原發(fā)性肝癌患者術(shù)前CEA和CA153與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系

原發(fā)性肝癌患者術(shù)前CEA和CA153與臨床病理特征和預(yù)后

的關(guān)系申燕軍;陳京龍;李文東淳B曉笛【摘要】目的探討原發(fā)性肝癌(HCC)患者術(shù)前癌胚抗原(CEA)及糖類抗原153(CA153)與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系.方法回顧性分析2008年12月至2017年1月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院且于本院死亡的132例HCC患者的臨床資料，分析術(shù)前CEA及CA153與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系.結(jié)果術(shù)前CEA水平升高與發(fā)生腫瘤個(gè)數(shù)顯著相關(guān)(P<0.05);術(shù)前CEA正常組中位總生存期(OS)為20個(gè)月，術(shù)前CEA異常組中位OS為10個(gè)月，生存分析結(jié)果顯示術(shù)前CEA正常組患者中位OS較CEA異常組顯著延長(P=0.030).Cox多元回歸分析顯示，甲胎蛋白水平、門靜脈癌栓、BCLC分期、CEA水平及腫瘤大小是影響HCC預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05).結(jié)論術(shù)前CEA異?；颊呖偵鏁r(shí)間更短,CEA水平對HCC患者的預(yù)后判斷具有重要提示作用.【期刊名稱】《醫(yī)學(xué)綜述》【年(卷)，期】2018(024)023【總頁數(shù)】5頁(P4758-4762)【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌;癌胚抗原;糖類抗原153;病理特征;預(yù)后【作者】申燕軍;陳京龍;李文東;郭曉笛【作者單位】首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院腫瘤科，北京100015；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院腫瘤科，北京100015；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院腫瘤科，北京100015；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院腫瘤科，北京100015【正文語種】中文【中圖分類】R735.7原發(fā)性肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是消化系統(tǒng)中進(jìn)展快、療效及預(yù)后差的惡性腫瘤之一，其病死率在全球居第3位，在腫瘤相關(guān)死亡中居第2位，僅次于肺癌［1-2］。腫瘤標(biāo)志物對腫瘤的診斷有較高的準(zhǔn)確性［3］。目前，甲胎蛋白(alphafetalprotein，AFP)是HCC最常見的腫瘤標(biāo)志物［4］，已廣泛應(yīng)用于HCC的臨床早期篩查、診斷及療效評價(jià)。癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)和糖類抗原153(carbohydrateantigen153，CA153)也是臨床上常見的、重要的腫瘤標(biāo)志物［5］。目前，有關(guān)CEA、CA153與HCC病理特征及預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少。本研究主要探討HCC患者術(shù)前血清CEA、CA153與病理特征及預(yù)后的關(guān)系，以期為肝癌治療提供有價(jià)值的信息。1資料與方法1.1一般資料回顧性分析2008年12月至2017年1月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院且于本院死亡的132例HCC患者的臨床資料，納入患者均按照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》［6］經(jīng)病理組織學(xué)或臨床確診。其中巴塞羅那分期(Barcelonastaging，BCLC)A期76例，BCLCB期20例，BCLC期36例；男114例，女18例；中位發(fā)病年齡58歲(51~66歲)。1.2方法收集HCC患者臨床病理特征的指標(biāo)，包括年齡、性別、肝硬化、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、門靜脈癌栓、BCLC分期、Child-Pugh分級等。術(shù)前清晨空腹抽取患者肘靜脈血5mL,通過酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清CEA、CA153水平。試劑購于雅培貿(mào)易(上海)有限公司，按照試劑說明書進(jìn)行操作。血清CEA正常參考范圍0~5pg/L;血清CA153正常參考范圍0~31.3凹/L。其中CEA<5pg/L113例，CEA>5pg/L19例；CA153M31.3pg/L103例，CA153>31.3pg/L29例。隨訪時(shí)間1~92個(gè)月，研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間(overallsurvival,OS),即手術(shù)治療至死亡的時(shí)間間隔。進(jìn)而分析影響HCC患者預(yù)后的因素。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料偏態(tài)分布用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(P25,P75)]表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用X2檢驗(yàn)。相關(guān)性采用線性回歸。生存數(shù)據(jù)應(yīng)用Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗(yàn)，繪制生存曲線采用GraphPadPrism6。多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1CEA、CA153與臨床病理特征的關(guān)系不同腫瘤個(gè)數(shù)的術(shù)前CEA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而不同年齡、性別、肝硬化、門靜脈癌栓、腫瘤大小、BCLC分期、Child-Pugh分級的術(shù)前CEA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有門靜脈癌栓者術(shù)前CA153水平高于無門靜脈癌栓者(P<0.05),不同年齡、性別、肝硬化、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、BCLC分期、Child-Pugh分級的CA153水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。術(shù)前CEA升高與腫瘤個(gè)數(shù)相關(guān)(P=0.037,OR=1.347,95%CI1.018~1.782)。術(shù)前CA153升高與門靜脈癌栓相關(guān)(P=0.008,0R=1.009,95%CI0.999~1.018)。2.2生存情況術(shù)前CEA水平正常組中位OS為20個(gè)月,CEA水平異常組中位OS為10個(gè)月,術(shù)前CEA水平正常組中位OS長于CEA水平異常組(x2=4.661,P=0.030)，見圖皿。術(shù)前CA153水平正常組與CA153異常組OS比較差異無統(tǒng)計(jì)意義(x2=0.746,P=0.387)，見圖1B。2.3預(yù)后影響因素分析單因素分析顯示,AFP水平、肝硬化、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、門靜脈癌栓、CEA水平及BCLC分期是影響HCC患者生存期的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。Cox多元回歸分析顯示,AFP水平、門靜脈癌栓、BCLC分期、CEA水平及腫瘤大小是影響HCC預(yù)后的危險(xiǎn)因素，見表3。CEA:癌胚抗原；CA:糖類抗原圖1CEA正常組與CEA異常組(A)、CA153正常組與CA153異常組(B)生存分析表1CEA和CA153水平與臨床病理特征的關(guān)系臨床病理資料例數(shù)CEAmg/L,M(P25,P75)］術(shù)前Z值P值CA-153mg/L,M(P25,P75)］術(shù)前Z值P值年齡<60歲783.01(1.83,4.05)3.0130.16110.45(4.42,24.03)1.0330.892>60歲543.55(2.37,5.25)11.81(5.55,24.68)性別男1143.25(2.10,4.77)0.8910.33211.81(5.55,24.22)0.5810.481女183.21(1.67,4.67)10.30(2.01,30.02)肝硬化無243.35(2.08,4.55)1.1250.4416.45(3.03,12.45)13.7960.148有1083.19(2.12,5.03)12.90(6.12,24.85)腫瘤個(gè)數(shù)單個(gè)823.43(2.23,5.18)3.3800.03510.65(5.93,23.21)3.3230.291多個(gè)502.65(1.51,3.95)13.91(4.32,28.70)門靜脈癌栓無973.51(2.15,5.20)1.0910.14910.50(4.40,22.35)7.7050.038有352.80(2.00,4.02)13.80(7.40,32.01)腫瘤大小<5cm853.30(2.00,5.20)1.6160.32611.40(4.60,22.35)3.7180.177>5cm473.10(2.10,4.00)11.35(4.80,30,20)BCLC分期A763.45(2.01,5.18)11.41(4.61,22.68)B203.65(2.41,4.75)0.3640.6968.75(4.41,27.40)1.8970.154C362.95(2.00,4.15)13.40(6.73,30.28)Child-Pugh分級A853.11(1.87,4.32)1.2770.67110.01(4.61,23.40)4.3860.259B473.71(2.32,5.50)14.10(5.11,24.72)CEA:癌胚抗原；CA153:糖類抗原153;BCLC:巴塞羅那分期3討論HCC是消化系統(tǒng)惡性腫瘤中惡性程度高、進(jìn)展迅速、療效及預(yù)后差的腫瘤之一［1］,其5年生存率仍低于12%［3］。HCC患者85%有乙型肝炎病史，80%~90%的患者合并肝硬化［7-8］。在我國多數(shù)HCC患者以肝區(qū)持續(xù)性鈍痛、刺痛或脹痛為主要癥狀。主因肝癌生長迅速、肝包膜張力增加，而引起疼痛。60%的患者出現(xiàn)典型臨床癥狀，已處于中晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會，病灶R0切除小于30%［9］。血清學(xué)指標(biāo)腫瘤標(biāo)志物具有檢查方便、微創(chuàng)、能反復(fù)操作、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等特點(diǎn)。腫瘤標(biāo)志物的檢查能使高危人群的篩查率提高。血清腫瘤系列標(biāo)志物能反映惡性腫瘤發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移的化學(xué)類物質(zhì)，它們常被認(rèn)為是惡性腫瘤病灶代謝生成，或腫瘤細(xì)胞刺激而使機(jī)體發(fā)生相關(guān)反應(yīng)進(jìn)而生成的代謝物質(zhì)。腫瘤標(biāo)志物可能無法從健康成年人中檢測出，但可從胚胎組織中測出。腫瘤組織中的腫瘤標(biāo)志物含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常組織［10］。其在惡性腫瘤的臨床診斷、療效評估及預(yù)后隨訪等方面具有重大意義。如果能提高患者的早期檢出率，則將極大提高、延長患者的生存時(shí)間。臨床常用檢測的腫瘤標(biāo)志物有CEA、AFP、CA153、CA125等。然而單一腫瘤標(biāo)志物缺乏敏感性及特異性也不高。CEA及CA153是肝癌患者術(shù)前常規(guī)檢測的腫瘤標(biāo)志物。CEA是一種具有人類胚胎抗原決定簇的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的酸性糖蛋白，在正常人血清中表達(dá)水平極低，主要在胚胎發(fā)育階段和腫瘤組織中表達(dá)［11］。CA153是一種腫瘤相關(guān)的糖類抗原蛋白，其分子量為400000，存在于乳腺癌細(xì)胞，其對乳腺癌診斷、預(yù)后隨診敏感性良好［12］。其在轉(zhuǎn)移型卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌、膽管癌中也有相應(yīng)程度的增高，在疾病進(jìn)展方面有重要臨床意義［13］。目前CEA、CA153與HCC臨床病理特征及預(yù)后有無必然聯(lián)系尚不明確。本研究Cox分析顯示，術(shù)前CEA水平升高是影響HCC預(yù)后的危險(xiǎn)因素。CEA水平異常組OS短，可能是由于多中心起源HCC的腫瘤具有異質(zhì)性，導(dǎo)致CEA高分泌的概率增加［14-15］。CEA促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，通過上皮型鈣黏蛋白下調(diào)引起上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移［16-17］。CA15-3通過絲裂原活化蛋白激酶信號通路［12］和上皮鈣黏素(E-cadherin)下調(diào)［18］，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前CEA水平正常組中位OS長于CEA水平異常組(P<0.03)。表明CEA異常組患者的生存期更短，HCC細(xì)胞的惡性度高，侵襲擴(kuò)散能力增強(qiáng)。異常組中位OS短，表明CEA異常的患者預(yù)后較差。進(jìn)一步采用Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)，血清CEA水平是影響HCC患者OS的獨(dú)立因素(P<0.05)。本研究結(jié)果與Yoshikawa等［16］及Liu等［19］的研究結(jié)論相符，也證實(shí)術(shù)前CEA升高的HCC患者預(yù)后較差。表2影響HCC患者術(shù)后OS單因素分析預(yù)后因素例數(shù)中位OS(月)單因素分析HR95%CIP值性別男114201女18240.90.82~1.050.063年齡<60歲78221>60歲54200.9700.87~1.020.079Child-Pugh分級A85231B47171.4851.04~2.120.416肝硬化無24261有108161.3411.22~1.470.001腫瘤個(gè)數(shù)單個(gè)82201多個(gè)50171.0821.01~1.160.047門靜脈癌栓無97201有35102.8322.54~3.150.001腫瘤大小<5cm85261>5cm47112.0111.85~2.190.001BCLC分期A76261B20201.5241.37~1.680.001C3663.3322.98~3.720.001AFP陰性102261陽性3071.9411.80~2.090.001CEA陰性113201陽性19101.6911.09~3.680.030CA153陰性103201陽性29191.1900.79~1.880.387HCC:原發(fā)性肝癌；OS:總生存時(shí)間；BCLC:巴塞羅那分期；AFP:甲胎蛋白；CEA:癌胚抗原；CA153:糖類抗原153表3影響HCC患者OS多因素分析變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤Waldx2值HR95%CIP值肝硬化0.0250.0560.1971.0230.91~1.140.657門靜脈癌栓1.0920.05926.6702.9812.66~3.340.027腫瘤大小1.3220.104162.3403.7503.06~4.59<0.001BCLC分期B（與A比較）0.0670.1156.5211.3441.27~1.43<0.001C（與A比較）0.5160.1798.5321.6751.18~2.360.003AFP0.5220.043145.6601.6821.55~1.83<0.001CEA0.4700.046105.7701.5911.46~1.750.031HCC:原發(fā)性肝癌；OS:總生存時(shí)間；BCLC:巴塞羅那分期；AFP:甲胎蛋白；CEA:癌胚抗原目前血清CEA、CA153水平與HCC惡性程度的相關(guān)機(jī)制尚不完全明確，可能與通過絲裂原活化蛋白激酶信號通路［12］和E-cadherin下調(diào)［18］,CA15-3促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。E-cadherin是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的標(biāo)志性蛋白之一，其表達(dá)水平降低是啟動上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的主要標(biāo)志［20］。E-cadherin表達(dá)水平降低，可使腫瘤細(xì)胞失去極性［21］,進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞侵襲［22］。而腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)，又導(dǎo)致血液中CEA、CA153水平明顯增高［16-17］。綜上所述，術(shù)前CEA、CA153水平對HCC的診斷、治療、預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。血清CEA、CA153雖對HCC診斷敏感性較差，但血清CEA陽性表達(dá)與患者OS有關(guān)。本研究納入的病例數(shù)相對較少，今后可積極擴(kuò)大入組的患者數(shù)量，進(jìn)一步完善相關(guān)隨訪以便佐證結(jié)論。參考文獻(xiàn)【相關(guān)文獻(xiàn)】GhouriYA,MianI,RoweJH.Reviewofhepatocellularcarcinoma:Epidemiology,etiology,andcarcinogenesis[J].JCarcinog,2017,16:1.TangA,HallouchO,ChernyakV,etal.Epidemiologyofhepatocellularcarcinoma:Targetpopulationforsurveillanceanddiagnosis[J].AbdomRadiol(NY),2018,43(1):13-25.HuangHC，ZhengS，VanBurenV,etal.Discoveringdiseasespecificbiomarkergenesforcancerdiagosisandprognosis[J].TechnolCancerResTreat,2010,9:219-230.申燕軍，陳京龍,李文東，等.血清甲胎蛋白在TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌的預(yù)后作用評價(jià)[J].醫(yī)學(xué)綜述，2018,24(2):378-383.鄭瓊燕血清AFP、CA125、CA153、CA199聯(lián)合檢測對肝癌的診斷意義評價(jià)[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)論壇2018,4(10):1395-1397.中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(11):1141-1159.PlentzRR,BoozariB.Guidelinecompliantdiagnosticsofhepatocellularcarcinoma[J].Cancer,2014,54(7):660-663.ZhangK,SongP.PerspectivesonacombinedtestofmultiserumbiomarkersinChina:Towardsscreeningforanddiagnosinghepatocellularcarcinomaatanealierstage[J].DrugDiscovTher,2014,8(3):102-109.齊普良.原發(fā)性肝癌早期診斷的研究進(jìn)展[J].江蘇醫(yī)藥，2015,34(22):29-32.DuSP,GuoZY,ChenBB,etal.Electrochemiluminescenceimmunosensorfortumormarkersbasedonbiologicalbarcodemodewithconductivenanospheres[J].BiosensBioelectron,2014,53(9):135-141.GoldP,FreeedmanSO.Demonstrationoftumor-specificantigensinhumancoloniccarcinomabyimmunologicaltotoleranceandabsorptiontechniques[J].JExpMed,1965,121(3):439-462.FuY,LiH.AssessingClinicalSignificanceofSerumCA15-3andCarcinoembryonicAntigen(CEA)LevelsinBreastCancerPatients:AMeta-Analysis[J].MedSciMonit,2016,22:3154-3162.崔燦，牛國平.腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015,23(9):1262-1265.KumarM,ZhaoX,WangXW,etal.Molecularcarcinogenesisofhepatocellularcarcinomaandintrahepaticcholangiocarcinoma:Onestepclosertopersonalizedmedicine?[J].CellBiosci,2011,1(1):5.Yang乙YeP,XuQ,etal.ElevationofserumGGTandLDHlevels,togetherwithhigherBCLCstagingareassociatedwithpooroverallsurvivalfromhepatocellularcarcinoma:Aretrospectiveanalysis[J].JBiolChem,2015,19(107):409-418.YoshikawaM,MorineY,IkemotoT,etal.ElevatedpreoperativeserumCEAlevelisassociatedwithpoorprognosisinpatientswithhepatocellularcarcinomathroughtheEpithelial-MesenchymalTransition[J].AnticancerRes,2017,37(3):1169-1175.PengY,WangL,GuJ.Elevatedpreoperativecarcinoembryonicantigen(CEA)andKi67ispredictorofdecreasedsurvivalinHAstagecoloncancer[J].WorldJSurg,2013,37(1):208-213.TanakaM,KitajimaY,SatoS,etal.Combinedevaluationofmuci