化療所致血液學(xué)毒性及相關(guān)處理

化療所致血液學(xué)毒性及相關(guān)處理第一頁，共三十九頁，2022年，8月28日

化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，但也有其相關(guān)毒副作用，主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)方面的骨髓抑制。骨髓抑制不僅延緩化療的進(jìn)行而影響治療效果，而且可能導(dǎo)致并發(fā)癥而危及患者生命。一些惡性腫瘤患者或許不會(huì)很快死于疾病本身，卻可能由于骨髓抑制致命。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制并給予相應(yīng)處理是化療的重要環(huán)節(jié)。據(jù)美國的統(tǒng)計(jì)，因化療副反應(yīng)及并發(fā)癥引起的死亡率為3%～10%。第二頁，共三十九頁，2022年，8月28日骨髓抑制定義骨髓抑制：骨髓中的血細(xì)胞前體的活性下降。血細(xì)胞前體即為造血干細(xì)胞（HSC）。血液里的紅細(xì)胞和白細(xì)胞都源于骨髓中的造血干細(xì)胞。血液里的血細(xì)胞壽命短，常常需要不斷補(bǔ)充。為了達(dá)到及時(shí)補(bǔ)充的目的，作為血細(xì)胞前體的造血干細(xì)胞必須快速分裂。放化療以及許多其它抗腫瘤治療方法，都是針對(duì)快速分裂的細(xì)胞，因而常常導(dǎo)致正常骨髓細(xì)胞受抑制。第三頁，共三十九頁，2022年，8月28日血細(xì)胞生成簡化模式圖第四頁，共三十九頁，2022年，8月28日血液形成1淋巴細(xì)胞庫多能干細(xì)胞庫原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板（100×109/L-300×109/L）紅細(xì)胞（♂×1012/L♀×1012/L）網(wǎng)織紅細(xì)胞白細(xì)胞（3.50×109/L-9.50×109/L）從骨髓中釋放第五頁，共三十九頁，2022年，8月28日血液形成2白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞×109/L）

嗜酸性粒細(xì)胞×109/L）嗜堿性粒細(xì)胞×109/L）

單核細(xì)胞（血液）巨噬細(xì)胞（肝、脾、骨髓）淋巴細(xì)胞T細(xì)胞（胸腺，細(xì)胞免疫）B細(xì)胞（骨髓，體液免疫）第六頁，共三十九頁，2022年，8月28日骨髓抑制臨床表現(xiàn)規(guī)律粒細(xì)胞平均生存時(shí)間最短，約為6-8小時(shí)，因此骨髓抑制常最先表現(xiàn)為白細(xì)胞下降血小板平均生存時(shí)間約為5-7天，其下降出現(xiàn)較晚較輕紅細(xì)胞平均生存時(shí)間為120天，受化療影響較小，下降通常不明顯

第七頁，共三十九頁，2022年，8月28日骨髓抑制的診斷多數(shù)化療藥物所致的骨髓抑制，通常見于化療后1-3周，約持續(xù)2-4周逐漸恢復(fù)，并以白細(xì)胞下降為主，可有伴血小板、血紅蛋白等下降，少數(shù)藥如健擇、卡鉑、絲裂霉素等則以血小板下降為主。所以在化療前、中、后期可動(dòng)態(tài)檢測(cè)血常規(guī)了解相關(guān)血細(xì)胞數(shù)量來判斷是否發(fā)生了骨髓抑制。第八頁，共三十九頁，2022年，8月28日骨髓抑制的分級(jí)

(據(jù)1979年WHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))血液學(xué)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79<65白細(xì)胞(×109/L)≥3.53.0～3.42.0～2.91.0～1.9<1.0粒細(xì)胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～49<25出血無瘀點(diǎn)輕度出血明顯失血嚴(yán)重失血第九頁，共三十九頁，2022年，8月28日骨髓抑制分級(jí)意義它限定化療療程的間隔時(shí)間理論上，化療應(yīng)該在最短時(shí)間內(nèi)施以最強(qiáng)劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞。但化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時(shí)間，故很多化療是3-4周進(jìn)行一次涉及對(duì)Ⅱ度骨髓抑制的處理對(duì)于Ⅲ度和Ⅳ度骨髓抑制必須給予干預(yù)已經(jīng)成為共識(shí)，但對(duì)于Ⅱ度骨髓抑制，何時(shí)必須干預(yù)，何時(shí)可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應(yīng)處理。化療后每兩天檢查一次血常規(guī)即可達(dá)到這一目的第十頁，共三十九頁，2022年，8月28日骨髓抑制發(fā)生的有關(guān)因素

因素具體內(nèi)容治療因素化療藥物種類用藥方法（包括方案組成、劑量、給藥途徑、用藥順序等）患者因素以往治療情況（用藥總量、治療次數(shù)、合并放療等）全身狀況(營養(yǎng))、年齡是否合并其他疾病或重要器官功能障礙注：全身用藥的毒性高于局部給藥，一般表現(xiàn)為：動(dòng)脈>靜脈>肌注>腹腔>口腔>胸腔

第十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日化療藥物所致骨髓抑制特點(diǎn)為劑量限制性對(duì)粒細(xì)胞系影響最大，其次為血小板，而紅細(xì)胞系由于半衰期長，因此所受影響有時(shí)不易察覺隨累積劑量的增加，骨髓抑制也逐漸加重，多數(shù)患者在化療過程中骨髓毒性逐步加重，恢復(fù)時(shí)間逐漸延長，甚至無法恢復(fù)至正常第十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日聯(lián)合化療的藥物組合原則所選擇藥物應(yīng)是在單一用藥時(shí)有肯定較高療效者，通常有效率20％以上選擇作用于細(xì)胞周期中不同時(shí)相或影響不同代謝環(huán)節(jié)的藥物藥物作用機(jī)理盡量不同，藥物間不能有交叉耐藥現(xiàn)象各藥物的毒性不相重疊或不在同一時(shí)間出現(xiàn)給藥順序應(yīng)符合細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的原理，以達(dá)到殺滅更多腫瘤細(xì)胞第十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)-1-藥物抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)(天)恢復(fù)(天)抑制類別環(huán)磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-15(白)，10-15(巨)17-28白、巨、紅異環(huán)磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-1014-21白、巨、紅卡鉑Ⅲ14-2835-42白、巨、紅順鉑Ⅰ-Ⅱ18-2313-62白、巨、紅第十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)-2-藥物抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)(天)恢復(fù)(天)抑制類別吉西他濱Ⅰ-Ⅱ8-1514-17巨氟尿嘧啶Ⅰ-Ⅱ9-14(白)，7-17(巨)30白、巨、紅希羅達(dá)Ⅰ-Ⅱ3-25(白)37白、巨阿霉素Ⅲ10-14(白、巨)21(白、巨)白、巨、紅第十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)-3-藥物抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)(天)恢復(fù)(天)抑制類別紫杉醇Ⅲ10-1421白47%、巨5%多西他賽Ⅲ7-814白、巨、紅長春瑞濱Ⅲ7-1014-28白、巨、紅伊立替康Ⅲ14-2121-36白、巨、紅依托泊苷Ⅱ7-14(白)，9-16(巨)21(白、巨)白、巨、紅第十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日抗腫瘤藥物的分類按細(xì)胞周期分細(xì)胞周期特異性藥細(xì)胞周期非特異性藥按來源和藥理學(xué)分烷化劑抗腫瘤抗生素抗代謝藥植物堿類其它（鉑類、激素）對(duì)生物大分子的作用靶點(diǎn)分

抗腫瘤化療藥物的分類第十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日化療藥物的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類類型作用對(duì)象作用特點(diǎn)代表藥物細(xì)胞周期非特異性藥物主要?dú)℅0期在內(nèi)的所有細(xì)胞殺傷作用快而強(qiáng)，療效與劑量有關(guān)，與用藥時(shí)間關(guān)系小，宜大劑量沖擊治療烷化劑、抗腫瘤抗生素等細(xì)胞周期特異性藥物對(duì)增殖期某一時(shí)相的腫瘤細(xì)胞有殺傷作用殺傷作用緩慢，療效與用藥時(shí)間關(guān)系大，宜選用最大耐受量緩慢靜脈滴注、肌注或口服G1期：L－門冬酰胺酶、糖皮質(zhì)激素S期：抗代謝藥為主G2期：博萊霉素、平陽霉素M期：植物堿類為主第十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日細(xì)胞周期模式圖1第十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日細(xì)胞周期模式圖2間期：又分三期1.G1期：長短因細(xì)胞而異2.S期：一般為幾小時(shí)3.G2期：1～1.5小時(shí)分裂期：需經(jīng)前、中、后，末期，是一個(gè)連續(xù)變化過程，由一個(gè)母細(xì)胞分裂成為兩個(gè)子細(xì)胞。一般需1～2小時(shí)G0期：暫時(shí)離開細(xì)胞周期，停止細(xì)胞分裂第二十頁，共三十九頁，2022年，8月28日S期G2期M期G1期靜止期G0烷化劑抗腫瘤抗生素

抗代謝藥博萊霉素長春堿類細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物

自然死亡細(xì)胞群化療藥物在細(xì)胞周期的作用點(diǎn)第二十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日化療后白細(xì)胞減少的治療白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞下降的程度與所用抗腫瘤藥物的種類、劑量、用法、患者的一般狀態(tài)以及以往接受治療的情況等許多因素有關(guān)中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間與化療后發(fā)生感染的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)，最常引起感染的病原菌多為革蘭氏陰性菌，感染的部位主要為消化道和呼吸道中性粒細(xì)胞減少是化療最常見的死亡原因，是腫瘤化療的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘缘诙?，共三十九頁?022年，8月28日化療后中性粒細(xì)胞下降的處理原則推薦使用G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）、升白片等粒細(xì)胞下降明顯或合并發(fā)熱或感染等給予抗菌藥物給予增強(qiáng)免疫治療，必要時(shí)保護(hù)隔離動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)成分輸血（濃縮白細(xì)胞）：主要用于中性粒細(xì)胞減少并發(fā)感染，且抗菌藥物治療難以控制者（中性粒細(xì)胞<0.5×109/L時(shí)輸注）必要時(shí)減少化療用藥劑量，嚴(yán)重者及時(shí)停止化療第二十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）應(yīng)用-1-何時(shí)用？對(duì)于Ⅲ度和Ⅳ度粒細(xì)胞減少，必須使用對(duì)于I度粒細(xì)胞減少，原則上不用；對(duì)于Ⅱ度粒細(xì)胞減少，是否應(yīng)用基于兩點(diǎn)A.查歷史，即檢查患者是否有Ⅲ度以上骨髓抑制的歷史，如果有則需使用B.觀現(xiàn)狀，即明確患者目前處于化療后的時(shí)間如果化療后很快出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制（兩周以內(nèi)），尤其是患者有Ⅲ度以上粒細(xì)胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現(xiàn)Ⅱ度粒細(xì)胞減少，而此前又沒有Ⅲ度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時(shí)不用第二十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）應(yīng)用-2-如何用？治療性：5-7ug/kg/d，如果按體重平均50kg計(jì)算，一般用300ug/d；主要用于Ⅲ度-Ⅳ度粒細(xì)胞減少預(yù)防性：3-5ug/kg/d，一般用150ug/d，主要用于此前有過4度骨髓抑制歷史的患者，或者為了保障短療程密集化療方案（如周療）的進(jìn)行。通常自化療給藥結(jié)束后24～48小時(shí)起開始使用“對(duì)付性”：如前所述，對(duì)于I度粒細(xì)胞減少，原則上不用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，有時(shí)也使用G-CSF

150ug1-2天，但一般不提倡這種用法第二十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）應(yīng)用-3-何時(shí)停？對(duì)于治療性使用，應(yīng)在中性粒細(xì)胞絕對(duì)值連續(xù)兩次大于10*109/L后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復(fù)化療，兩次中性粒細(xì)胞絕對(duì)值大于上述標(biāo)準(zhǔn)比較困難，故當(dāng)白細(xì)胞總數(shù)兩次超過10×109/L亦可考慮停藥對(duì)于預(yù)防性使用，應(yīng)在下次化療前48小時(shí)停用第二十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日化療后感染的防治-1-預(yù)防性使用抗菌藥物：何時(shí)用？一般認(rèn)為，對(duì)于粒細(xì)胞減少伴有發(fā)熱的患者，均使用抗生素；對(duì)于Ⅳ度骨髓抑制的患者，無論有無發(fā)熱，均必須預(yù)防性使用抗生素，并給予保護(hù)性隔離用什么？理論上抗菌藥物的使用應(yīng)該以藥敏為依據(jù)，但實(shí)際工作中很難實(shí)現(xiàn)，故多為經(jīng)驗(yàn)性用藥。通常選用廣譜抗菌藥物，特別是需要涵蓋革蘭氏陰性菌，如三代或四代頭孢菌素等何時(shí)停？如果患者有發(fā)熱，應(yīng)在發(fā)熱消退至少48小時(shí)后停；如果患者為4度粒細(xì)胞減少但無發(fā)熱，待粒細(xì)胞上升至正常后可停用第二十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日化療后感染的防治-2-治療性使用抗菌藥物：若確診某部位存在感染需按照抗感染治療原則使用抗菌藥物完善病原菌檢查，并根據(jù)相關(guān)藥敏試驗(yàn)選擇抗菌藥物等第二十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日化療后白細(xì)胞減少一般護(hù)理注意口腔、會(huì)陰及皮膚清潔衛(wèi)生保持室內(nèi)通風(fēng)、空氣新鮮，室溫、濕度適宜避免去公共場所，如果必須外出最好戴口罩，以減少感染機(jī)會(huì)嚴(yán)格按醫(yī)囑服用升白血球藥物，定期復(fù)查血象避免食用生、冷及有刺激性的食物第二十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日化療后血小板減少的處理原則血小板減少主要是防止出血，應(yīng)用有關(guān)的造血生長因子和輸注血小板某些細(xì)胞因子IL-3、IL-6、IL-11、TPO（重組人血小板生成素）具有升高血小板的作用，其中IL-11和TPO已進(jìn)入臨床應(yīng)用。血小板低于40～60×109/L并有可能繼續(xù)下降時(shí)，可考慮使用IL-11或TPO成分輸血：血小板低于20～40×109/L并有出血傾向時(shí)除了IL-11和TPO還應(yīng)輸注血小板第三十頁，共三十九頁，2022年，8月28日化療后血小板減少的處理-1-靜脈輸注血小板：能迅速提升血小板數(shù)量，從而防止在血小板最低階段出血的發(fā)生如果患者有Ⅲ度血小板減少而且有出血傾向，則應(yīng)輸注單采血小板如果患者為Ⅳ度血小板減少，無論有無出血傾向，均應(yīng)使用一般而言，一單位單采血小板可提高血小板計(jì)數(shù)1-2萬左右，但外源性血小板的壽命通常僅能維持72小時(shí)左右，而且反復(fù)輸入后患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生抗體第三十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日化療后血小板減少的處理-2-注射用白介素-11藥理作用：可直接刺激骨髓造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的成熟分化，增加體內(nèi)血小板的生成，從而提高血液血小板計(jì)數(shù)使用方法：推薦應(yīng)用劑量為25ug-50ug/kg,于化療結(jié)束后24-48小時(shí)起或發(fā)生血小板減少后皮下注射，qd，療程一般為7-14天。輕度血小板減少癥劑量可調(diào)整為12.5ug/kg(1.5mg/d)。血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)后及時(shí)停藥注意事項(xiàng)：A.應(yīng)在化療后使用，不宜在化療前或化療中使用（原因：促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞從G0期進(jìn)入細(xì)胞周期）B.及時(shí)復(fù)查血常規(guī)了解情況第三十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日化療后血小板減少的處理-3-重組人血小板生成素(特比奧,TPO)藥理作用：刺激巨核細(xì)胞生長及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目使用方法：預(yù)計(jì)化療藥可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要提升血小板時(shí)，可于化療結(jié)束用藥后6～24小時(shí)皮下注射，每次300U/Kg(15000U/d)，qd×14天；用藥過程中待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上，或血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值升高超過50×109/L時(shí)即應(yīng)停用注意事項(xiàng)：使用過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般應(yīng)隔日一次，密切注意外周血小板計(jì)數(shù)的變化，血小板計(jì)數(shù)達(dá)到所需指標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥第三十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日血小板減少患者的護(hù)理減少活動(dòng)，防止受傷，必要時(shí)絕對(duì)臥床避免增加腹壓的動(dòng)作，注意通便和鎮(zhèn)咳減少粘膜損傷的機(jī)會(huì)：進(jìn)軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護(hù)理代替鼻出血的處理：如果是前鼻腔，可采取壓迫止血。如果是后鼻腔，則需要請(qǐng)耳鼻喉科會(huì)診，進(jìn)行填塞顱內(nèi)出血的觀察：注意患者神志、感覺和運(yùn)動(dòng)的變化及呼吸節(jié)律的改變第三十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日腫瘤相關(guān)性貧血

腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生是多重因素參與的，這些因素包括：腫瘤相關(guān)的出血，腫瘤骨髓侵犯，溶血，營養(yǎng)不良，鐵代謝異常，腎臟功能損傷，化療（損傷造血干細(xì)胞、絲裂霉素所致溶血性貧血、鉑類導(dǎo)致腎臟損害而減少EPO生成等）及放療引起的骨髓抑制等?？蓪?dǎo)致白細(xì)胞、血小板減少的抗腫瘤藥物大多會(huì)同時(shí)引起貧血，但貧血的出現(xiàn)相對(duì)緩慢，多為慢性貧血。第三十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日腫瘤相關(guān)性貧血的治療原則輸血：是治療貧血的傳統(tǒng)方法，通常用于Hb＜80g/L的患者?？煽焖偬嵘鼿b水平，能迅速減輕癥狀，消除或緩解重度貧血帶來的風(fēng)險(xiǎn)和潛在危險(xiǎn)性。但其治療效果是短暫的和不穩(wěn)定的，對(duì)嚴(yán)重的持續(xù)性貧血難以達(dá)到理想的治療效果注射用重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）：是腫瘤相關(guān)性貧血治療的另一選擇合并其他治療第三十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日腫瘤相關(guān)性貧血的治療-1-重組人紅細(xì)胞生成素(EPO)藥理作用：促紅素（EPO）是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細(xì)胞（CFU-E），能促進(jìn)其增殖、分化使用方法：起始劑量150IU/kg體重/次，皮下注射或靜注，每周三次。如果經(jīng)過8周治療，不能有效地減少輸血需求或增加紅細(xì)胞比容，可增加劑量至200IU/kg體重/次，皮下注射，每周三次。當(dāng)紅細(xì)胞比容>40%時(shí)，應(yīng)減少本品的劑量直到紅細(xì)胞比容降至36%。當(dāng)治療再次開始時(shí)或調(diào)整劑量維持需要的紅細(xì)胞比容時(shí)，應(yīng)以25%的劑量減量。如果起始治療劑量即獲得非?？斓募t細(xì)胞比容增加（如：在任何2周內(nèi)增加4%），應(yīng)減量使用注意事項(xiàng)：A.用藥期間應(yīng)定期檢查紅細(xì)胞壓積（用藥初期每星期一次、維持期每