喹諾酮抗菌藥物臨床選擇特點

內(nèi)容摘要一、發(fā)展史二、作用機制及共同特點三、藥構(gòu)效關(guān)系四、制劑特點和臨床選擇特點五、用法用量六、不良反應(yīng)七、注意事項八、耐藥現(xiàn)狀九、相關(guān)規(guī)定及指南十、選藥原則1第一頁，共五十二頁。部分三代喹諾酮類（左氧氟沙星）及四代喹諾酮類藥物在抗菌活性和藥代動力學(xué)方面能夠較好滿足下呼吸道感染的治療需要，因此被統(tǒng)稱為“呼吸喹諾酮類藥”。一、喹諾酮類抗菌藥發(fā)展史2第二頁，共五十二頁。二、喹諾酮類抗菌藥物作用機制及共同特點

作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，抑制細(xì)菌DNA合成起殺菌作用。

3第三頁，共五十二頁。（氟）喹諾酮類抗菌藥物共同特點抗菌譜廣（G-G+厭氧菌支原體衣原體軍團菌）體內(nèi)分布廣(腎、肝、肺、皮膚）半衰期長不良反應(yīng)輕4第四頁，共五十二頁。三、喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系5第五頁，共五十二頁。喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系6第六頁，共五十二頁。喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系莫西沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星氟羅沙星曲伐沙星藥代學(xué)生物利用度增加，半衰期延長：環(huán)丙基>二氟苯基>(氟)乙基藥效學(xué)抗菌活性增強:環(huán)丙基>二氟苯基>(氟)乙基安全性1.肝藥酶抑制作用：環(huán)丙基>乙基>二氟苯基2.嚴(yán)重肝毒性：二氟苯基7第七頁，共五十二頁。喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系藥效學(xué)抗菌活性增強：NH2>CH3>H安全性1.心臟毒性：CH3>NH2>H2.光毒性：CH3>H>NH2格帕沙星司帕沙星8第八頁，共五十二頁。喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系諾氟沙星

6位氟原子的引入，提高了該類藥物的組織滲透性和對DNA回旋酶的抑制活性（10倍），同時提高了藥物的半衰期。莫西沙星9第九頁，共五十二頁。喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系萘啶酸吡哌酸左氧氟沙星克林沙星莫西沙星藥代學(xué)取代基體積增大可延長藥物半衰期，同時較易進入CNS藥效學(xué)哌嗪環(huán)抗G-菌↑；氨基吡咯抗G+↑；含氮雜環(huán)加強了對G+菌的抗菌作用，對G-菌作用有所降低；同時烷基取代可使抗G+的效果增強安全性與茶堿、NSIADS的相互作用及CNS興奮作用：哌嗪環(huán)>氨基吡咯>取代的哌嗪環(huán)及氨基吡咯10第十頁，共五十二頁。喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系環(huán)丙沙星克林沙星司帕沙星洛美沙星莫西沙星加替沙星藥代學(xué)可使藥物親脂性增強和半衰期延長，口服生物利用度增加：F≧Cl>-OCH3>H藥效學(xué)體內(nèi)抗菌活性增強，既保持了抗G-菌的作用，而抗G+菌、厭氧菌作用加強，對支原體、衣原體有一定的作用。安全性該類藥物可在皮膚中蓄積而誘發(fā)光毒性：F≧Cl>H>-OCH3。11第十一頁，共五十二頁。喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系萘啶酸吡哌酸曲伐沙星安全性方面：母核8位氮原子的喹諾酮藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率將提高。12第十二頁，共五十二頁。喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系氧氟沙星左氧氟沙星噁嗪環(huán)使水溶性增加，F(xiàn)提高。13第十三頁，共五十二頁。四、喹諾酮類抗菌藥物制劑特點和臨床選擇特點14第十四頁，共五十二頁。1.抗菌譜第一代抗菌譜較窄，僅對大腸埃希菌、變性桿菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬的部分菌株有抗菌作用。第二代對腸桿菌屬、銅綠假單胞菌有較好的抗菌作用。第三代對腸桿菌屬的抗菌活性增強，同時對革蘭陽性球菌也有抗菌作用，對非典型致病菌也有較好療效。第四代對革蘭陽性球菌與厭氧菌作用明顯加強，抗革蘭陰性桿菌作用與環(huán)丙沙星相似，同時對衣原體、支原體、軍團菌也有較強作用。喹諾酮類抗菌藥物制劑特點和臨床選擇特點15第十五頁，共五十二頁。2.藥代動力學(xué)特點藥品分類藥品名稱口服血藥濃度達(dá)峰時間tmax(h)

t1/2(h)口服生物利用度（%)表觀分布容積（L)清除部位第一代萘啶酸21.5~2口服吸收差-主要經(jīng)腎排泄第二代吡哌酸1~23.3口服可部分吸收-58%~68%腎20%糞便

第三代

諾氟沙星1~23.530~40>10050%腎30%膽汁、糞便環(huán)丙沙星1~25~649~7030750%~70%腎14%糞便左氧氟沙星0.8~2.45~610011980%腎

第四代莫西沙星1~311~15901.7~2.7*（L/kg）75%腎25%糞便加替沙星1~27~14961.5~2.0*（L/kg）70%腎5%糞便喹諾酮類抗菌藥物制劑特點和臨床選擇特點16第十六頁，共五十二頁。3.喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征濃度依賴性，有明顯的抗生素后效應(yīng)，臨床有效率與AUC0-24h/MIC或者Cmax/MIC呈正相關(guān)。由于某些喹諾酮類藥物受半衰期和毒性的限制，不宜采用一日劑量單次給藥的方法來提高Cmax/MIC?？刹捎肁UC0-24h/MIC來評估和預(yù)測臨床療效。治療肺炎鏈球菌理想的AUC0-24h/MIC應(yīng)達(dá)到30-40，G-桿菌或銅綠假單胞菌理想的AUC0-24h/MIC則應(yīng)達(dá)到100以上。喹諾酮類抗菌藥物制劑特點和臨床選擇特點17第十七頁，共五十二頁。4.本院現(xiàn)有喹諾酮抗菌藥物諾氟沙星：1)對腸桿菌屬、銅綠假單胞菌有較強的殺菌作用。2）對支原體、衣原體、分支桿菌抗菌作用差；3）對厭氧菌，不動桿菌，肺炎鏈球菌活性低。4）對G-菌的活性低于環(huán)丙沙星；對G+活性低于氧氟沙星。5）口服吸收迅速但不完全，能有效分布于肝、腎、脾、支氣管粘膜等組織且濃度高于血藥濃度，在腦組織及骨組織中濃度低。6）不適合用于較重的全身感染治療。喹諾酮類抗菌藥物制劑特點和臨床選擇特點18第十八頁，共五十二頁。環(huán)丙沙星:1)對腸桿菌屬有高度活性；2）對銅綠假單胞菌抗菌活性突出；3）對支原體、衣原體、軍團菌有較好活性；4）對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、糞腸球菌具有中等活性；5）對厭氧菌抗菌作用差；6）近年細(xì)菌對本藥的耐藥率明顯增加（大腸埃希菌）；7）廣泛分布于各組織，膽汁中濃度為同期血藥濃度10倍以上，腦脊液濃度為血藥濃度30%以上；8）僅少量（<10%)的環(huán)丙沙星可以被血液透析和腹膜透析清除。9）該藥對肝藥酶CYP1A2抑制作用較強。喹諾酮類抗菌藥物制劑特點和臨床選擇特點19第十九頁，共五十二頁。左氧氟沙星1）對腸桿菌屬有較強的抗菌活性；2）對甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌,支原體、衣原體、軍團菌有良好的抗菌作用；3）對厭氧菌和腸球菌作用差；4）口服生物利用度約100%，廣泛分布于各組織，肺組織中濃度可達(dá)血藥濃度的2-5倍；5)本品不被血液透析和腹膜透析清除。喹諾酮類抗菌藥物制劑特點和臨床選擇特點20第二十頁，共五十二頁。莫西沙星1）對腸桿科菌屬有良好抗菌活性；2)對甲氧西林敏感的葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化膿性鏈球菌，有高度活性；3）對銅綠假單胞菌的作用較環(huán)丙沙星略差；4）對支原體，衣原體，軍團菌有高度活性，對厭氧菌有良好的抗菌作用；5）對肺炎鏈球菌的活性是環(huán)丙沙星和左氧氟沙星活性的4-64倍；對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的活性是環(huán)丙沙星和左氧氟沙星活性的4-16倍；對沙眼衣原體的活性是環(huán)丙沙星和左氧氟沙星活性的16-64倍；6）口服吸收良好，生物利用度約90%，在肺泡巨噬細(xì)胞，肺泡上皮襯液，支氣管黏膜的藥物濃度為血藥濃度的1.7-21.2倍。喹諾酮類抗菌藥物制劑特點和臨床選擇特點21第二十一頁，共五十二頁。五、喹諾酮類抗菌藥物用法用量22第二十二頁，共五十二頁。諾氟沙星口服給藥1）一般用法：100-200mg/次，3-4次/日，重癥可1600mg/日，分4次服用2）尿路感染：400mg/次，2次/日3）腸道感染：300-400mg/次，2次/日靜脈滴注200~400mg/次，2次/日劑量調(diào)整肌酐清除率>30ml/min的老年患者，可給予常規(guī)劑量；腎功能不全患者，肌酐清除率<30ml/min時，建議減少50%的劑量；嚴(yán)重肝功能不全患者需調(diào)整劑量

喹諾酮類抗菌藥物用法用量23第二十三頁，共五十二頁。喹諾酮類抗菌藥物用法用量環(huán)丙沙星口服給藥1）呼吸道感染：500mg/次，2-3次/日2）腸道感染：500mg/次，2次/日3）尿路感染：100mg-500mg，2次/日靜脈滴注200-400mg/次，2-3次/日劑量調(diào)整腎功能不全患根據(jù)肌酐清除率（Ccr）調(diào)整劑量

血Ccr口服給藥靜脈給藥30-50ml/min250-500mg2次/日200mg2次/日5-29ml/min250-500mgq18h200mgq18-qd男性Ccr=體重（kg）×（140-年齡）72×血肌酐（mg/dl）女性Ccr=0.85×相應(yīng)男性計算值24第二十四頁，共五十二頁。左氧氟沙星口服給藥250mg或500mg或750mg，qd靜脈滴注250mg或500mg或750mg，qd劑量調(diào)整腎功能不全患根據(jù)肌酐清除率（Ccr）調(diào)整劑量肌酐清除率≥50mL/min時不需調(diào)整用量。正常劑量肌酐清除率20-49mL/min肌酐清除率10-19mL/min750mg每48小時750mg首劑750mg，此后每48小時500mg500mg首劑500mg，此后每24小時250mg首劑500mg，此后每48小時250mg250mg無需劑量調(diào)整每48小時250mg。喹諾酮類抗菌藥物用法用量2012年12月31日sFDA對左氧氟沙星說明書進行修改25第二十五頁，共五十二頁。莫西沙星口服給藥400mg，qd靜脈滴注400mg，qd劑量調(diào)整任何程度的腎功能損傷均不需調(diào)整莫西沙星的用量。喹諾酮類抗菌藥物用法用量26第二十六頁，共五十二頁。六、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)27第二十七頁，共五十二頁。不良反應(yīng)發(fā)生頻率國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡稱CIOMS）推薦用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：十分常見（≥10%）常見（≥1%，<10%）偶見（≥0.1%，<1%）罕見（≥0.01%，<0.1%）十分罕見（<0.01%）28第二十八頁，共五十二頁。喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)1.胃腸道癥狀：（2%～20%）

表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹部隱痛。

機制：喹酸對消化道的化學(xué)性刺激所致。排序：發(fā)生機率氟羅沙星>曲伐沙星>司帕沙星>培氟沙星>環(huán)丙沙星、左氧氟沙星>諾氟沙星>氧氟沙星。

處理：避免空腹服用喹諾酮類藥物。29第二十九頁，共五十二頁。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（<0.5%）

表現(xiàn)：頭痛、頭暈、焦慮、煩躁、失眠，誘發(fā)驚厥、癲癇、精神異常，僅次于胃腸道。

機制：競爭抑制γ-氨基丁酸（GABA）與突觸后受體的結(jié)合。

排序：C7位非取代哌嗪側(cè)鏈>氨基吡咯環(huán)側(cè)鏈>烷基哌嗪側(cè)鏈；發(fā)生機率:氟羅沙星>曲伐沙星>諾氟沙星>司帕沙星>環(huán)丙沙星>依諾沙星>氧氟沙星>培氟沙星>左氧氟沙星。

危險因素：老年、腎功能不全、既往有癲癇病史，與茶堿、NSAIDs聯(lián)用。

處理：出現(xiàn)抽搐等立即停藥，給予人工輔助呼吸、吸氧，可靜脈給予地西泮，甘露醇等對癥處理。喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)30第三十頁，共五十二頁。3.光敏反應(yīng)(0.5%～3%)表現(xiàn)：暴露在光照下的皮膚區(qū)出現(xiàn)紅斑、丘疹、脫屑和小水皰，可發(fā)展至非照射部位。機制：喹諾酮類藥物光照后生成的單純態(tài)氧和自由基導(dǎo)致細(xì)胞DNA斷裂，超螺旋開環(huán)。

排序：C5：CH3>H>NH2

C8:F≧Cl>H>-OCH3光毒性強弱：洛美沙星>氟羅沙星>司帕沙星>克林沙星>曲伐沙星>依諾沙星>氧氟沙星>環(huán)丙沙星>莫西沙星、加替沙星。

處理：避光、停藥。喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)31第三十一頁，共五十二頁。4.心臟毒性：表現(xiàn)：可見QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP）等。

機制：由于其阻滯了心臟閥門鉀通道，特別是延遲整流性鉀通道的快速成分（IKr）。

排序：C5位甲基（-CH3)、氨基（-NH2)的引入能導(dǎo)致心臟毒性明顯增加，如格帕沙星、司帕沙星。毒性強弱：格帕沙星、司帕沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星＞環(huán)丙沙星

危險因素：嚴(yán)重心血管疾病患者、老年患者、腎功能不全的患者、電解質(zhì)紊亂、與延長Q-T間期的藥物（如：Ⅰa、Ⅲ類抗心律失常藥、西沙比利、紅霉素）合用。

處理：停藥，監(jiān)測心電圖，靜脈注射10％硫酸鎂1～2g，5～10min內(nèi)注射完，必要時15min后重復(fù)1～2次；如TdP停止發(fā)作，可持續(xù)靜脈滴注硫酸鎂3～20mg/min，直至QT間期縮短至500ms左右。也可用異丙腎上腺素1～4ug/min，持續(xù)靜脈滴注，維持心率在每分鐘100次左右。上述治療無效，可采用人工臨時心臟起搏器。喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)32第三十二頁，共五十二頁。5.腎損害

表現(xiàn)：血肌肝輕度升高，嚴(yán)重的可引起結(jié)晶尿。

機制：喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中有羧基，在中性和堿性尿液中溶解性差，容易在腎小管中形成結(jié)晶。

預(yù)防：最好保持每日尿量1500mL以上。（50歲以上，尤其65歲以上的患者）。6.肝損害（2%～3%）

表現(xiàn):肝酶（AST、ALT、ALP）升高。

機制:N1位取代基2、4二氟苯基是導(dǎo)致肝毒性的一個重要因素（如：曲伐沙星，替馬沙星）。排序：對CYP450抑制能力的強弱排序依次為依諾沙星>環(huán)丙沙星>諾氟沙星>洛美沙星>氧氟沙星>氟羅沙星>左氧氟沙星>司帕沙星>加替沙星和莫西沙星。

預(yù)防：監(jiān)測肝功能。喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)33第三十三頁，共五十二頁。7.跟腱炎及腱斷裂表現(xiàn)：單側(cè)或雙側(cè)跟腱疼痛、充血、炎性水腫機制：C4的羰基與C3的羧基能與Mg2+形成螯合物，且易沉積關(guān)節(jié)軟骨，局部缺Mg2+可致導(dǎo)致跟腱炎；另一方面喹諾酮可直接破壞腱細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

危險因素：長期聯(lián)用糖皮質(zhì)激素、腎功能不全、高齡、使用利尿劑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、或過度運動的患者。

處理：立即停用喹諾酮類藥物，絕對臥床休息，避免患側(cè)肢體活動。必要時給予抗感染治療，可減輕因跟腱炎性滲出而引起的腫脹和疼痛及防止繼發(fā)感染；局部熱敷促進炎癥吸收等喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)34第三十四頁，共五十二頁。8.血糖紊亂

表現(xiàn)：血糖雙相改變：高血糖、低血糖、糖耐量異常、高血糖昏迷、低血糖昏迷。

機制：1）抑制胰島β細(xì)胞上ATP敏感的K+通道，刺激胰島素釋放（低血糖反應(yīng)）；2）刺激腎上腺素的分泌，使血糖水平升高(高血糖反應(yīng)）。

排序：加替沙星最為常見，依洛沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星也有相關(guān)報道。

處理：停藥，對癥給予葡萄糖或胰島素。喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)35第三十五頁，共五十二頁。撤市或限制使用的喹諾酮類抗菌藥物36第三十六頁，共五十二頁。禁用及慎用：1）對本藥過敏者、孕婦、哺乳期婦女、18歲以下患者禁用。2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òòd癇、抽搐及腦動脈硬化）、肝腎功能不全者、高齡患者、Q-T間期延長者、低鉀血癥、光過敏者慎用。注意事項:1)使用該類藥物的患者參加體力活動，肌緊張，肌腱斷裂的風(fēng)險增加。2）暴露于陽光下的患者使用本品有發(fā)生光毒性的風(fēng)險。3）患者的尿液pH值在7以上時易發(fā)生尿液結(jié)晶，故飲水必需充足，使尿量保持在1200~1500ml/日。4）腎功能減退患者可根據(jù)肌酐清除率估算用量。5）口服喹諾酮類藥物避免與奶制品同時服用。6）喹諾酮類抗菌藥可導(dǎo)致假膜性腸炎的發(fā)生，一旦發(fā)現(xiàn)立即停藥予以抗艱難梭菌治療。七、喹諾酮類抗菌藥物臨床使用注意事項37第三十七頁，共五十二頁。藥物相互作用：1）與氨基糖苷類藥物聯(lián)用有協(xié)同作用。2）與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用時，易于發(fā)揮殺菌作用。3）喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導(dǎo)致效用降低。4）含鎂、鋁等離子的抗酸藥可影響該藥的吸收，避免同時服用，要在口服本類藥4小時前或2小時后。5）丙磺舒能減少腎小管的分泌，使喹諾酮類藥物血藥濃度升高。6）與茶堿、NSAIDs聯(lián)用CNS不良反應(yīng)增加。7）與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用肌腱炎發(fā)生率增加。8）與延長Q-T間期的藥物（如：Ⅰa、Ⅲ類抗心律失常藥、西沙比利、紅霉素）合用，可能發(fā)生心律紊亂，應(yīng)避免聯(lián)用。9）聯(lián)用可使咖啡因消除減少，半衰期延長，神經(jīng)毒性增加。10）長期與PPI制劑聯(lián)用可增加急性腎功能衰竭、低鎂血癥、骨折的風(fēng)險。38第三十八頁，共五十二頁。八、喹諾酮類抗菌藥物的耐藥現(xiàn)狀39第三十九頁，共五十