中藥新藥申報(bào)資料中常見問題的分析

中藥藥申報(bào)資料中常見問題的分析藥學(xué)方面的常見問題〔一5，6號(hào)資料1、劑型選擇的依據(jù)未充分了解所選劑型的特點(diǎn)和局限性，盲目求“”或趕時(shí)髦而選擇某些劑型，如蛇膽川貝含片、××皂甙軟膠囊。貼膜用于手術(shù)創(chuàng)口；〔如溶解性、酸堿性、極性、解離度、穩(wěn)定性等〕方面，考慮所選劑型是否會(huì)影響制劑中藥物的釋放、吸取或穩(wěn)定性。如牛黃不宜做成口服液，水溶性較差，在成品中較難鑒別檢查出來。用藥對(duì)象選擇不合理，治療牙痛的藥制成××香口膠。61510%，1.5克2.00號(hào)膠囊，550克生藥，制成膠囊劑偏多，制成顆粒劑則不會(huì)偏多。假設(shè)是50克生藥，作成膠囊偏多，作成顆粒劑則不偏多，但服用不如膠囊便利，應(yīng)綜合考慮。同一品種已有多個(gè)劑型，但劑改所選劑型并無先進(jìn)性。如雙黃連栓，用于治療成人感冒。2、工藝路線設(shè)計(jì)現(xiàn)代藥理報(bào)道、中醫(yī)臨床用藥狀況及劑型要求等方面闡述設(shè)計(jì)思路，以說明處方中各藥味的處理方法〔如水提、醇提、打粉等〕及所承受的成型工藝路線；③設(shè)計(jì)的理論依據(jù)不夠充分時(shí)，未設(shè)計(jì)多條工藝路線進(jìn)展試驗(yàn)比照。入藥的理由，或供給的依據(jù)不夠充分。但未考慮提油；③固體制劑中，揮發(fā)油未設(shè)計(jì)對(duì)其包合，以增加其穩(wěn)定性。醇提與水煎：①對(duì)方中藥味所含有效成分的性質(zhì)未加分析，就盲目沿襲傳統(tǒng)用藥習(xí)慣而設(shè)計(jì)將全方藥材用水煎提；如青皮、大黃等②對(duì)某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的藥材，未說明理由而設(shè)計(jì)單用水提或單用醇提，如丹參、五味子等?！踩缟飰A類與有機(jī)酸類、鞣質(zhì)類成分在共煎中可形成沉淀而在濾過操作中損失〕而設(shè)計(jì)群藥混提；②一些藥味可混提而設(shè)計(jì)為分提，致使工藝簡(jiǎn)單化。3、工藝條件的優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)，并適合大生產(chǎn)。粉碎：①未供給藥材打粉的出粉率；②出粉率偏低。〔如未說明試驗(yàn)中藥材的投料量、藥材的含量、評(píng)價(jià)指標(biāo)的測(cè)定方法與計(jì)算方法平選擇欠妥，隨便性太大，缺預(yù)試驗(yàn)摸索；③評(píng)價(jià)指標(biāo)的含義表述不清，如“黃芩甙含量%”方案在正交表中不含或與直觀分析的結(jié)果不全都時(shí)，未進(jìn)展說明或進(jìn)展驗(yàn)證；④多指標(biāo)評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)用綜合評(píng)分法計(jì)分所設(shè)計(jì)的權(quán)重系數(shù)缺乏依據(jù)。的影響，未與醇沉前比較；可以通過正交試驗(yàn)，也可以單因素逐個(gè)做。②高速離心法：未供給具體的工藝條件〔如藥液的相對(duì)密度、轉(zhuǎn)速；未說明高速離心前后有效成分的變化；0～0轉(zhuǎn)分的轉(zhuǎn)速偏低?！灿绕涫俏磳?duì)成品中大孔吸附樹脂的有機(jī)殘留物進(jìn)展檢測(cè)。定的包合工藝條件是否合理。、枯燥溫度、真空度、噴霧枯燥進(jìn)出口的溫度等?！踩缈疾燧o料種類、用量等因素對(duì)制成品質(zhì)量的影響，并對(duì)成型工藝條件進(jìn)展優(yōu)選等接參加顆粒中壓片。③未供給輔料的標(biāo)準(zhǔn)出處和復(fù)印件?！?；③未供給滅菌條件選擇的試驗(yàn)依據(jù)。4、中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)〔1〕供給的數(shù)據(jù)不全，常遺漏的數(shù)據(jù)包括：中間體得量、輔料量、及質(zhì)量檢2〕成品率過高〔≥100%〕或過低〔%左右〔3〕產(chǎn)數(shù)據(jù)，考察工藝的穩(wěn)定性?！捕?、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明 藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1〔1〕未在標(biāo)準(zhǔn)中明確實(shí)際生產(chǎn)投料所選用的品種；如粉葛和野葛〔2〕未說明生產(chǎn)所用藥材的產(chǎn)地，最好固定一個(gè)產(chǎn)地。2、法定標(biāo)準(zhǔn)中未收載的品種〔1〕未供給藥材標(biāo)準(zhǔn)的爭(zhēng)論資料〔2〕未供給藥政部門下發(fā)的藥材標(biāo)準(zhǔn)的正式批件。3、地方標(biāo)準(zhǔn)中收載的品種：未供給藥材的含量測(cè)定數(shù)據(jù)〔三批以上〕和穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。4〔1〕〔2〕〔3〔4〕所訂藥材含量限度低于現(xiàn)行藥典中規(guī)定的限度。56、貴細(xì)藥材未明確品種：人參還是紅參，所用的熊膽是熊膽還是熊膽粉，麝香是麝香還是人工麝香等。成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、處方的書寫〔1〕未注明藥材的炮制方法，如延胡索〔醋炙；制川烏等2〕未按君、臣、佐、使挨次〔3〕將輔料列入處方中，與藥典格式不符。21〕鑒別藥味數(shù)不夠〔3〔2〕CC照片特征3〕君藥或貴細(xì)藥未鑒別或供給鑒別爭(zhēng)論資料〔4〕C鑒別爭(zhēng)論〔5〕處方中同時(shí)含有一樣成分的藥材，未增加比照藥材進(jìn)展鑒別。如處方中同時(shí)有人參和三七，黃連和黃柏，當(dāng)歸和川芎，大黃與何首烏或虎杖。3、檢查1〕未供給三批以上制劑的檢查數(shù)據(jù)〔H值、相對(duì)密度等〔2〕未供給重金屬、〔3〕含動(dòng)物藥材的未進(jìn)展沙門氏菌的檢查。4、含量測(cè)定含測(cè)指標(biāo)與方法的選擇：①未供給或說明含測(cè)指標(biāo)選擇的依據(jù)；②可承受專屬性強(qiáng)的方法〔如HPLC法〕測(cè)定制劑中的具體指標(biāo)成分〔如人參皂甙1，但卻選用專屬性差的方法〔如比色法〕測(cè)定某類成分〔如人參總皂甙。③含測(cè)指標(biāo)選擇不合理，如大黃僅測(cè)游離蒽醌的含量?！踩缬糜跍y(cè)定波長(zhǎng)選擇的比照品光譜圖；用于分別條CS色譜圖；②未對(duì)供試品制備方法〔如提取方式、數(shù)據(jù)，或未用含量表示異板周密度試驗(yàn)數(shù)據(jù)；⑤未用供試品進(jìn)展穩(wěn)定性試驗(yàn)；⑥回收率試驗(yàn)資料中，未說明試驗(yàn)用樣品的批號(hào)、含量；未供給固體樣品的稱樣量數(shù)據(jù)，或5份稱量數(shù)據(jù)完全一樣〔不合常理〕/樣品含量]×100%。20%或超出平均值的±20%。品生物制品檢定所供給的比照品未說明是否為“含測(cè)用”；③對(duì)自制比照品，未供給其構(gòu)造確證的爭(zhēng)論資料或有關(guān)圖譜，或未進(jìn)展光譜解析。緣由?！踩?、其它 6、89、11、12號(hào)資料1、申請(qǐng)表的填寫〔1〕制劑規(guī)格表述不符要求，如包衣片的規(guī)格未用每片片芯重表示〔2〕處方藥味書寫與藥典不符或與所供給的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符，如標(biāo)準(zhǔn)中處方藥味注明白炮制方法，而在申請(qǐng)表中未注明。2、與質(zhì)量有關(guān)的理化爭(zhēng)論資料及文獻(xiàn)資料〔1〕文獻(xiàn)資料過于陳舊〔2〕3〕C法鑒別的藥物未供給其鑒別試驗(yàn)資料〔包括未成功的試驗(yàn)資料。3、穩(wěn)定性試驗(yàn)〔1〕0月”0月數(shù)據(jù)試9102〕衛(wèi)生學(xué)檢查中細(xì)菌總數(shù)與霉菌總數(shù)未用具體數(shù)據(jù)表示其檢測(cè)結(jié)果；〔3〕工藝修改后未重供給三批樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料〔4〕〔5〕承受供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)爭(zhēng)論的同批號(hào)樣品進(jìn)展穩(wěn)定性試驗(yàn)〔不符合常規(guī)。4、自檢報(bào)告與復(fù)核報(bào)告〔1〕自檢與復(fù)核的樣品批號(hào)不同〔2〕檢測(cè)數(shù)據(jù)相差較大〔如含量、水分、崩解時(shí)間等。二、藥理方面的常見問題〔一〕藥效學(xué)資料13號(hào)1、藥效學(xué)試驗(yàn)在中藥藥爭(zhēng)論中的地位問題中醫(yī)證的模型、西醫(yī)病的模型，目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的不多，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)中藥藥爭(zhēng)論的需要。人和動(dòng)物的生理過程有著較大差距，動(dòng)物試驗(yàn)只能作為參考，藥效的最終確認(rèn)必需以臨床為依據(jù)。目前中藥藥的審評(píng)沒有一個(gè)固定的尺度，隨便性大，所以呼吁對(duì)于某些爭(zhēng)論得較多的類別的藥物盡快出臺(tái)藥效學(xué)爭(zhēng)論指南。2、不同類別的藥對(duì)藥效學(xué)的要求三類藥應(yīng)要求對(duì)其適應(yīng)癥相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)展較為全面的試驗(yàn)，四類藥進(jìn)展較深層次的爭(zhēng)論，但指標(biāo)選擇不宜過寬，由于它不同于三類藥需針對(duì)那么廣泛的臨床病癥。由于三類、四類藥物之間藥效學(xué)爭(zhēng)論缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)適應(yīng)癥相近的藥物，關(guān)的藥效學(xué)試驗(yàn)陽性結(jié)果，可能的狀況下，還應(yīng)盡可能探討其作用機(jī)理。例如：“××口服液”主要藥效僅做了體外抑菌抗病毒，體內(nèi)抑菌，未做體內(nèi)抗病毒，只做了一種發(fā)熱模型的解熱試驗(yàn)和簡(jiǎn)潔的鎮(zhèn)咳試驗(yàn)。而另一個(gè)四類制劑——“××飲膠囊”，做了體內(nèi)、外抗病毒，一項(xiàng)解熱，兩項(xiàng)抗炎，兩項(xiàng)免疫指標(biāo)，較前者具體。3、指標(biāo)設(shè)計(jì)中應(yīng)留意的問題：“臨床閱歷─藥理試驗(yàn)─臨床驗(yàn)證”的過程。中藥藥藥效學(xué)藥效學(xué)指標(biāo)的設(shè)計(jì)應(yīng)以臨床閱歷為指導(dǎo)。主要藥效學(xué)指標(biāo)最好對(duì)〔西醫(yī)〕病不對(duì)〔中醫(yī)〕證，重在觀看客觀指標(biāo)和客觀記錄。傳統(tǒng)中藥組方適應(yīng)癥一般比較廣泛，功能主治的描述有其特別性，如常見的“活血化瘀”、“清熱解毒”、“補(bǔ)氣養(yǎng)血”、“滋陰潤(rùn)燥”、“補(bǔ)腎助陽”等，在藥效學(xué)爭(zhēng)論中雖有局部不甚成熟的動(dòng)物“證”的模型，但不同申報(bào)材料對(duì)成效的理解，具體動(dòng)物模型的選擇上差異很大。目前中藥藥對(duì)臨床適應(yīng)癥已有嚴(yán)格的限定，往往將適應(yīng)癥局限為某一具體的西醫(yī)病癥。因此，例如：改善腦供血指標(biāo)外，還特地利用“氫化可的松小鼠腎陽虛模型”觀看受試藥物對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響，并觀看“陽虛”動(dòng)物死亡率。這樣利用中醫(yī)證的病理模型是合理的?！啊痢林雇聪[貼膏”與“××液”“活血化瘀”成效，兩家申報(bào)單位都供給了試驗(yàn)資料，前者的化瘀試驗(yàn)是觀看大鼠尾根部被重物擊打致急性挫傷的消腫更能反映受試藥物的臨床成效。4、主要指標(biāo)與次要指標(biāo)的關(guān)系問題：例如：酊是一個(gè)治療牙痛的外用酊劑，鎮(zhèn)痛應(yīng)是其主要藥效，申報(bào)單位做了三個(gè)鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，除常規(guī)的熱板、扭體外，僅增做了一項(xiàng)豚鼠齒齦電刺激鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，這對(duì)于評(píng)價(jià)受試藥物的藥效，尚顯缺乏，故要求其補(bǔ)做家兔牙髓刺激鎮(zhèn)痛試驗(yàn)。而另一種外用制劑——牙痛酊，在鎮(zhèn)痛試驗(yàn)設(shè)計(jì)中承受了大鼠齒髓電刺激，則可認(rèn)為合格。在指標(biāo)選擇時(shí)，針對(duì)病因的指標(biāo)往往較針對(duì)病癥的指標(biāo)更有說服力，例如：同樣治療癡呆的藥物，××總甙〔二類〕所做指標(biāo)為：對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響、對(duì)乙醇誘導(dǎo)小鼠記憶再現(xiàn)缺失的保護(hù)作用、對(duì)亞硝酸鈉引起的小鼠記憶穩(wěn)固障礙的影響、對(duì)氫化可的松致腎陽虛小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的××〔三類〕所做指標(biāo)為：利用自然年輕大鼠模型、雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎致癡呆大鼠模型，除考察其對(duì)空間學(xué)習(xí)記憶1〔3〔〕TrkAD-半乳糖注射所致小鼠腦老化模型的學(xué)習(xí)記憶力量的影響，并測(cè)定腦組織中過氧化脂質(zhì)含量；對(duì)大鼠急性局灶性腦血管損傷模型影響等。相對(duì)而言，后者在針對(duì)病因的指標(biāo)上較前者更加深入。而另一種原擬治療癡呆的藥物——××膠囊〔三類〕因主要選擇針對(duì)病癥的指標(biāo)，如學(xué)習(xí)記憶等，在上會(huì)評(píng)審時(shí)因其治療成效不被認(rèn)可，只能將適應(yīng)癥修訂為健忘癥。5、中醫(yī)證、西醫(yī)病都無適宜的病理模型的問題：爭(zhēng)論、開發(fā)過程中也是常有的，如抗癲癇病藥，動(dòng)物無癲癇病模型，但癲癇病往往伴有驚厥，故多數(shù)抗癲癇藥都是從抗驚厥藥中進(jìn)展篩選出來的，有抗癲癇作用的藥物，均有抗驚厥作用，有抗驚厥作用的藥物，可能具有抗癲癇病的作用。6、防治性用藥和治療性用藥問題：性給藥方式觀看藥效，則很有可能要求做治療性給藥的藥效。如“××顆粒”：處方為老中醫(yī)閱歷方，成效為清熱解毒，涼血消痤。主要用于青春期痤瘡。藥效學(xué)進(jìn)展了體包括厭氧菌，痤瘡丙酸桿菌等、抗炎試驗(yàn)、對(duì)雌激素的影響等，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)看根本合理，由于動(dòng)物無痤瘡病，所以無法造成痤瘡模型。此外，還有一些治療痔瘡的藥，同樣由于動(dòng)物無痔瘡這一病癥，其藥效學(xué)試驗(yàn)也無法造成痔瘡模型，所以也只能找一些相關(guān)的指標(biāo)如抗炎、鎮(zhèn)痛、止血、抗菌〔局部潰瘍模型〕作用來進(jìn)展試驗(yàn)，也根本認(rèn)可。7、藥效學(xué)試驗(yàn)指標(biāo)評(píng)價(jià)問題：行為活動(dòng)，病理切片，微循環(huán)試驗(yàn)血液流態(tài)等的觀看，往往缺乏量化、至少是半量化的分級(jí)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。例：××××酊藥效試驗(yàn)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)對(duì)黑色素桿菌致豚鼠齒齦炎的治療作用，此模型根本合理，但僅以肉眼觀看齒齦炎4／8樣本，且缺乏量化可比性的療效指標(biāo)。8、比照設(shè)置不合理不合理問題：例如：”是其關(guān)鍵指標(biāo)，觀看了血液流變學(xué)、子宮卵巢臟器系數(shù)、輸卵管暢通率、子宮卵巢的病理檢查等，但申報(bào)資料未設(shè)空白比照〔或假手術(shù)比照，故難于推斷模型是否成功，只能要求重做。9、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中動(dòng)物選擇的問題存在主要藥效學(xué)試驗(yàn)中未選擇兩種不同動(dòng)物或兩種不同方法進(jìn)展試驗(yàn)的狀況。例如：顆粒的功能為益氣固攝、養(yǎng)血止血，用于脾虛失攝，經(jīng)血非時(shí)而下。藥效學(xué)試驗(yàn)主要進(jìn)展了子宮平滑收縮和止血兩方面的試驗(yàn)，大鼠離體子宮平滑肌收縮方面試驗(yàn)。收縮子宮平滑肌是本品的主要藥效之一，但只進(jìn)展一種動(dòng)物離體子宮平滑肌試驗(yàn)不能很好地說明問題，應(yīng)再增加一種動(dòng)物離體子宮平滑肌試驗(yàn)和兩種不同動(dòng)物在體子宮平滑肌試驗(yàn)。10、劑量設(shè)計(jì)中的問題：床來選擇適宜的劑量。文獻(xiàn)報(bào)道來確定臨床使用劑量，不行取，應(yīng)以受試物的試驗(yàn)結(jié)果來確定。600mg/70kg8.57mg/kg。但按藥效300mg/kg56mg/kg左右，所以其臨床劑量的設(shè)計(jì)是極不合理的。11、試驗(yàn)方法描述不詳?shù)膯栴}：沒有具體的說明測(cè)定方法，有的給藥方法、途徑?jīng)]有表述等等〔二、藥理學(xué)資料14、15、16號(hào)1、目前對(duì)急毒試驗(yàn)的看法LD50值并不準(zhǔn)確；LD50ICH〔人〕LD50測(cè)定的方法；2、國(guó)際上急毒性試驗(yàn)的主要要求原則上：用完可能少的動(dòng)物獲得盡可能多的急性毒性信息?！沧畲竽褪芰俊澈途唧w觀看記錄中毒記錄；方法上：最大耐受量試驗(yàn)，固定劑量法、近似致死量法；3、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是保證臨床用藥安全的關(guān)鍵▲ 據(jù)之一?！?〔藥效，藥代，一般藥理，急性毒性試驗(yàn)〕之后進(jìn)展；試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)由藥學(xué)、藥理、毒理、臨床爭(zhēng)論人員，最好是還有統(tǒng)計(jì)學(xué)人員共同制定。4、長(zhǎng)毒試驗(yàn)常見問題①低劑量等于或低于藥效學(xué)的有效劑量，未找到安全劑量；②高劑量設(shè)計(jì)過低而未找到毒性劑量；主要緣由：①藥效學(xué)與毒理學(xué)試驗(yàn)分別，互不溝通；50倍就可以了。③由于中藥大多數(shù)是提取物，劑量難以加大；④未進(jìn)展預(yù)試驗(yàn)等。5、中藥的毒性試驗(yàn)的給藥時(shí)間問題〔適應(yīng)證〕的特點(diǎn)來定，ICHICH全都。具體規(guī)定為：1周內(nèi)者，免長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)；★24周。13周。269個(gè)月。此為最長(zhǎng)試驗(yàn)時(shí)間。★對(duì)需長(zhǎng)期批復(fù)應(yīng)用的藥物，應(yīng)做最長(zhǎng)試驗(yàn)周期的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)?！飳?duì)功能主治有假設(shè)干項(xiàng)的，應(yīng)按臨床最長(zhǎng)療程的功能主治來確定長(zhǎng)毒給藥時(shí)間；★對(duì)一些慢性病的治療藥，應(yīng)依據(jù)疾病臨床實(shí)際所需療程按最長(zhǎng)試驗(yàn)周期供給長(zhǎng)期毒性資料。資料6、毒性藥材和可能含有毒性成分的問題▲ 〔嚙齒類和非嚙齒類〕3～4倍▲ 有小毒的藥材應(yīng)留意用量不能超過藥典用量▲ 凡在近年來覺察所研制的藥材〔原料〕有毒性作用或在復(fù)方中含有有毒成分的均按毒性藥材處理映腎臟毒性〔腎小管損害〕的較靈敏的檢測(cè)指標(biāo)；長(zhǎng)毒試驗(yàn)給藥周期至少三個(gè)月〔并留意致癌觀看。7、毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的分析和探討◆分析目的：數(shù)據(jù)變化是否與受試藥有關(guān)；以確定無毒反響劑量、毒性反響劑量及安全劑量范圍?！羯陥?bào)資料中對(duì)試驗(yàn)結(jié)果不分析、分析不合理；都將返回意見要求進(jìn)展補(bǔ)充。不等于有生物學(xué)意義。分析原則：綜合分析，留意系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性。8、毒理申報(bào)資料中的共性問題試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠合理〔不符合前面表達(dá)的原則，最主要在劑量、時(shí)間和結(jié)果分析上每組動(dòng)物數(shù)不夠，試驗(yàn)中期、給藥完畢、恢復(fù)期完畢應(yīng)有足夠的統(tǒng)計(jì)樣本數(shù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)在時(shí)間上缺乏合理的預(yù)見性，脫離臨床指導(dǎo)原則中有關(guān)療效評(píng)價(jià)的時(shí)限要求藥效試驗(yàn)中的陽性結(jié)果，在大劑量、長(zhǎng)期給藥給藥的狀況下動(dòng)物卻是另一種表現(xiàn)〔大多是沒有反響難以信任試驗(yàn)的科學(xué)性Rat雌、雄的的攝食量和體重合并統(tǒng)計(jì)，不妥。由于，隨時(shí)間的延長(zhǎng)，如6個(gè)月時(shí)間，雄性大鼠體重可200g多也屬正常，如合并統(tǒng)計(jì)會(huì)造成標(biāo)準(zhǔn)差很大；攝食量也一樣，結(jié)果性別差異的現(xiàn)象被掩蓋。病理報(bào)告書由本試驗(yàn)室出具，應(yīng)杜絕。必需是由特地的從業(yè)人員出具?！坝行猿煞荨?，制劑的最終目的是供臨床更好使用，片面追求藥學(xué)方面的而輕視生物學(xué)方面的做法是錯(cuò)誤的。應(yīng)留意工藝改進(jìn)與整體療效的關(guān)系。不能簡(jiǎn)潔寫引用×××?xí)痢痢廖墨I(xiàn)，應(yīng)說明理由。打印錯(cuò)誤，核對(duì)錯(cuò)誤，不會(huì)承受這種理由。三、臨床方面的常見問題〔一〕3號(hào)資料，20號(hào)資料1、一些建議◆盡可能的查閱資料，查全查透◆最好引用最的、有權(quán)威性的文獻(xiàn)◆文獻(xiàn)肯定要正確指出來源和出處◆引用的文獻(xiàn)應(yīng)注明各年月的版本，因版本不同，劑量和用法可能不同◆引用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的最好附上該標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件◆流行病學(xué)的調(diào)研可參考西醫(yī)的病的調(diào)研報(bào)告◆治療西醫(yī)的病和中醫(yī)的證都要在綜述資料中表述出來，中、西醫(yī)結(jié)合起來寫◆病因應(yīng)闡述清楚，如咳嗽的病因是什么◆兒童用藥最好引用兒童疾病的報(bào)道文獻(xiàn)，引用成人的不妥果如何好，能治什么病等◆應(yīng)結(jié)合臨床特點(diǎn)，寫出不良反響◆外用藥，尤其是臍療藥，要考慮中醫(yī)理論的經(jīng)絡(luò)學(xué)說2、二類藥的方解升麻治療更年期綜合癥，需要引用國(guó)外的藥理學(xué)文獻(xiàn)。3、三類藥的方解方解不拘一格，留意流派，自圓其說即可，關(guān)鍵看臨床試驗(yàn)結(jié)果。4、經(jīng)典方做成五類文獻(xiàn)中要引入已有爭(zhēng)論的佐證，從臨床、藥理角度闡述，指出相關(guān)性。如：用清熱解毒藥治療腦出血，兩者之間的關(guān)系要有相應(yīng)的根底爭(zhēng)論數(shù)據(jù)和結(jié)果的支持?！捕撑R床方案設(shè)計(jì)中應(yīng)留意的問題21號(hào)資料1、試驗(yàn)?zāi)吭O(shè)計(jì)要留意的問題：果。方案設(shè)計(jì)時(shí)要對(duì)不同主次的試驗(yàn)?zāi)康谋磉_(dá)清楚。，不但展現(xiàn)了臨床試驗(yàn)的層次和水準(zhǔn)，也擴(kuò)大了藥物的適應(yīng)范圍。2、診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定時(shí)要留意的問題①診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求是公認(rèn)、權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)，要寫明出處。②西醫(yī)疾病為主治對(duì)象。③如同一中醫(yī)疾病涉及到的中醫(yī)病名較多，要選擇國(guó)家行業(yè)或教科書規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)病名。④中醫(yī)證候是千變?nèi)f化的，要依據(jù)處方成效主治擬定，不要照抄。相關(guān)聯(lián)的西醫(yī)病種，可按中醫(yī)證候進(jìn)展觀看〔目前特定對(duì)于四類改劑型品種。3、陽性藥物比照承受有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥物作為試驗(yàn)藥的比照。目前地標(biāo)正在整頓，盡量不要選地標(biāo)。4、劑量－反映比照強(qiáng)調(diào)在一、二類藥中使用，因這兩類藥無傳統(tǒng)的用藥閱歷做指導(dǎo)。通過劑量－反映比照可以分析不同服藥可以選擇療效較好的劑量組；組間療效無差異時(shí)，則選擇劑量較低及毒副作用較小的劑量組。5、合并用藥狀況設(shè)計(jì)觀看局部合并使用西藥降糖藥的病例。這樣可以取得獨(dú)立降糖和合并西藥使用共同降糖，并削減西藥用量及毒副作用的雙重試驗(yàn)效果。萬一中藥療效不佳，還可以作為西藥的關(guān)心用藥獲得出路。6、隨訪方案設(shè)計(jì)作為慢性疾病本身的治療，一般都需要隨訪。是否隨訪將對(duì)使用說明書的撰寫產(chǎn)生影響。例如慢支急性發(fā)資料做到什么程度，給與恰當(dāng)其份的評(píng)價(jià)。臨床爭(zhēng)論技術(shù)要求常見問題分析22號(hào)資料1、Ⅰ期臨床試驗(yàn)⑴受試對(duì)象常見問題18-50歲范圍男女例數(shù)相差較多或均為男性未除外嗜煙、嗜酒、食物過敏史者受試?yán)龜?shù)太少，分組后，每組更少⑵給藥方案常見問題初試劑量確定無依據(jù)、不合理同一個(gè)受試者同時(shí)承受幾個(gè)劑量的試驗(yàn)同一個(gè)受試者同時(shí)承受劑量遞增和積存耐受性試驗(yàn)沒有進(jìn)展積存耐受性試驗(yàn)、分組太少、受試?yán)龜?shù)太少、觀看時(shí)間太短、劑量設(shè)計(jì)不太合理⑶不良反響觀看方面常見問題觀看工程和指標(biāo)過少，缺乏全面觀看對(duì)不良反響的處理未做具體說明未統(tǒng)計(jì)不良反響發(fā)生率對(duì)不良反響與藥物應(yīng)用因果關(guān)系分析不恰當(dāng)⑷觀看、記錄及試驗(yàn)總結(jié)中常見問題缺病例報(bào)告表FF特別指標(biāo)無重復(fù)檢測(cè)和隨訪試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告太簡(jiǎn)潔試驗(yàn)結(jié)論不嚴(yán)謹(jǐn)未對(duì)Ⅱ期臨床給藥方案提出建議2、Ⅱ期臨床試驗(yàn)⑴四類藥物適應(yīng)癥問題四類藥適應(yīng)癥把握不準(zhǔn)，或增加或削減，表述不