù)雜分子合成問(wèn)題的關(guān)鍵。逆合成法（Retrosynthesis）

從頭完成反應(yīng)式，重要的條件要注明，如反應(yīng)的溫度、壓力、催化劑、溶劑等。

對(duì)目標(biāo)分子A，可能的中間物（B、C、D、E）或起始原料（F、G……O、P）。A目標(biāo)分子（T.M.）BCDEFGHIJKLMNOP“合成樹(shù)”“拆”是為了合成時(shí)的“連”，“拆”是手段，“合”是目的。因此，要學(xué)“拆”，必須先學(xué)“合”，能“合”才能“拆”。即掌握的合成反應(yīng)愈多，拆開(kāi)各種結(jié)構(gòu)的本領(lǐng)就愈大。而在學(xué)習(xí)合成時(shí)應(yīng)注重抓住反應(yīng)的基本特征，即反應(yīng)前后分子結(jié)構(gòu)的變化。要找到最佳的割切方法，可根據(jù)如下原則割切：①最大程度簡(jiǎn)化ba從a處分割：CCH3CH3OHaCCH3+CH3MgBrO=CH-CH3OH-MgBr

+CH3-CHO從b處分割：CCH3CH3OHb-MgBr

+CH3-C-CH3O=如：合成CCH3CH3OH二甲基環(huán)戊基甲醇目標(biāo)分子拆開(kāi)的一般方法:②從反應(yīng)活性來(lái)考慮如：合成C=OOOba從a處分割：C=OOOa從b處分割：C=OOObC-CH2Br+=OOOO=Br-C-CH2

OO+CH2COOHCH2CNCH2Br+NaCNBr-C-CH2

O=OOCH2IIHOHO+....酰鹵反應(yīng)活性大于鹵代烴，且環(huán)上電子云密度高，有利于?；磻?yīng)。③考慮問(wèn)題要全面如：合成-O-CH2CH2CH2CH=CH2ab+NaOCH2CH2CH2CH=CH2X從a處分割：O-CH2CH2CH2CH=CH2a+BrCH2CH2CH2CH=CH2ONa+BrMgCH2CH=CH2CH2CH2OHO-CH2CH2CH2CH=CH2O-CH2CH2CH2CH=CH2從b處分割：b④要在倒推的“適當(dāng)階段”將分子拆開(kāi)。如：合成CH3-CH-CH2-CH2OHOHCH3CHO+CH3CHOCH3-CH-CH2-CH2OHOHCH3-CH-CH2-CHOOH判別一個(gè)合成路線(xiàn)的優(yōu)劣及可行性1、反應(yīng)步驟盡可能少；2、每一步的產(chǎn)率盡可能高；3、反應(yīng)條件盡可能溫和，易于達(dá)到；4、中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物的分離純化容易進(jìn)行；5、起始原料、試劑盡可能廉價(jià)易得，反應(yīng)時(shí)間盡可能少。6、新理念：綠色、原子經(jīng)濟(jì)效率等實(shí)例分析1：橙花酮TM1顯然途徑B更優(yōu)實(shí)例分析2：實(shí)例分析2：實(shí)例分析2：——醇的逆合成分析實(shí)例分析2：最佳合成路線(xiàn)是B實(shí)例分析3：——醇的逆合成分析以下兩條合成路線(xiàn)都具有合理的機(jī)理，但以選擇路線(xiàn)②為宜。TM3切斷實(shí)例分析4：——醇的逆合成分析該方法適用于一般炔醇的合成TM4因?yàn)閷?shí)例分析5：——醇合成中的控制問(wèn)題舉例實(shí)例分析6：——醇的衍生物逆合成分析懂得使用合適的起始原料也是十分關(guān)鍵的。實(shí)例分析7：——醇的衍生物逆合成分析可見(jiàn)，醇在合成中處于一個(gè)中心地位。實(shí)例分析8：——醇的衍生物逆合成分析TM8實(shí)例分析8：——雙鍵的形成TM8實(shí)例分析9：——烯烴的逆合成分析利用炔烴達(dá)到雙鍵構(gòu)型的控制活化基團(tuán)實(shí)例分析10：——烯烴的逆合成分析問(wèn)題在于羰基存在下炔基負(fù)離子的形成有困難——需要使用保護(hù)方法實(shí)例分析10：——烯烴的逆合成分析TM10的合成路線(xiàn)如下：實(shí)例分析11：——烯烴的逆合成分析最佳合成路線(xiàn)實(shí)例分析12：——烯烴的逆合成分析具體合成路線(xiàn)如下：實(shí)例分析13：——羧酸的逆合成分析D-A反應(yīng)是形成六元環(huán)的重要方法實(shí)例分析14：——羧酸衍生物的逆合成分析實(shí)例分析15：——烷烴的逆合成分析對(duì)于烷烴的合成，嘗試增加雙鍵是個(gè)不錯(cuò)的選擇，需要把握分支點(diǎn)實(shí)例分析：——1，3-位氧化了的碳架β-羥基羰基化合物α，β-不飽和羰基化合物β-二羰基化合物實(shí)例分析18：——1，3-位氧化了的碳架β-羥基羰基化合物1，2-氧化了的碳架切斷得到不合邏輯的片段實(shí)例分析19：——1，3-位氧化了的碳架α，β-不飽和羰基化合物無(wú)α-氫的醛具有α-氫的羰基酸以上主要利用Aldol反應(yīng)和Aldol縮合實(shí)例分析：——1，3-位氧化了的碳架β-二羰基化合物——利用酯縮合、酮酯縮合、β-二羰基化合物的烷基化反應(yīng)等該路線(xiàn)更優(yōu)實(shí)例分析：——1，3-位氧化了的碳架β-二羰基化合物——利用酯縮合、酮酯縮合、β-二羰基化合物的烷基化反應(yīng)等芳基鹵代物進(jìn)行親核取代反應(yīng)需要特殊的條件實(shí)例分析：——1，3-位氧化了的碳架β-二羰基化合物——利用酯縮合、酮酯縮合、β-二羰基化合物的烷基化反應(yīng)等實(shí)例分析：——1，3-位氧化了的碳架a-氫活性更高合成中需要控制，使用Reformatsky反應(yīng)是合適的實(shí)例分析：——1，3-位氧化了的碳架TM24的商品生產(chǎn)按以下合成路線(xiàn)進(jìn)行：擴(kuò)瞳劑實(shí)例分析：——1，5-位氧化了的碳架選擇a或b視具體目標(biāo)物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)而定，有時(shí)這種選擇是容易的。實(shí)例分析：——1，5-位氧化了的碳架TM25和TM26共同的特征是結(jié)構(gòu)中具有合適的活化基團(tuán)，有助于切斷點(diǎn)的選擇實(shí)例分析：——1，5-